慢性乙型肝炎指南

慢性乙型肝炎指南一、概述慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病，是严重危害人类健康的公共卫生问题。HBV感染呈全球性流行，不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5-4亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。我国曾是HBV感染高流行区，据2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。随着乙肝疫苗的广泛接种，我国HBV感染率已显著下降。二、病原学HBV属嗜肝DNA病毒科，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。HBV基因组含有4个部分重叠的开放读码框（ORF），即前S/S区、前C/C区、P区和X区。前S/S区编码大（L）、中（M）、小（S）3种包膜蛋白；前C/C区编码HBeAg和HBcAg；P区编码聚合酶；X区编码X蛋白。HBV有嗜肝性、泛嗜性、cccDNA的持续存在、病毒变异等生物学特性。HBV抵抗力较强，对热、低温、干燥、紫外线及一般浓度的消毒剂均能耐受。在37℃可存活7天，56℃加热30分钟、65℃加热10小时或100℃煮沸10分钟可使HBV灭活。含氯消毒剂、过氧乙酸和碘伏等对HBV有较好的灭活效果。三、流行病学（一）传染源主要是急、慢性乙型肝炎患者和病毒携带者。急性患者在潜伏期末及急性期有传染性。慢性患者和病毒携带者作为传染源的意义最大，其传染性与病毒复制或体液中HBVDNA含量呈正相关。（二）传播途径1.母婴传播：主要发生在围生期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播。随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的应用，母婴传播已明显减少。2.血液、体液传播：输入被HBV污染的血液和血制品、使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术，以及静脉内滥用毒品等是经血传播的重要途径。共用剃须刀、牙刷、纹身和穿耳环孔等也是HBV潜在的经血传播方式。3.性传播：与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。（三）人群易感性人群对HBV普遍易感。新生儿通常不具有来自母体的先天性抗HBs，因而普遍易感。随着年龄增长，通过隐性感染可获得一定免疫力，感染后多表现为隐性感染，显性感染较少。四、自然史（一）免疫耐受期其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性，HBVDNA载量高（通常＞10⁶IU/ml），血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平正常，肝组织学无明显炎症坏死或仅有轻微炎症。此期患者因免疫系统未对HBV产生有效免疫应答，病毒与机体处于“和平共处”状态。（二）免疫清除期表现为血清HBVDNA滴度有所下降（通常＞10⁴IU/ml），ALT/AST持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。机体免疫系统开始识别并攻击被HBV感染的肝细胞，导致肝脏炎症损伤。部分患者可出现HBeAg血清学转换，即HBeAg消失，抗-HBe出现。（三）非活动或低（非）复制期表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBVDNA低于检测下限，ALT/AST正常，肝组织学无明显炎症或仅有轻度炎症，这是HBV感染获得免疫控制的结果。但此期患者仍有发展为HBeAg阴性慢性乙型肝炎的可能，也有发生肝硬化和HCC的风险。（四）再活动期部分处于非活动期的患者可能出现HBV再活动，表现为HBVDNA载量升高，ALT/AST升高，肝脏炎症活动，可能与机体免疫功能变化、病毒变异等因素有关。五、实验室检查（一）血清学检查1.HBsAg与抗-HBs：HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示具备HBV免疫力。2.HBeAg与抗-HBe：HBeAg阳性是HBV复制活跃和传染性强的标志；抗-HBe阳性表示HBV复制处于低水平，传染性降低。3.HBcAg与抗-HBc：HBcAg主要存在于受感染的肝细胞核内，血液中一般检测不到；抗-HBcIgM阳性多见于急性乙型肝炎，抗-HBcIgG阳性提示既往感染。4.HBVDNA定量：是反映病毒复制水平和传染性的直接指标，可用于评估抗病毒治疗疗效和监测病毒耐药。（二）生化检查1.ALT和AST：是反映肝细胞损伤的重要指标，ALT更为敏感。ALT/AST升高常提示肝脏有炎症活动。2.血清胆红素：包括总胆红素、直接胆红素和间接胆红素。胆红素升高反映肝细胞损伤、肝内外胆管阻塞或胆红素代谢异常。3.血清白蛋白：肝脏是合成白蛋白的主要场所，白蛋白水平降低提示肝脏合成功能受损，常见于肝硬化患者。4.凝血相关指标：如凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）等，反映肝脏凝血因子合成功能，PT延长、INR升高提示肝脏凝血功能障碍。（三）影像学检查1.超声检查：是最常用的影像学检查方法，可观察肝脏和脾脏的大小、外形、实质回声，并测定门静脉、脾静脉和肝静脉内径及血流情况，有助于发现肝硬化、肝占位性病变等。2.CT和MRI：对肝脏病变的诊断价值较高，能更清晰地显示肝脏的形态、结构和病变特征，对于早期发现HCC等病变有重要意义。六、诊断（一）HBV感染的诊断有以下任何一项阳性，可诊断为HBV感染：1.血清HBsAg阳性。2.血清HBVDNA阳性。3.血清抗-HBcIgM阳性。4.肝组织HBcAg和（或）HBsAg阳性，或HBVDNA阳性。（二）慢性乙型肝炎的诊断1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBeAg阳性，抗-HBe阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。（三）乙型肝炎肝硬化的诊断1.代偿期肝硬化：一般属Child-PughA级。影像学、内镜或组织学检查有肝硬化的证据，有或无食管胃底静脉曲张，白蛋白降低，但仍≥35g/L，胆红素＜35μmol/L，PT延长但较正常对照延长＜3秒，ALT和AST可有不同程度升高，Child-Pugh评分5-6分。2.失代偿期肝硬化：一般属Child-PughB、C级。有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白＜35g/L，A/G＜1.0，胆红素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，PT延长较正常对照延长＞3秒。可有腹水、肝性脑病及食管胃底静脉曲张破裂出血等并发症，Child-Pugh评分≥7分。七、治疗目标最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。对于部分适合的患者，尽可能追求临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学改善。八、抗病毒治疗（一）适应证1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，HBVDNA≥10⁵IU/ml，ALT持续升高≥2×ULN；或肝组织学显示有明显炎症坏死或纤维化。2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，HBVDNA≥10⁴IU/ml，ALT持续升高≥2×ULN；或肝组织学显示有明显炎症坏死或纤维化。3.肝硬化患者，无论ALT水平和HBeAg状态，只要HBVDNA阳性，均应进行抗病毒治疗。4.对于ALT持续正常但年龄＞30岁者，建议行肝组织活检或无创检查，若存在明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗。5.对于有HBV相关肝外表现（如肾小球肾炎、血管炎、结节性多动脉炎等）的患者，可在知情同意的基础上给予抗病毒治疗。（二）抗病毒药物1.核苷（酸）类似物（NAs）-恩替卡韦（ETV）：是一种强效的抗病毒药物，具有高耐药屏障。初治患者使用ETV治疗能快速抑制HBVDNA复制，降低ALT水平，改善肝脏组织学。长期治疗安全性良好，但需长期服用，停药后易复发。-替诺福韦酯（TDF）：抗病毒作用强，耐药发生率低。对拉米夫定、阿德福韦酯耐药的患者也有良好的抗病毒效果。TDF长期治疗可能会引起肾小管功能损害和骨密度降低等不良反应。-丙酚替诺福韦（TAF）：是TDF的升级版，剂量仅为TDF的十分之一，能更有效地递送至肝细胞，在较低剂量时即可发挥强大的抗病毒作用，对肾脏和骨骼的安全性更好。2.干扰素类-普通干扰素（IFN-α）：通过调节机体免疫功能和抗病毒作用来抑制HBV复制。治疗疗程相对固定，有免疫调节和抗病毒双重作用，部分患者可获得持久的病毒学应答和HBeAg血清学转换。但不良反应较多，如流感样症状、骨髓抑制、精神异常等。-聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）：是IFN-α与聚乙二醇的共价结合物，延长了药物在体内的半衰期，提高了抗病毒疗效。不良反应与普通干扰素相似，但发生率和严重程度可能有所不同。（三）治疗方案选择1.对于初治患者，优先推荐ETV、TDF或TAF。对于有生育需求的女性患者，可选用TDF或TAF；对于年龄较轻、有强烈意愿追求临床治愈且无干扰素禁忌证的患者，可考虑PEG-IFN治疗。2.对于NAs耐药患者，应根据耐药情况调整治疗方案。如拉米夫定或替比夫定耐药，可加用阿德福韦酯或换用TDF、TAF；阿德福韦酯耐药，可换用ETV、TDF或TAF。3.对于干扰素治疗失败的患者，可换用NAs治疗。（四）抗病毒治疗的监测和随访1.治疗过程中应定期监测HBVDNA、HBsAg、HBeAg、抗-HBe、ALT、AST、胆红素、白蛋白等指标，以及血常规、肾功能、甲状腺功能等，以评估治疗效果和监测不良反应。2.治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HBVDNA、ALT、AST等，以后每3-6个月检测1次。对于肝硬化患者，还应定期进行胃镜、超声等检查，以监测有无食管胃底静脉曲张、腹水、肝占位性病变等并发症。九、其他治疗（一）抗炎、抗氧化和保肝治疗可选用甘草酸制剂、水飞蓟素类、双环醇等药物，以减轻肝脏炎症，保护肝细胞。但这些药物不能替代抗病毒治疗，仅作为辅助治疗。（二）抗纤维化治疗有研究表明，一些中药如扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片等可能具有抗纤维化作用，可在医生指导下使用。同时，积极抗病毒治疗是延缓和逆转肝纤维化的关键。（三）免疫调节治疗目前免疫调节治疗药物的疗效尚不确定，可试用胸腺肽α1等药物，但不作为常规治疗。十、预防（一）乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。我国自1992年将乙肝疫苗纳入计划免疫管理，2002年正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费接种乙肝疫苗。全程接种共3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，在1个月和6个月时注射第2和第3针疫苗。接种乙肝疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs＜10mIU/ml，可给予加强免疫。（二）切断传播途径加强血制品管理，严格筛查献血员，杜绝HBV阳性血液进入血库。严格执行消毒