第六章典型药物分析34课件

第六章

典型药物分析第六节

生物碱类药物分析苯烃胺类（盐酸麻黄碱）托烷类（硫酸阿托品）喹啉类（硫酸奎宁）异喹啉类（盐酸吗啡）吲哚类黄嘌呤类本节内容

一、典型药物结构与性质（一）苯烃胺类生物碱有芳环及特征官能团，有紫外和红外光谱特征吸收手性碳原子：具有旋光性N：在侧链上的仲胺氮，碱性强氨基醇：双缩脲反应盐酸麻黄碱（一）苯烃胺类生物碱盐酸伪麻黄碱一、典型药物结构与性质（二）托烷类生物碱一、典型药物结构与性质N：脂环叔胺氮原子，碱性较强氨基醇和莨菪酸形成的酯：易水解水解生成莨菪酸：发生托烷生物碱维他立反应手性碳原子：氢溴酸山莨菪碱为左旋体，阿托品因外消旋化而为消旋体，无旋光性硫酸阿托品（二）托烷类生物碱氢溴酸山莨菪碱一、典型药物结构与性质（三）喹啉类生物碱一、典型药物结构与性质手性碳原子：旋光性，奎宁为左旋体，奎尼丁为右旋体，分子式完全相同喹核碱脂环氮：碱性强喹啉环芳环氮：碱性弱，不能与硫酸成盐荧光特性：硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中显蓝色荧光硫酸奎宁

（三）喹啉类生物碱硫酸奎尼丁一、典型药物结构与性质（四）异喹啉类生物碱一、典型药物结构与性质酚羟基和叔胺基团：具有酸碱两性，但碱性略强吗啡生物碱的显色反应盐酸吗啡可与甲醛硫酸、钼硫酸试液分别发生反应，可用于鉴别，亦可与铁氰化钾试液反应，生成蓝绿色而与可待因区别盐酸吗啡（四）异喹啉类生物碱一、典型药物结构与性质磷酸可待因无酚羟基，仅含叔胺基团，碱性比吗啡强（五）吲哚类生物碱一、典型药物结构与性质利血平硝酸士的宁吲哚环上的氮（N2）由于与芳环共轭，几乎无碱性，不与酸成盐

士的宁分子中脂环叔氨氮（N1）碱性较强，可与硝酸成盐；利血平分子中的脂环叔胺氮（N1）受邻近基团空间位阻的影响，碱性较弱，不能与酸结合成稳定的盐，而以游离状态存在酯键：易水解（五）吲哚类生物碱硝酸士的宁利血平一、典型药物结构与性质（六）黄嘌呤类生物碱一、典型药物结构与性质茶碱咖啡因本类药物结构中含有四个氮原子，但受邻位羰基的影响，碱性极弱。不易与酸成盐，以游离碱供药用黄嘌呤结构呈紫脲酸铵特征反应活泼氢：呈酸性，可溶于碱的水溶液中（六）黄嘌呤类生物碱茶碱咖啡因一、典型药物结构与性质（一）盐酸麻黄碱及其制剂的分析1.鉴别（1）双缩脲反应二、实例分析取本品约10mg，加水1ml溶解后，加硫酸铜试液2滴与20%氢氧化钠溶液1ml，即显蓝紫色；加乙醚1ml，振摇后，放置，乙醚层即显紫红色，水层变成蓝色（一）盐酸麻黄碱及其制剂的分析1.鉴别（1）双缩脲反应二、实例分析Cu2+与仲胺基形成紫堇色配位化合物，加入乙醚后，无水铜配位化合物及其有2个结晶水的铜配位化合物进入醚层，呈紫红色，具有4个结晶水的铜配位化合物和剩余的硫酸铜则溶于水层呈蓝色（一）盐酸麻黄碱及其制剂的分析1.鉴别（2）红外光谱法（3）氯化物的反应二、实例分析（一）盐酸麻黄碱及其制剂的分析2.检查二、实例分析盐酸麻黄碱中有关物质的检查有关物质：盐酸伪麻黄碱、草酸及麻黄草中的其他麻黄碱类似物或降解产物方法：HPLC供试品溶液：1mg/ml对照溶液：0.01mg/ml固定相：C18流动相：磷酸盐缓冲液-乙腈=90∶10检测波长：210nm结果判断：供试品溶液如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%）（一）盐酸麻黄碱及其制剂的分析3.含量测定（1）盐酸麻黄碱二、实例分析盐酸麻黄碱的含量测定方法：非水溶液滴定法（空白校正）原理：滴定液：高氯酸滴定液（0.1mol/L）介质：冰醋酸+醋酸汞终点指示：结晶紫指示液（翠绿色）形成难电离的氯化汞，将盐酸盐转化为醋酸盐，排除盐酸的干扰（一）盐酸麻黄碱及其制剂的分析3.含量测定（1）盐酸麻黄碱的含量测定二、实例分析为何应用非水溶液滴定法本类药物多为弱碱性，在水溶液中用酸碱滴定液直接滴定没有明显的突跃，终点难以观测，常不能获得满意的测定结果。而在非水酸性溶剂中，只要在水溶液中的pKb<10，均可以被冰醋酸均化到溶剂醋酸根水平，相对碱度显著增强。因而可使弱碱性的药物都能顺利进行滴定（一）盐酸麻黄碱及其制剂的分析3.含量测定二、实例分析非水溶液滴定法测定生物碱类药物含量的条件序号pKb代表药物溶剂指示剂终点颜色备注18～10盐酸麻黄碱冰醋酸结晶紫翠绿色加醋酸汞氢溴酸山莨菪碱冰醋酸结晶紫纯蓝色加醋酸汞硝酸士的宁冰醋酸电位法硝酸有干扰硫酸阿托品醋酐-冰醋酸结晶紫纯蓝色210～12硫酸奎宁冰醋酸结晶紫蓝绿色需加醋酐硫酸奎尼丁冰醋酸结晶紫绿色需加醋酐3﹥12咖啡因醋酐-冰醋酸结晶紫黄色（一）盐酸麻黄碱及其制剂的分析3.含量测定（2）盐酸麻黄碱注射液二、实例分析盐酸麻黄碱注射液的含量测定方法：HPLC，外标法固定相：C18流动相：磷酸盐缓冲液-乙腈=90∶10检测波长：210nm进样量：10μl含量限度：90.0%~110.0%

（二）硫酸阿托品及其制剂的分析1.鉴别（1）托烷生物碱的反应（Vitali反应）二、实例分析硫酸阿托品结构中的酯键水解后生成莨菪酸生成黄色的三硝基衍生物

醌型产物深紫色

（二）硫酸阿托品及其制剂的分析1.鉴别（1）托烷生物碱的反应（Vitali反应）二、实例分析取供试品约10mg，加发烟硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇2～3滴湿润，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色（二）硫酸阿托品及其制剂的分析1.鉴别（2）红外光谱法（3）硫酸根的反应二、实例分析（二）硫酸阿托品及其制剂的分析2.检查（1）莨菪碱二、实例分析硫酸阿托品中莨菪碱的检查方法：旋光度测定法供试品：50mg/ml结果判定：不得过－0.4°（限量为24.6%）（二）硫酸阿托品及其制剂的分析2.检查（2）有关物质二、实例分析硫酸阿托品中有关物质的检查方法：HPLC有关物质：莨菪碱、颠茄碱等生物碱杂质固定相：C18流动相：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈=84:16检测波长：225nm结果判断：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，除相对主峰保留时间0.17前的溶剂峰外，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）（二）硫酸阿托品及其制剂的分析3.含量测定（1）硫酸阿托品二、实例分析硫酸阿托品的含量测定方法：非水溶液滴定法（空白校正）原理：滴定液：高氯酸滴定液（0.1mol/L）介质：冰醋酸与醋酐终点指示：结晶紫指示液（纯蓝色）有机碱的硫酸盐，因硫酸在滴定液中的酸性很强，故用高氯酸滴定液进行非水溶液滴定时，只能滴定至HSO4-（二）硫酸阿托品及其制剂的分析3.含量测定（2）硫酸阿托品片二、实例分析1）对照品溶液的制备2）供试品溶液的制备硫酸阿托品对照品约25mg，精密称定加水定容至25ml精密量取5ml，定容至100ml对照品溶液精密称取本品片粉适量（约相当于硫酸阿托品2.5mg）加水定容至50ml滤过取续滤液供试品溶液（二）硫酸阿托品及其制剂的分析3.含量测定（2）硫酸阿托品片3）测定方法二、实例分析对照品溶液2ml三氯甲烷10ml供试品溶液2ml三氯甲烷10ml溴甲酚绿溶液振摇提取三氯甲烷液（下层）紫外-可见分光光度法λ=420nm结果乘以1.027测定（二）硫酸阿托品及其制剂的分析3.含量测定（2）硫酸阿托品片二、实例分析在进行含量测定时，作为对照品的硫酸阿托品在烘干至恒重时失去了结晶水，在计算中对应质量是不含结晶水的质量。故有：（三）硫酸奎宁及其制剂的分析1.鉴别（1）荧光反应二、实例分析取本品约20mg，加水20ml溶解后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸性，即显蓝色荧光（三）硫酸奎宁及其制剂的分析1.鉴别（2）绿奎宁反应二、实例分析6-位含氧喹啉二醌基亚胺的铵盐绿色

取鉴别（1）项剩余的溶液5ml，加溴试液3滴与氨试液1ml，即显翠绿色（三）硫酸奎宁及其制剂的分析1.鉴别（3）硫酸根的反应（4）红外光谱法二、实例分析（三）硫酸奎宁及其制剂的分析2.检查（1）三氯甲烷-乙醇中不溶物二、实例分析硫酸奎宁中三氯甲烷-乙醇中不溶物的检查取本品2.0g，加三氯甲烷-无水乙醇（2∶1）的混合液15ml中，在50℃加热10分钟后，用称定重量的垂熔坩埚滤过，滤渣用上述混合液分5次洗涤，每次10ml，在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得过2mg检查：控制在制备硫酸奎宁的过程中，可能引入的醇中不溶性杂质或无机盐类等（三）硫酸奎宁及其制剂的分析2.检查（2）其他金鸡纳碱二、实例分析硫酸奎宁中其他金鸡纳碱的检查方法：TLC，供试品溶液自身稀释对照法供试品溶液：10mg/ml对照品溶液：50μg/ml固定相：硅胶G流动相：三氯甲烷-丙酮-二乙胺（5∶4∶1.25）结果判断：供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深（三）硫酸奎宁及其制剂的分析3.含量测定（1）硫酸奎宁二、实例分析硫酸奎宁的含量测定方法：非水溶液滴定法（空白校正）原理：喹啉环的碱性极弱，不能与硫酸成盐而始终保持游离状态喹核碱的碱性较强，可与硫酸成盐（三）硫酸奎宁及其制剂的分析3.含量测定（1）硫酸奎宁二、实例分析硫酸奎宁的含量测定滴定液：高氯酸滴定液（0.1mol/L）介质：冰醋酸-醋酐终点指示：结晶紫指示液（蓝绿色）1mol的硫酸奎宁可消耗3mol的高氯酸。无水硫酸奎宁的分子量为746.93，所以滴定度（T）：滴定度（T）=×0.1×746.93=24.90（mg/ml）（三）硫酸奎宁及其制剂的分析3.含量测定（2）硫酸奎宁片二、实例分析测定硫酸奎宁片剂的含量时，硫酸奎宁需先经强碱氢氧化钠溶液碱化处理，生成游离奎宁碱后，再用高氯酸滴定液滴定，此时，每1mol硫酸奎宁可转化为2mol奎宁，每1mol奎宁消耗2mol高氯酸。即：1mol硫酸奎宁消耗4mol高氯酸。因此，硫酸奎宁片剂测定的滴定度与其原料药分析的滴定度不同（四）盐酸吗啡及其制剂的分析

1.鉴别（1）甲醛-硫酸反应（Marquis反应）（2）与钼硫酸试液反应（Frohde反应）二、实例分析取本品约1mg，加甲醛硫酸试液1滴，即显紫堇色取本品约1mg，加钼硫酸试液0.5ml，即显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色（四）盐酸吗啡及其制剂的分析

1.鉴别（3）还原反应（4）氯化物的反应二、实例分析取本品约1mg，加水1ml溶解后，加稀铁氰化钾试液1滴，即显蓝绿色（与可待因的区别）（四）盐酸吗啡及其制剂的分析1.鉴别（5）红外光谱法二、实例分析（四）盐酸吗啡及其制剂的分析2.检查（1）阿扑吗啡二、实例分析盐酸吗啡中阿扑吗啡的检查取本品50mg，加水4ml溶解后，加碳酸氢钠0．10g与0．1mol/L碘溶液1滴，加乙醚5ml，振摇提取，静置分层后，乙醚层不得显红色，水层不得显绿色阿扑吗啡为吗啡脱水产物，其水溶液在碳酸氢钠碱性条件下被碘试液氧化生成翠绿色化合物，溶于乙醚呈宝石红色（四）盐酸吗啡及其制剂的分析2.检查（2）罂粟酸二、实例分析盐酸吗啡中罂粟酸的检查取本品0.15g，加水5ml溶解后，加稀盐酸5ml与三氯化铁试液2滴，不得显红色罂粟酸在微酸性溶液中与三氯化铁生成红色罂粟酸铁（四）盐