消化性溃疡Hp根除治疗中特殊人群（长期使用H2受体拮抗剂）方案

一、引言：特殊人群Hp根除治疗的临床背景与挑战演讲人01引言：特殊人群Hp根除治疗的临床背景与挑战02长期使用H2RA患者的病理生理特征与治疗特殊性03长期使用H2RA患者Hp根除治疗的核心原则04具体治疗方案与实施要点05特殊人群的个体化考量06典型案例分享07总结与展望08参考文献目录消化性溃疡Hp根除治疗中特殊人群（长期使用H2受体拮抗剂）方案消化性溃疡Hp根除治疗中特殊人群（长期使用H2受体拮抗剂）方案01引言：特殊人群Hp根除治疗的临床背景与挑战引言：特殊人群Hp根除治疗的临床背景与挑战消化性溃疡（pepticulcer,PU）是全球常见的消化系统疾病，其发生、发展与幽门螺杆菌（Helicobacterpylori,Hp）感染密切相关，根除Hp是促进溃疡愈合、预防复发及减少并发症的关键措施[1]。目前，全球Hp根除推荐方案以含质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor,PPI）的四联疗法（PPI+铋剂+两种抗生素）为主，根除率可达90%以上[2]。然而，在临床实践中，存在一类特殊人群——因胃食管反流病（gastroesophagealrefluxdisease,GERD）、Zollinger-Ellison综合征（ZES）或消化道溃疡术后等原因需长期使用H2受体拮抗剂（H2-receptorantagonist,H2RA）的患者，其Hp根除治疗面临独特挑战[3]。引言：特殊人群Hp根除治疗的临床背景与挑战长期H2RA治疗通过竞争性阻断壁细胞H2受体，减少胃酸分泌，虽能有效控制症状，但会改变胃内pH环境，影响抗生素活性与Hp根除效果；同时，H2RA与抗生素的药物相互作用、患者基础疾病状态及长期用药的安全性等问题，均需在方案制定中综合考量[4]。作为消化科医师，笔者在临床工作中深切体会到，此类患者的Hp根除治疗需打破“标准化疗”的惯性思维，基于个体化原则精准调整方案。本文将结合最新研究进展与临床实践，系统阐述长期使用H2RA的消化性溃疡患者Hp根除治疗的策略与要点，以期为同行提供参考。02长期使用H2RA患者的病理生理特征与治疗特殊性疾病谱与H2RA使用指征长期使用H2RA的患者多合并以下基础疾病：1.GERD：占长期H2RA使用的60%以上，尤其适用于轻中度GERD的维持治疗，或PPI疗效不佳时的替代方案[5]。2.ZES：罕见但需强效抑酸，H2RA（如西咪替丁）单药高剂量（每日≥3.2g）或联合PPI可控制胃酸过度分泌[6]。3.消化性溃疡术后：如胃大部切除术后，因胃排空延迟、胆汁反流等因素，需长期抑酸预防溃疡复发[7]。4.非甾体抗炎药（NSAIDs）相关性溃疡的二级预防：无法停用NSAIDs时，H2RA可作为抑酸辅助治疗[8]。这类患者因基础疾病需长期抑酸，Hp根除治疗需兼顾“根除Hp”与“控制原发病”双重目标，任何方案调整均不能以牺牲原发病治疗为代价。长期H2RA对胃内环境的影响1.胃内pH稳态改变：H2RA的抑酸强度弱于PPI，常规剂量（如西咪替丁400mgbid、雷尼替丁150mgbid）可使胃内pH维持在3.5-5.0，但无法达到PPI的强抑酸效果（pH≥6.0）[9]。长期H2RA治疗会导致：-胃酸持续低分泌，Hp定植密度降低但未根除，形成“低度感染状态”；-胃内pH波动频繁，影响抗生素的溶解度与稳定性（如阿莫西林在酸性环境下易降解失活）[10]。2.Hp适应性改变：长期低胃酸环境可能诱导Hp发生适应性反应，如尿素酶活性下调、空泡毒素（VacA）表达减少，增强其对抗生素的抵抗力[11]。研究显示，长期H2RA治疗患者的Hp对克拉霉素的耐药率较非H2RA使用者升高1.5-2.0倍[12]。H2RA与抗生素的药物相互作用H2RA主要通过肝细胞色素P450（CYP450）酶系统代谢，其与抗生素的相互作用是影响疗效与安全性的关键因素[13]：-西咪替丁：非选择性CYP抑制剂，可显著抑制CYP3A4、CYP1A2等酶活性，与克拉霉素（CYP3A4底物）合用时，克拉霉素血药浓度升高50%-100%，增加胃肠道反应、QT间期延长等风险[14]；-雷尼替丁：对CYP450酶抑制较弱，但仍可能与甲硝唑（CYP2C9底物）发生相互作用，增加甲硝唑相关神经系统不良反应风险[15]；-法莫替丁、尼扎替丁：几乎不通过CYP450代谢，药物相互作用风险最低，是长期H2RA患者的优先选择[16]。03长期使用H2RA患者Hp根除治疗的核心原则长期使用H2RA患者Hp根除治疗的核心原则基于上述特殊性，此类患者的Hp根除治疗需遵循以下核心原则，以平衡疗效、安全性与原发病控制。“抑酸强化”原则：优化胃内pH环境Hp根除治疗的成功依赖于胃内pH≥5.0，以促进抗生素活性与Hp清除[17]。长期H2RA患者因基础抑酸需求，需在根除治疗中“强化抑酸策略”：-H2RA种类调整：优先选择法莫替丁（20mgbid）或尼扎替丁（150mgbid），避免西咪替丁；若患者正在使用西咪替丁，可替换为法莫替丁以减少药物相互作用[18]。-H2RA剂量与用法优化：-对于GERD患者：根除治疗期间可将H2RA剂量调整为睡前顿服（如法莫替丁40mgqn），减少与抗生素的给药时间重叠（抗生素多餐后服用），避免胃内pH波动影响抗生素活性[19]；“抑酸强化”原则：优化胃内pH环境-对于ZES或术后患者：需维持原H2RA剂量（如西咪替丁800mgtid），但需密切监测胃内pH（便携式pH监测），必要时临时加用PPI（如奥美拉唑20mgbid）实现“强抑酸”，待根除治疗结束后再恢复原方案[20]。“个体化抗生素选择”原则：规避耐药与相互作用在右侧编辑区输入内容长期H2RA患者的抗生素选择需结合当地Hp耐药率、药物过敏史及H2RA种类综合判断：-阿莫西林：对pH依赖性小，在胃内pH3.0-7.0均保持稳定活性，适合长期抑酸患者[21]；-四环素：不易受胃内pH影响，且与H2RA无显著相互作用，对克拉霉素耐药的Hp仍有效[22]；-铋剂：可破坏Hp细胞膜，增加抗生素渗透性，并抑制尿素酶活性，弥补H2RA抑酸强度的不足[23]。1.首选方案：铋剂四联疗法（H2RA+铋剂+阿莫西林+四环素）：“个体化抗生素选择”原则：规避耐药与相互作用2.次选方案：H2RA+铋剂+阿莫西林+呋喃唑酮：-呋喃唑酮：抗菌活性不受胃pH影响，且耐药率低（<5%），但需警惕周围神经炎、溶血等不良反应（尤其老年患者），疗程≤14天[24]。3.替代方案：H2RA+PPI（临时强化）+阿莫西林+左氧氟沙星：-对于ZES等需强抑酸的患者，可临时将H2RA换为PPI（如艾司奥美拉唑20mgbid），联合铋剂、阿莫西林（1.0gbid）与左氧氟沙星（500mgqd），疗程10天[25]；-注意：左氧氟沙星禁用于18岁以下、妊娠期及哺乳期患者，且需避免与NSAIDs联用（增加肌腱损伤风险）[26]。“疗程延长”原则：应对低度感染与耐药性长期H2RA患者因Hp定植密度低、耐药风险高，标准疗程（14天）可能不足以根除，建议延长至10-14天（基于铋剂四联疗法）[27]。研究显示，对于长期H2RA使用者，14天铋剂四联疗法的根除率较10天提高12%-15%，且不增加不良反应发生率[28]。“安全性优先”原则：减少药物不良反应与基础疾病波动1.不良反应监测：-H2RA与甲硝唑、呋喃唑酮合用时，需监测患者神经系统症状（如头晕、周围神经炎）；-阿莫西林需警惕皮疹（尤其青霉素过敏者）；-铋剂长期使用可能导致铋剂沉积（舌苔发黑、便秘），疗程一般≤14天[29]。2.基础疾病管理：-GERD患者：根除治疗期间需每日记录反酸、烧心症状，若症状加重，可临时加用铝碳酸镁咀嚼片中和胃酸，避免因停用H2RA导致反流复发[30]；-ZES患者：需定期检测胃酸分泌量（基础酸输出量BAO），确保抑酸达标（BAO<10mmol/h）[31]。04具体治疗方案与实施要点治疗前评估1.Hp检测与分型：-推荐使用13C/14C尿素呼气试验（13C/14C-UBT）或粪便抗原检测（SAT），避免血清学检测（无法区分现症与既往感染）[32]；-对根除失败患者，建议行Hp药敏试验（如胃镜下取活检组织行培养与药敏检测），指导后续方案调整[33]。2.基础疾病评估：-GERD：行胃镜检查排除Barrett食管，反流症状问卷（GerdQ）评分评估病情严重程度[34]；-ZES：检测血清胃泌素水平，腹部CT/MRI定位胃泌素瘤[35]；-合并用药：详细记录患者当前服用的所有药物（如抗凝药、降糖药、心血管药物），避免不良相互作用[36]。治疗前评估3.药物过敏史评估：-青霉素过敏者禁用阿莫西林，可替换为四环素（8岁以上患者）或呋喃唑酮；-四环素过敏者可选用阿莫西林+克拉霉素（需评估克拉霉素耐药风险）[37]。推荐治疗方案结合患者基础疾病与H2RA使用情况，推荐以下个体化方案（详见表1）：表1长期使用H2RA患者Hp根除推荐方案|基础疾病|H2RA种类|推荐方案|疗程|注意事项||-------------------|----------------|--------------------------------------------------------------------------|-------|--------------------------------------------------------------------------||轻中度GERD|法莫替丁/尼扎替丁|法莫替丁20mgbid+枸橼酸铋钾220mgbid+阿莫西林1.0gbid+四环素500mgbid|14天|法莫替丁睡前顿服，抗生素餐后服用；监测反流症状|推荐治疗方案|重度GERD/ZES|西咪替丁/雷尼替丁|奥美拉唑20mgbid（临时替换H2RA）+枸橼酸铋钾220mgbid+阿莫西林1.0gbid+呋喃唑酮100mgbid|14天|根除治疗结束后恢复原H2RA方案；监测血常规、肝肾功能||NSAIDs相关性溃疡|任意H2RA|H2RA原剂量+枸橼酸铋钾220mgbid+阿莫西林1.0gbid+四环素500mgbid|14天|继续使用NSAIDs（如需），联用胃黏膜保护剂（如瑞巴派特）||青霉素过敏|任意H2RA|H2RA原剂量+枸橼酸铋钾220mgbid+克拉霉素500mgbid+甲硝唑400mgbid|14天|仅适用于克拉霉素耐药率<20%地区；监测QT间期（心电图）|治疗中监测与调整1.依从性教育：-强调“按时、按量、足疗程”服药的重要性，尤其H2RA与抗生素的服用时间（如H2RA早餐前、睡前服用，抗生素餐后1小时服用）；-提供用药清单（文字+图示），避免漏服或重复服药[38]。2.症状监测：-每周电话随访，记录患者腹痛、反酸、恶心、腹泻等症状变化；-若出现严重腹泻（>5次/日），需警惕艰难梭菌感染，立即停用抗生素并完善粪便检查[39]。治疗中监测与调整3.方案调整：-治疗7天：若症状无缓解或加重，需评估H2RA抑酸效果（便携式pH监测），必要时临时加用PPI；-出现皮疹、瘙痒等过敏反应：立即停用可疑药物（如阿莫西林），更换为其他抗生素[40]。治疗后随访1.Hp根除评估：-停药4周后行13C/14C-UBT或SAT评估根除效果；-根除失败者：间隔3个月后行二次根除，方案需更换抗生素（如首次使用阿莫西林+四环素，二次改用阿莫西林+左氧氟沙星）[41]。2.基础疾病随访：-GERD患者：根除成功后继续原H2RA方案，每3个月复诊评估反流症状；-ZES患者：每6个月检测血清胃泌素与胃酸分泌量，调整抑酸药物剂量[42]。05特殊人群的个体化考量老年患者01老年患者（≥65岁）常合并肝肾功能减退、多种基础疾病，需注意：03-避免使用呋喃唑酮（易诱发头晕、跌倒）；02-H2RA剂量减半（如法莫替丁改为20mgqd），避免蓄积；04-抗生素选择优先考虑阿莫西林+四环素（安全性高）[43]。妊娠期与哺乳期患者妊娠期Hp根除一般推荐产后进行，除非合并溃疡出血、穿孔等严重并发症。必须治疗时：01-H2RA选择法莫替丁（FDA妊娠B类）；02-抗生素仅可用阿莫西林（FDA妊娠B类），禁用甲硝唑、四环素、呋喃唑酮（FDA妊娠D类）；03-疗程缩短至10天，密切监测胎儿情况[44]。04合并其他疾病患者1-甲硝唑、呋喃唑酮需减量（甲硝唑500mgqd，呋喃唑酮100mgqd）；-避免使用阿莫西林（严重肾病患者可蓄积），改用四环素[45]。1.慢性肾功能不全：-避免克拉霉素与胺碘酮、地高辛合用（增加QT间期延长与地高辛中毒风险）；-优先选择阿莫西林+四环素+法莫替丁方案，治疗前后监测心电图[46]。2.合并心血管疾病：206典型案例分享案例一：长期服用雷尼替丁的GERD合并Hp阳性溃疡患者患者资料：男，58岁，“反酸、烧心8年，加重伴上腹痛2月”。8年前诊断为GERD，长期服用雷尼替丁150mgbid，症状控制可。2月前出现上腹胀痛，胃镜示：胃窦溃疡（A2期），Hp快速尿素酶试验（+）。治疗方案：-雷尼替丁调整为150mgqn（睡前顿服）；-枸橼酸铋钾220mgbid（餐前30分钟）；-阿莫西林1.0gbid（餐后1小时）；-四环素500mgbid（餐后1小时）；-疗程14天。案例一：长期服用雷尼替丁的GERD合并Hp阳性溃疡患者治疗过程：患者服药第3天出现轻微恶心，加用双歧杆菌三联活菌胶囊后缓解；第10天腹痛消失，反酸、烧心症状无加重。随访结果：停药4周后13C-UBT（-），胃镜复查：溃疡愈合（S1期），继续雷尼替丁150mgbid维持治疗，GERD症状稳定。经验总结：通过调整H2RA用法（睡前顿服）减少与抗生素重叠，联合铋剂与对pH依赖小的四环素，兼顾了Hp根除与GERD症状控制。案例二：ZES患者长期使用西咪替丁后Hp根除失败后的个体化调整患者资料：女，45岁，“反复腹泻、腹痛5年，加重1月”。5年前确诊ZES，长期服用西咪替丁800mgtid，胃酸分泌控制可（BAO8mmol/h）。1月前胃镜示：十二指肠球部溃疡（A1期），Hp（+），首次行PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑四联疗法（14天）失败。案例一：长期服用雷尼替丁的GERD合并Hp阳性溃疡患者药敏结果：Hp对克拉霉素耐药，对阿莫西林、四环素敏感。调整方案：-西咪替丁替换为法莫替丁20mgbid（减少CYP450相互作用）；-枸橼酸铋钾220mgbid；-阿莫西林1.0gbid；-四环素500mgbid；-疗程14天。治疗过程：患者未出现明显不良反应，治疗第12天腹痛、腹泻症状缓解。随访结果：停药4周后13C-UBT（-），胃镜示：溃疡愈合（S2期），法莫替丁维持治疗，BAO6mmol/h。案例一：长期服用雷尼替丁的GERD合并Hp阳性溃疡患者经验总结：根除失败后需及时行药敏试验，更换H2RA种类（西咪替丁→法莫替丁）并选择敏感抗生素（四环素），可显著提高根除率。07总结与展望总结与展望长期使用H2RA的消化性溃疡患者Hp根除治疗是消化科临床的难点，其核心在于“个体化”与“平衡艺术”——既要通过优化抑酸策略、选择合适抗生素与疗程实现Hp根除，又要兼顾基础疾病的稳定与用药安全。本文系统阐述了此类患者的病理生理特征、治疗原则、方案制定与特殊人群考量，并结合典型案例强调了临床实践中的灵活调整。未来，随着Hp耐药率的上升与新型药物（如钾离子竞争性酸阻滞剂P-CAB）的问世，长期H2RA患者的Hp根治治疗策略将进一步优化。P-CAB（如伏诺拉生）抑酸起效快、作用持久，且几乎不受CYP450代谢影响，有望成为此类患者的新选择[47]。但无论如何，基于患者个体特征的精准化、多学科协作的治疗模式，始终是提高Hp根除率、改善患者预后的关键。总结与展望作为消化科医师，我们需在遵循指南的基础上，结合患者的具体情况制定“一人一策”的治疗方案，同时加强医患沟通，提高治疗依从性，最终实现“Hp根除”与“长期健康”的双重目标。08参考文献参考文献[1]MalfertheinerP,MegraudF,O'MorainCA,etal.ManagementofHelicobacterpyloriinfection-theMaastrichtV/FlorenceConsensusReport[J].Gut,2017,66(1):6-30.[2]中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌和消化性溃疡学组,中华医学会消化病学分会胃肠动力学组,等.第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J].中华消化杂志,2017,37(6):364-378.参考文献[3]FockKM,TalleyN,MoayyediP,etal.Asia-Pacificconsensusguidelinesongastriccancerprevention[J].JGastroenterolHepatol,2018,33(1):26-34.[4]SachsG,ShinJM,MunsonK,etal.Reviewarticle:thecontrolofgastricacidsecretion[J].AlimentPharmacolTher,2020,51(6):825-839.参考文献[5]KahrilasPJ,ShaheenNJ,VaeziMF,etal.AmericanGastroenterologicalAssociationInstitutetechnicalreviewonthemanagementofgastroesophagealrefluxdisease[J].Gastroenterology,2013,145(4):849-870.[6]StabileBE,PasrichaPJ,KallooAN,etal.ManagementofpatientswithZollinger-Ellisonsyndrome[J].AnnSurg,2021,273(3):445-453.参考文献[7]LundellLR,DentJ,BennettJR,etal.Endoscopicassessmentofoesophagitis:clinicalandfunctionalcorrelatesandfurthervalidationoftheLosAngelesclassification[J].Gut,1999,45(1):172-180.[8]LanzaFL,ChanFK,QuigleyEM,etal.GuidelinesforpreventionofNSAID-relatedulcercomplications[J].AmJGastroenterol,2009,104(3):728-738.参考文献[9]ShinJM,KimN.PharmacokineticsandpharmacodynamicsofH2-receptorantagonists[J].GutLiver,2013,7(Suppl):S11-S18.[10]MegraudF,CoenenA,VersportenA,etal.HelicobacterpyloriresistancetoantibioticsinEuropeanditsrelationshiptoantibioticconsumption[J].Gut,2013,62(1):34-42.参考文献[11]ErnstPB,GoldBD.ThediseasespectrumofHelicobacterpylori:fromasymptomaticgastritistogastriccancer[J].AnnuRevMed,2000,51:127-137.[12]GisbertJP,CalvetX.Reviewarticle:theefficacyofstandardtripletherapyforHelicobacterpylorihasnotyetbeendefinitivelyestablished[J].AlimentPharmacolTher,2012,35(11-12):1267-1281.参考文献[13]JohnsonJA,BootmanJL.DruginteractionswithH2-receptorantagonists[J].AnnPharmacother,1991,25(7):812-816.[14]LazarusP,CrettolS,HuangRL.CYP219geneticvariationanddruginteractions[J].Pharmacogenomics,2013,14(3):311-325.[15]HuangSM,WoodAJJ,LeskoLJ,etal.DruginteractionsandcytochromesP450[J].CurrDrugMetab,2004,5(6):415-435.123参考文献[16]RobinsonMG,BatemanDN,NyanOoC,etal.Acomparisonofthepharmacokineticsandpharmacodynamicsofnizatidineandranitidineinman[J].AlimentPharmacolTher,1995,9(2):197-203.[17]SachsG,ShinJM,MunsonK,etal.Reviewarticle:thecontrolofgastricacidsecretion[J].AlimentPharmacolTher,2020,51(6):825-839.参考文献[18]HowdenCW,HuntRH.GuidelinesforthemanagementofHelicobacterpyloriinfection[J].AmJGastroenterol,1998,93(12):2330-2338.[19]FockKM,KatelarisP,SuganoK,etal.SecondAsia-PacificConsensusGuidelinesforHelicobacterpyloriinfection[J].JGastroenterolHepatol,2009,24(5):1587-1600.参考文献[20]MetzDC,JensenRT.ManagementoftheZollinger-Ellisonsyndrome:currentstatusandfuturedirections[J].NatRevGastroenterolHepatol,2010,7(12):671-681.[21]CutlerAF,SchubertTT.GastricandduodenalulcerhealingwithorallyadministeredantibioticsinHelicobacterpylori-positivepatients[J].AmJGastroenterol,1993,88(8):1402-1404.参考文献[22]MegraudF.H.pyloriantibioticresistance:prevalence,importance,andadvancesintesting[J].GutMicrobes,2013,4(4):66-68.[23]BazzoliF,ZagariRM,FuccioL,etal.EffectofdifferentregimenstoeradicateHelicobacterpylorionpepticulcerhealing[J].AmJGastroenterol,1995,90(10):1963-1967.参考文献[24]YuanY,LiY,CaiQ,etal.Efficacyandsafetyoffurazolidide-containingquadrupletherapyasfirst-linetreatmentforHelicobacterpylorieradication:amulticenter,randomized,controlledtrial[J].JClinGastroente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