2023儿童胃肠道功能障碍生物学标志物

2023儿童胃肠道功能障碍生物学标志物（全文）

摘要

由于胃肠道屏障功能的不完善，儿童相较于成人更易发生胃肠道功能障碍。

相关生物学标志物的临床应用有助于提高儿童胃肠道功能障碍的早期诊

疗水平。通过对近年来相关文献的梳理，本文探究了炎症指标、肠道上皮

屏障损害标志物、免疫学标志物、肠道菌群与胃肠道功能障碍的关系，总

结了相关标志物研究中面临的主要问题和解决方法，以期有助于后续研究

中相关生物学标志物的筛选、验证和临床应用。

广义上，胃肠道功能障碍是指各种病因导致胃肠道发生功能性或器质性变

化，进而对消化、吸收和排泄功能产生显著影响。狭义的观点认为胃场道

功能障碍是各种病因导致的胃肠道功能损伤进展的结果，是多器官功能障

碍的一部分，而胃肠道功能衰竭则是胃肠道功能障碍的终末阶段［1-2］。事

实上，目前关于胃肠道功能障碍缺乏普遍认可的定义，在诊断及治疗上尚

未形成统一的认识［3-4］。流行病学资料显示,危重患者中急性胃肠道功能

障碍的患病率为40%，约有60%的ICU患者存在不同程度的胃肠道功能

障碍，且与预后不良密切相关［5-7］。2012年欧洲重症医学会首次对胃肠

道功能障碍进行了定义和分级⑺，Reintam等［8-9］分别在2008年和

2021年提出了成人危重症患者胃肠道功能障碍的GIF和GIDS评分系统。

这些定义和评价方法的出现有利于胃肠道功能障碍患者的规范评估和管

理，但目前儿科领域尚缺乏相应的指南和共识。

胃肠道功能障碍的潜在病因非常广泛，常见的病因包括严重感染、严重低

氧血症和酸中毒、克罗恩病(Crohn'sdisease,CD)、肠系膜缺血和短肠

综合征等口0-11］。但各种病因导致的胃肠道功能障碍具有相似的病理生

理学特征，如胃肠道动力障碍、血供障碍导致的有效吸收面积减少、黏膜

屏障破坏和抗原暴露导致的吸收面低效等［11］。儿童胃肠道屏障发育不完

善，通透性高，胃肠蠕动和分泌功能易受多种因素影响，疾病状态下更易

发生胃肠道功能损害［12-13］。早期识别胃肠道功能障碍有利于及时制定

诊疗方案，对改善重症患者预后具有重要意义。发掘并应用血清、粪便等

易获取样本中的生物学标志物，同时联合床旁快速检测技术，或许有望实

现对胃肠道功能障碍的早期预警，是对已有评分系统的有益补充。本文拟

对胃肠道功能障碍的主要生物学标志物进行初步的分类、梳理与评价C

1炎症标志物

胃肠道功能障碍时胃肠组织往往存在不同水平的炎症，因此，常见的炎症

标志物，如C-反应蛋白(C-reactionprotein,CRP)、脂多糖结合蛋白

(lipopolysaccharidebindingprotein,LBP)及降钙素原(procalcitonin,

PCT)等均可用于评估胃肠道功能损害的情况。CRP和LBP是常见的急性

时相反应蛋白，CRP>8mg/L提示炎症性肠病(inflammatorybowel

disease,IBD)处于活动期，存在发生胃肠道功能障碍的风险，而LBP水

平升高则被认为与肠道屏障功能严重损害、菌群异位有关［14］。PCT对于

肠道缺血的早期预测具有一定的临床意义。唐晓梦等口5］研究发现，血清

PCT水平增高能够提示儿童脓毒症合并胃肠功能障碍，当临界值为1.44

ng/mL时，其敏感性和特异性分别为67.7%和70.9%。Cosse等［16］通

过分析既往多项研究发现，PCT诊断肠道缺血和坏死的敏感性为

72%~100%,特异性为68%~91%,曲线下面积均＞0.75,以上证据表明

PCT可以作为评估胃肠道功能障碍的血清学标志物。

2肠道上皮屏障损害标志物

2.1脂肪酸结合蛋白(fattyacid-bindingprotein,FABP)

FABP是一类能够结合和转运脂肪酸的水溶性胞质蛋白，FABP主要包括肠

道脂肪酸结合蛋白(I-FABP)、回肠胆汁酸结合蛋白Q-BABP)、肝脂肪酸结

合蛋白(L-FABP)三种亚型。I-FABP和L-FABP几乎分布于所有成熟肠道上

皮细胞，而I-BABP则主要在成熟的回肠上皮细胞中表达［17］。正常情况

下血浆及尿液中FABP浓度低于最低检测下限［18-19］,当发生肠道损伤时

FABP进入循环，部分经肾脏滤过进入尿液［20］。因此，测定血浆或尿液

中FABP浓度均可以反映肠道受损情况，而同时测定三种FABP亚型对提

示损伤部位具有一定意义。I-FABP对肠道上皮细胞缺血性损伤敏感性较高,

不引起临床症状的一过性肠道缺血即可引起血浆I-FABP水平升高，其被

认为是反映急性肠系膜缺血最准确的生物学标志物。血浆I-FABP水平高

于100pg/mL提示存在小肠黏膜损伤和肠道上皮细胞的破坏，缺血时间

越长，肠黏膜损伤越重,血浆I-FABP水平越高［21-22］。Rittger。出等［23］

发现非动脉闭塞性肠系膜缺血患者的I-FABP浓度较健康对照者高出4倍

以上，而L-FABP则增加了10多倍。Thuijls等［17］研究发现，设临界值

为551pg/mL时尿液I-FABP诊断肠道缺血的敏感性和特异性可达0.90

和0.89,诊断效能显著优于血浆I-FABP及其他FABP亚型。此外，FABP

水平受原发病影响较小［24-27］,具有更好的临床应用价值。

2.2二胺氧化酶(diamineoxidase,DAO)

DAO是存在于肠道黏膜纤毛上皮的细胞内酶，95%存在于肠道，其中以

空回肠中活性较高，主要参与组胺等多种胺类代谢。肠黏膜上皮细胞变性

坏死肠黏膜屏障功能受损时DAO释放入血脩环DAO浓度升高［28・29］。

叶云虹等［30］在Meta分析中，针对危重症患儿循环DAO水平与胃场功

能障碍关系的亚组分析表明：DAO水平越高,胃肠道功能障碍越严重(OR

=0.65,95%CI0.14-1.16)。王美燕等［31］发现危重症新生儿血清DAO

和I-FABP水平与胃肠道功能障碍呈正相关，认为DAO是早期诊断新生儿

胃肠道功能障碍的敏感指标。目前，多数观点认为DAO能够反映肠道黏

膜屏障的完整性，DAO升高的幅度可用以评估胃肠道功能障碍的程度。

2.3瓜氨酸

瓜氨酸是来源于肠道上皮细胞的非必需氨基酸［32］,合成后通过肠上皮细

胞基底膜释放并进入门静脉［33］,瓜氨酸很少被肝细胞吸收，大部分在进

入体循环后被近端肾小管上皮细胞重吸收并转化为精氨酸［34］。血浆瓜氨

酸水平取决于肠上皮细胞合成与近端肾小管上皮细胞的转化效率，肾功能

正常者其循环瓜氨酸水平与肠道上皮细胞的功能状态有关。Crenn等

［35-36］发现，健康成年人血浆瓜氨酸浓度波动于20-60mmol/L,血浆

瓜氨酸浓度＜20mmol/L提示肠道上皮细胞数量显著减少。国内研究表明,

血清瓜氨酸浓度419.56pmol/L可能是预测严重创伤后胃肠道功能损伤

较好的界值［37］,血清瓜氨酸水平＜16.26|jmol/L诊断儿童急性胃肠损伤

的敏感性和特异性分别为86.4%和67.6%,血清瓜氨酸浓度＜10pmol/L

提示预后不良［38］。关联分析进一步提示，血浆瓜氨酸水平越低，肠道组

织学损伤越重［39］。因此，测定循环瓜氨酸水平能够反映胃肠道功能损伤

的程度。

2.4D-乳酸

D-乳酸是L-乳酸的立体异构体，在人体中的主要来源是肠道内源性途径

(肠道菌群产生)、非肠道内源性途径(线粒体甲基乙二醛途径)和外源性摄入

［40-42］o绝大多数D-乳酸经由肠道内源性途径产生。一般而言，循环D-

乳酸浓度多＜0.01mmol/L［41］eTreskes等［43］发现D-乳酸诊断急性肠

系膜缺血的敏感性和特异性分别为71.7%(95%CI58.6%〜82.5%)和

74.2%(95%CI69.0%〜79.0%)亦有研究指出其诊断急性肠系膜缺血的敏

感性较高而特异性较差［44］°Teng等［45］选取23.25pmol/L作为截断值，

D-乳酸诊断重症患者胃肠道功能障碍和胃肠道功能衰竭的敏感性和特异

性分别为72.09%和88.06%,同时D-乳酸联合瓜氨酸能够有效鉴别健康

对照、胃肠道功能障碍和胃肠道功能衰竭。国内的相关研究表明PICU患

儿合并胃肠道功能障碍/衰竭者血浆D-乳酸水平较非胃肠道功能障碍患儿

以及正常对照儿童明显升高，D-乳酸测定可以作为胃肠道功能衰竭早期诊

断的敏感指标［46-47］。值得注意的是,有研究持相反观点认为D-乳酸不

能作为急性肠系膜缺血的早期诊断生物学标志物，因为此时肠道多已发生

广泛的透壁坏死,厌氧菌增殖活跃［48-50］。

3免疫学标志物

IBD及其相关并发症均可导致胃肠道功能障碍,CD是肠道功能衰竭的主

要病因（22.4%）［3］。对肠腔内抗原产生失调的免疫反应是IBD的主要发病

机制［51］,因此,一些抗微生物抗体和自身抗体可以作为CD患者的特异

性血清学标志物，同时也被认为与原发病进展及发生肠道功能障碍有关

［52-53］。Schoepfer等［53］证实CD患者血清较高的抗酿酒酵母甘露聚糖

抗体水平与肠屡、纤维化和胃肠道吸收功能障碍显著相关，其他与CD并

发胃肠道功能障碍相关的抗体包括抗鞭毛蛋白A4-Fla2和fla-x抗体（OR

值分别为3.41和2.95）、抗大肠杆菌外膜孔蛋白C、抗中性粒细胞胞质抗

体等。同时存在多种血清学标志物［抗酿酒酵母甘露聚糖抗体、CRP和（或）

抗鞭毛蛋白抗体］异常的CD患者易更早出现胃肠道功能障碍［53-55］。

除体液免疫外（各类抗体），细胞免疫反应的类型、强度和方向也可以作为

有效评估胃肠道功能障碍的标志物。如外周小肠归巢T细胞（免疫表型为a

4P7CCR9CD4T细胞）增加所导致的定向肠道的细胞免疫激活与促炎细胞

因子释放、肠道上皮屏障破坏、胃排空延迟有关，这已经在幽门螺杆菌阴

性的功能性消化不良患者和危重症患者群体中被观察到［56-57］,这些发

现均代表了胃肠道功能障碍与细胞免疫交叉的免疫学研究新方向。

4肠道菌群与胃肠道功能障碍

肠道菌群失调及代谢紊乱与胃肠道功能障碍互为因果、相互促进。肠道菌

群及其代谢产物的变化特点是胃肠道功能障碍的潜在生物学标志物。正常

人肠道主要的细菌门分类是拟杆菌门和厚壁菌门，其次为放线菌门、变形

菌门和疣菌门［58］。多种病因导致的肠衰竭，其肠道菌群呈现出的总体变

化特征是菌种多样性和丰度的显著减少，这一特点在儿童和成人肠衰竭患

者的粪便中均可被观察到［59-60］。在肠道菌群的组成上力-变形杆菌和肠

杆菌等革兰阴性变形杆菌以及乳杆菌等革兰阳性杆菌占比增加，前者成为

肠道微生物组的优势菌群，而拟杆菌、梭状芽胞杆菌和厚壁菌比例大幅下

降［59,61-62］。肠道菌群的变化特点也可能是判断因肠衰竭接受营养支持

的患者从肠外营养过渡到肠内营养最佳时机的标志物［59］。此外，胃肠道

功能障碍损害了拟杆菌等有益菌群的丰富度，还直接影响了乙酸、丙酸和

丁酸等重要短链脂肪酸(shortchainfattyacids,SCFAs)的生成。严重脓

毒症患者粪便丙酸、乙酸、丁酸水平显著低于健康对照人群，目比例明显

紊乱(健康个体粪便中丙酸、乙酸和丁酸的摩尔比例为：：

602515)［63］o

由于SCFAs在维持肠道完整性、屏障功能和抗炎中具有重要作用，Blaak

等［64］认为增加SCFAs生成的肠道菌群调节策略可能是预防胃肠道功能

障碍的有效方法。

5其他生物学标志物

除上述生物学标志物外，尚有一些非特异性或新近被发现的生物学标志物

同样被认为能够反映胃肠道功能损伤。这些生物学标志物主要包括：杨道

特异性因子、细胞间连接调控因子、细胞骨架蛋白、激素等。成纤维细胞

生长因子-19(fibroblastgrowthfactor191FGF-19)是由回肠肠道上皮

细胞重吸收胆汁酸时合成并释放的因子。唐晓梦等［15］发现FGF-19可以

作为儿童脓毒症合并胃肠道功能障碍的新型预测指标，脓毒症合并胃场道

功能障碍患儿血清FGF-19水平显著低于未合并胃肠道功能障碍患儿

(48.4pg/mL比77.6pg/mL,P=0.046)。平滑肌蛋白22是一种细胞骨

架蛋白，检测其血浆浓度有助于诊断严重的肠道壁全程穿透性病变［23］。

血管生成素-2主要由肾脏分泌，属于血管生成素家族的一员，Huang等

［65］的研究提示血管生成素-2与肠道通透性有关，是肠道屏障功能障碍的

早期预测指标。此外，小肠黏膜细胞分泌和释放的胆囊收缩素、胃黏膜分

泌的生长激素释放肽、肠道L内分泌细胞产生的胰高血糖素样肽2等肠道

激素水平均已被发现会在不同疾病诱发的胃肠道功能障碍中发生显著变

化［66］。

6相关标志物的临床应用限制和挑战

儿童胃肠道功能障碍标志物的应用中仍存在以下问题：第一，目前对于胃

肠道功能障碍没有统一的定义和诊断标准，不同研究间存在选择性偏倚,

这导致不同研究的结论差异