2025年大学《生物统计学》专业题库- 遗传疾病家族研究中的生物统计学

2025年大学《生物统计学》专业题库——遗传疾病家族研究中的生物统计学考试时间：______分钟总分：______分姓名：______一、选择题（每题2分，共20分）1.在一个完全显性遗传的家族系谱中，若一个患者是纯合子，其正常同胞的基因型频率为？A.1/4B.1/2C.3/4D.12.以下哪项指标最适合用于描述一个遗传性状在一个群体中的普遍程度？A.遗传负荷B.亲属相对危险度C.发病率D.penetrance3.当进行卡方检验以判断一个常染色体隐性遗传的系谱数据是否符合预期比例时，自由度通常为？A.1B.2C.3D.系谱成员数减14.在计算一个常染色体显性遗传病的高危家系（如父母均患病）后代的再发风险时，如果penetrance为100%，再发风险是多少？A.1/4B.1/2C.3/4D.15.识别系谱中遗传模式的主要依据是？A.疾病的性别分布B.疾病的遗传方式推断C.家系成员的年龄D.疾病的表型严重程度6.比值比（OddsRatio）主要用于哪种遗传关联研究设计？A.配对设计B.群体设计C.家系研究D.横断面研究7.如果一个遗传性状的遗传符合Hardy-Weinberg平衡，那么该性状的等位基因频率（p）和基因型频率之间满足什么关系？A.p+q=1B.p²+2pq+q²=1C.p=q=0.5D.频率与性别相关8.点状基因诊断（PedigreeAnalysisforPointMutation）主要利用了哪种遗传学原理？A.连锁遗传B.多基因遗传C.隐性遗传D.群体遗传平衡9.在进行遗传关联研究时，Hardy-Weinberg平衡检验的主要目的是？A.检验样本量是否足够大B.检验研究设计是否合理C.检验群体是否在进化D.排除群体分层（PopulationStratification）带来的假阳性关联10.亲属相对危险度（RelativeRisk,RR）通常用于衡量什么？A.一个基因型患病的概率B.群体中疾病的发病率C.患者亲属患病的风险相对于一般人群的倍数D.疾病潜伏期二、计算题（每题10分，共40分）1.考虑一个常染色体隐性遗传病（设致病基因为a）。在一个随机群体中，如果疾病的发病率（aa基因型个体）为1/10000。请计算：(1)致病基因a的频率（q）和正常基因A的频率（p）。(2)群体中携带者（Aa）的频率。(3)假设在一个家系中，有两个正常的同胞（非同卵双生）均患有该病，请计算这个家系中第一个正常同胞是携带者的概率。2.某研究调查了100对同胞对（非同卵双生），其中30对至少有一人患病（设为病例对），70对均健康（设为对照对）。研究假设疾病具有完全遗传性（即同胞对内疾病状态完全一致）。请计算该疾病在该人群中的遗传力（Heritability,h²），假设加性遗传效应占主导，且环境方差为零。（提示：可利用病例对照同胞对的比值比作为遗传力的估计）3.一个常染色体显性遗传病的penetrance为80%。在一个家系中，一个携带者（Aa）的子女没有患病。请计算这个子女将来（在下一代）表达出该性状的概率。4.对一个假设的常染色体隐性遗传病进行群体关联研究，在一个有1000人的样本中，观察到纯合子患者（aa）有10人，杂合子携带者（Aa）有180人。请计算该基因的等位基因频率（A和a），并检验该群体是否处于Hardy-Weinberg平衡（α=0.05）。你需要计算观察频数和期望频数，并进行卡方检验。三、简答题（每题8分，共32分）1.简述卡方检验在遗传系谱分析中的主要应用场景，并说明进行检验时需要满足的基本条件。2.什么是再发风险（RecurrenceRisk）？请分别说明在常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传两种情况下，对于一个已知的家系结构（例如，父母均患病），其后代患病的再发风险计算方法的基本思路。3.简述家系研究（Family-BasedAssociationStudy,FBAS）相比于传统病例对照研究的主要优势。4.解释“遗传负荷”的概念，并简述其计算方法的一种思路。四、论述题（18分）一个研究团队对一个罕见的常染色体隐性遗传病进行了家系研究。他们收集了来自100个家系的系谱数据，每个家系至少包含3代成员。研究者在系谱分析中使用了卡方检验来判断家系数据是否符合隐性遗传模式，并计算了每个家系的遗传负荷。同时，他们采用了一种基于家系成员基因型数据的统计方法（如TDT）来检测与该疾病相关的候选基因位点。请结合生物统计学的知识，评价该研究设计中的至少三个关键点，并说明相应的统计学原理或方法。例如，可以讨论系谱分析中卡方检验的应用前提、遗传负荷的计算意义与局限性、候选基因关联分析方法的选择依据等。试卷答案一、选择题1.C2.C3.A4.B5.B6.B7.B8.D9.D10.C二、计算题1.(1)q=√(1/10000)=0.01;p=1-q=1-0.01=0.99(2)2pq=2*0.99*0.01=0.0198(或约为1/50)(3)方法一：先计算家系中第一个正常同胞为杂合子的概率。家系中至少有一人患病，说明家系中存在aa个体。父母均为杂合子（Aa）的概率为2pq*2pq=(2*0.99*0.01)^2=0.00039204。在此情况下，两个正常同胞均为杂合子（Aa）的概率为(2pq)^2=(0.0198)^2=0.00039204。家系中父母为纯合显性（AA）的概率为(1-2pq)^2=(0.9802)^2=0.96088004。在此情况下，两个正常同胞均为杂合子（Aa）的概率为2pq*2pq=(0.0198)^2=0.00039204。因此，家系中存在aa个体时，两个正常同胞均为杂合子（Aa）的边际概率为P(Aa|家系中至少一人患病)=P(家系中至少一人患病|父母Aa)P(父母Aa)+P(家系中至少一人患病|父母AA)P(父母AA)=0.39204*0.00039204+0.39204*0.96088004≈0.39204。家系中父母至少有一方为杂合子（Aa）的概率约为1/50。因此，第一个正常同胞是携带者的概率P(Aa|第一个正常同胞)=P(Aa|家系中至少一人患病)/P(家系中至少一人患病)≈0.39204/(0.39204+0.96088004)≈0.288。*（注：此题计算较为复杂，标准答案可能简化或采用其他思路，但核心是利用条件概率和全概率公式考虑父母基因型）*方法二：利用遗传平衡。家系中至少有一人患病，意味着家系中存在aa基因型。考虑家系中所有非aa个体的基因型。正常同胞（非aa）只能是Aa。家系中非aa个体数=2*(家系总成员数-患者数)。非aa个体中Aa的比例理论上为2pq。但需考虑家系整体遗传平衡是否破坏。如果假设家系整体接近平衡，则正常同胞中Aa的比例可近似为2pq。在完全隐性遗传下，家系中非aa个体数近似等于2pq*家系总成员数。因此，第一个正常同胞为Aa的概率近似为2pq/(2*(家系总成员数-患者数))。虽然题目未给家系总成员数，但此思路提供了另一种基于平衡假设的计算方向。此处按第一种详细思路的结论。答：(1)q=0.01,p=0.99;携带者频率=0.0198。(3)第一个正常同胞是携带者的概率约为0.288。2.病例对中至少一人患病的概率P(病例对)=2pq+q^2。对照对中均健康的概率P(对照对)=p^2+2pq。病例对数与对照对数的比值近似为P(病例对)/P(对照对)=(2pq+q^2)/(p^2+2pq)。在完全遗传性（孟德尔随机）假设下，p^2≈q^2，且P(病例对)≈2pq，P(对照对)≈2pq。因此，比值比(OR)≈(2pq)/(2pq)=1。但在实际家系中，存在遗传关联或环境因素时，OR会偏离1。题目提示利用OR估计h²，通常使用h²≈(OR-1)/(1-1/r)，其中r是遗传相关系数。对于同胞对，r≈0.5。但题目未给出OR的具体值，且提示加性遗传效应占主导，环境方差为零，这暗示可能简化为h²≈OR-1。然而，由于题目条件不充分，无法给出唯一数值解。如果强行套用，则需假设OR已被计算或给出。按标准考试形式，此题可能存在不严谨之处或遗漏必要信息。答：遗传力h²的估计需要病例对照同胞对的比值比(OR)。题目中30对病例对，70对对照对，计算比值为30/70。但在完全遗传性假设下，理论比值应为1。题目提示的简化公式h²≈(OR-1)/(1-1/r)需要OR和r值。题目未给出足够信息进行精确计算。若必须给出形式答案，则h²≈(30/70-1)/(1-1/0.5)=(0.4286-1)/0.5=-0.5714/0.5=-1.1428。此结果不合理，说明题目条件不满足标准计算。3.penetrance为80%意味着携带致病基因（Aa）的个体中有80%会表现出疾病表型。因此，携带者（Aa）不表现疾病的概率为1-0.80=0.20。这个子女目前未患病，但其基因型仍可能是Aa或AA。下一代表达性状取决于子女的基因型。情况1：如果子女是AA，则下一代肯定不表达（概率为1）。情况2：如果子女是Aa，则下一代表达的概率为0.80。因此，子女下一代表达性状的总概率=P(AA)*1+P(Aa)*0.80。P(AA)=1/4*1/4=1/16。P(Aa)=2*(1/4*1/4)=2/16=1/8。总概率=(1/16)*1+(1/8)*0.80=1/16+0.1=1/16+1/10=5/80+8/80=13/80。答：子女将来（在下一代）表达出该性状的概率为13/80。4.设等位基因A和a的频率分别为p和q。纯合子患者aa频率为q²=10/1000=0.01。杂合子携带者Aa频率为2pq=180/1000=0.18。(1)解方程组：q²=0.01;2pq=0.18。由q²=0.01得q=0.1。代入2pq=0.18，得2*p*0.1=0.18，解得p=0.18/0.2=0.9。(2)检验Hardy-Weinberg平衡。期望频数：纯合子AA=p²=(0.9)²=0.81；纯合子aa=q²=(0.1)²=0.01；杂合子Aa=2pq=0.18。总样本量N=1000。期望频数：AA期望=1000*0.81=810；aa期望=1000*0.01=10；Aa期望=1000*0.18=180。(3)卡方检验：χ²=Σ(O-E)²/E。χ²=(810-810)²/810+(10-10)²/10+(180-180)²/180=0+0+0=0。(4)结论：计算得到的χ²统计量为0，其P值远小于任何常规显著性水平（如α=0.05）。因此，拒绝原假设，认为该群体不符合Hardy-Weinberg平衡。答：p=0.9,q=0.1。该群体不符合Hardy-Weinberg平衡（χ²=0,P<0.05）。三、简答题1.卡方检验在遗传系谱分析中的主要应用包括：*检验系谱数据是否符合特定的遗传模型（如孟德尔遗传比例：1:2:1的基因型比例，或显性/隐性遗传的表型比例）。*检验系谱中观察到的家系类型（如完全一致的家系、非一致的家系）与预期模型之间的差异是否具有统计学意义。*检验某些基因型或表型在系谱成员中的分布是否符合Hardy-Weinberg平衡（用于多点分析或连锁不平衡分析的基础）。进行卡方检验时需要满足的基本条件包括：样本量足够大（尤其是期望频数不宜过小，通常要求所有单元格的期望频数≥1，且至少有80%的单元格期望频数≥5）；数据是分类数据；各观察频数相互独立。2.再发风险（RecurrenceRisk）是指在一个已知家系中，具有特定遗传风险因素的个体（通常是后代）再次患上该疾病的概率。常染色体显性遗传：如果父母均患病（均为杂合子Aa），则后代患病的概率为1/2(Aa)+1/4(aa)=3/4。如果父母一方患病（Aa），另一方正常（AA），则后代患病的概率为1/2(Aa)。如果父母均正常，但携带者（Aa）的概率已知为p，则后代患病的概率为2pq。常染色体隐性遗传：如果父母均患病（均为aa），则后代肯定患病（aa），概率为1。如果父母一方患病（aa），另一方正常（AA或Aa），则后代不患病（Aa），概率为1/2。如果父母均正常，但都是携带者（Aa），则后代患病的概率为1/4(aa)。如果父母均正常，且携带者概率未知，则需计算非同合子后代患病概率。3.家系研究（FBAS）相比于传统病例对照研究的主要优势包括：*无需病例组，仅需收集病例的家族成员信息，因此不存在由抽样误差和选择偏倚（如病例来源偏差）带来的问题。*可以有效地控制由遗传因素和环境因素造成的混杂，因为研究者在研究设计阶段就能精确控制亲缘关系。*可以直接估计遗传参数，如遗传力、基因频率、关联强度等。*对于常染色体隐性遗传病，可以检测到纯合子患者，而病例对照研究通常难以获得足够数量的纯合子病例。*可以研究基因-基因和基因-环境的交互作用。4.遗传负荷（GeneticLoad）是指一个群体中由有害等位基因或遗传缺陷所导致的减损程度。它可以被定义为群体中携带纯合有害基因型（aa）的个体在所有基因型个体中所占的比例，或者更广泛地指由于遗传因素导致的群体适应性的下降。计算遗传负荷的一种思路是：首先确定致病基因的频率（q）和疾病的完全显性/隐性。然后，根据群体中疾病的发病率（aa），可以估计出q²。遗传负荷L=q²。例如，对于一个常染色体隐性遗传的严重疾病，如果发病率很低（如1/10000），则q²=1/10000，遗传负荷L=1/10000，表示群体中每万名个体中就有一个完全由遗传因素导致的适应度减损。另一种表达方式是相对于一个没有遗传负荷的理想群体的适应度减损百分比。四、论述题评价该研究设计中的关键点：1.系谱分析的严谨性：卡方检验用于判断家系数据是否符合隐性遗传模式。此方法假设家系内部成员的基因型符合孟德尔遗传规律，且观察到的家系数量足够多。对于少数病家系，卡方检验的效力可能不足，存在假阴性的风险。需要考虑进行更复杂的系谱统计方法（如lodscore,maximumlikelihood）或软件分析来提高准确性。此外，系