催乳素的代谢调控作用新进展2025

催乳素的代谢调控作用新进展2025摘要催乳素是一种主要由垂体前叶催乳素细胞理作用极为广泛，包括泌乳、生殖、免疫调控等功能。近年来研究证实，催乳素在维持机体代谢稳态中亦发挥至关重要缺乏均会对机体糖脂代谢、能量代谢等功能产来催乳素及其受体在代谢调控中的研究新进催乳素是一种多肽类激素，主要由垂体前叶催其膜受体结合发挥生物学作用[1]。催乳素最广为人知的生理功能是协调生殖和泌乳，除此之外其在代谢、免疫、应激调控方面也发挥重要作用。近年来，催乳素在体重调节、摄食、糖脂代谢等一、催乳素概述1.催乳素与催乳素受体：催乳素主要由垂体前叶占细胞总数20%～25%的催乳素细胞合成分泌，分子量为23kDa、由199个氨基酸组成的催乳素多肽是垂体催乳素的最主要形式[2,3]。卵巢、前列腺、睾丸、皮肤、作为旁分泌/自分泌信号分子(局部作为生长促进因子)对垂体催乳素起补充作用[4]。合域、螺旋跨膜域和负责信号转导的胞内域组成[4]。催乳素受体的选择特异性调节的特点[5]。催乳素作用于催乳素受体，通过Janus激酶2/信号转导和转录激活因子5、丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路发挥作用[6]。催乳素受体在体内包括乳腺和参与代谢调控的大脑、肝脏、组织中广泛表达[7]。2.催乳素分泌：生理情况下催乳素呈脉冲式分泌，并且遵循昼夜节律，入睡后逐渐升高至醒前1h可达到峰值，睡醒后迅速下降，上午10:00至下午2:00降至谷值，正常水平为1～25ng/mL[8]。在健康成年人起、压力、应激、胰岛素诱导的低血糖等情性短暂升高[9,10]。生理条件下垂体催乳素细胞自发高水平分泌催乳素，主要受下丘脑多巴胺抑制调节和超短自我反馈调节来维持正常的循环催乳素水平[11]。下丘脑弓状核中漏斗结节多巴胺神经元释放的多巴胺作用于细胞膜表面多巴胺D2样受体抑制催乳素分泌，催乳素又作用于结节漏斗多巴胺神经元促进多巴胺释放，形成了催乳素的负反馈调节通路[6]。促甲状腺激素释放激素、雌激素、表皮生长受体拮抗剂可以刺激催乳素分泌，对催乳素水平的调节起辅助作用[1]。3.生理与病理状态下的高催乳素血症：高催乳素血症是由生理、病理、药理等因素引起的以血催乳素水平升高(>25ng/mL)为特征的综合征[12]。基础催乳素水平在妊娠期间逐渐升高，在妊娠晚期峰值可达妊娠前10倍[13]。妊娠期间高水平催乳素不仅促进乳腺发育，还通过增加食物摄入、上调胰岛功能、增加体重等满足量储备，胰岛素抵抗和瘦素抵抗等机制也保证胎儿充足的葡萄糖摄取[13,非生理性高催乳素血症，催乳素瘤是非生理性高催乳素血症最常见的病因[15]。非生理性高催乳素血症在女性主要表现为月经改变、溢乳、不育等[16]1.催乳素在脂肪组织和肥胖中的代谢调控作用：人体脂肪组织主要由白械保护、保持体温和参与脂肪代谢的特点；棕色节体温方面有着重要意义[17]。人群研究显示，催乳素与肥胖发生密切相关。与此同时，催乳素在脂肪组织的发育和体重正常的女性相比，肥胖女性的催乳素水平存在内脏脂肪中[18]。也有研究显示，催乳素可以介年我国一项纳入451例研究对象的临床研究显示，与非健康型肥胖患者和健康人群相比，健康型肥胖患者的循环催乳素水下的代谢稳态维持中可能发挥有益作用[19,20]。另一项关于妊娠期女代谢稳态[21]。有临床研究显示，催乳素瘤患者体重指数高于健康人群[22]。多巴胺激动剂治疗降低催乳素水平后患者出现了明显体重减轻或代谢改善[23,24,25]。有研究显示，催乳素瘤患者中高水平催乳素研究显示，高催乳素血症小鼠模型的白色脂肪素受体敲除小鼠出现白色脂肪组织发育不良[21,27,28]。在高脂饮食物激活受体γ和X-盒结合蛋白1的表达改善高脂饮食引起的脂肪细胞肥大，促进脂肪细胞数量增加和脂肪组织的健康扩素-1β和趋化因子配体2等炎性细胞因子的表达[29]。研究显示，通过体外培养人脂肪组织，催乳素可直接作用于脂制脂蛋白脂肪酶活性促进人白色脂肪组织由脂肪分解向脂肪合成转换[27]。催乳素也是棕色脂肪组织分化和产热的关键调节因子[30]。催乳素受体敲除的新生小鼠棕色脂肪细胞分化达可以逆转这种表型，可见催乳素在棕色脂肪组织分化中不可或缺[31]。志物解偶联蛋白1和能量代谢关键调控因子过氧化物酶体增殖物激活受体-Y辅激活子1a表达均下降[28]。胰岛β细胞分泌的胰岛素是降低机体血糖的唯一常范围内较高水平催乳素在机体糖代谢稳态中发挥重要作用。Wagner等[32]的一项横断面研究显示，在未患糖尿病的人群中，正常范围内较入8615名美国女性的9～10年随访研究也显示，正常范围内的催乳素水平与胰岛素敏感性呈正相关，正常范围内较高水平催乳素与较低的2型糖尿病风险相关[33]。而妊娠期间较高的催乳素水平被证实与胰岛素敏感性呈负相关[34]。据报道，垂体催乳素瘤导致的病理性高催乳素血症患者常伴有与肥胖和胰岛素抵抗相关的高血糖风险[35]。2013年中国高，空腹胰岛素水平升高，胰岛功能受损[36]。一项针对非糖尿病催乳改善胰岛素抵抗状况[37]。动物实验显示，过高水平催乳素可加剧糖尿胰岛的胰岛素分泌功能，而低剂量的催乳素可以萄糖转运蛋白2增强(葡萄糖诱导的)胰岛素分泌，提高胰岛素敏感性，催乳素水平可能是催乳素影响胰岛功能的关键[34]。通过舒必利(一种多巴血糖，改善胰岛功能[38]。Yamamoto等[39]的研究显示，催乳素处强转录因子叉头盒M1和MAFbZIP转录因子B的表达，上调蛋白激酶B活性进而促进β细胞扩增[40,41]。在大鼠胰腺组织和大鼠胰岛细胞瘤细胞中的研究显示，催乳素可以增加白细胞分化抗原36酪氨酸磷酸化，减少脑膜素抑制剂并增加葡萄糖转运蛋白2和葡萄糖激酶的表达进而增强胰岛对葡萄糖的敏感性，改善胰岛功能[42]。3.催乳素在肝脏糖脂代谢中的调控作用：肝脏是人体葡萄糖及脂质代谢素与肝脏脂代谢相关性的横向研究显示，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliver于非NAFLD人群[43]。研究显示，女性2型糖尿病患者血清催乳素水平与代谢相关脂肪型肝病和肝纤维化风险之间存在J型关联[44]。近年胰岛素抵抗指数、HbA1C等)之间存在强正相关[45]。与健康对照人群相比，催乳素瘤患者血清低密度脂蛋白胆固醇脂代谢可能参与了这一过程[46]。患者肝脏催乳素受体表达显著降低、脂肪酸转位酶白细胞分化抗原36表达增加，进一步在体外培养肝细胞，结果显示，分化抗原36表达和细胞脂质含量[43]。本课题组前期研究亦显示，适当高水平催乳素小鼠的肝脏硬脂酰辅酶A去饱和酶1表达水平降低、肝脏脂质沉积减轻，敲减肝脏催乳素受体表达诱发肝脏脂质沉积[47]。以上两项研究均显示，催乳素在肝脏脂肪变性中乳素还可以通过增加转录激活因子5磷酸化水平改善肝脏胰岛素敏感性，在肝脏糖代谢中发挥保护作用[48]。在适当的循环催乳素水平下，催乳4.催乳素在下丘脑的代谢调控作用：下丘脑是控制机体能量平衡的主要关肽神经元等神经元及其神经递质发挥作用[49]。多项研究显示，催乳素可以通过影响瘦素和多巴胺分泌从而调节下丘脑食欲调节通路对摄食行为发挥作用，这一作用在妊娠期营养储存中也是不可或缺的。Naef等[50]的研究显示，催乳素侧脑室注射可引起大鼠瘦素抵抗，从而影响处理可显著降低小鼠瘦素水平，增加下丘脑食物摄入调节神经元活性[51]。另有研究显示，长期高催乳素状态引起的下丘脑多巴胺能神经元张力下降也是导致食欲亢进