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文档简介
合并动脉粥样硬化的糖尿病患者降糖药选择演讲人01合并动脉粥样硬化的糖尿病患者降糖药选择02合并ASCVD糖尿病患者的治疗挑战与核心目标03心血管结局研究(CVOT)证据:降糖药选择的“金标准”04个体化治疗策略:基于患者特征的“精准选择”05联合治疗:从“单药达标”到“协同增效”06临床案例分享:从理论到实践的“桥梁”07总结与展望:以患者为中心的“综合管理”目录01合并动脉粥样硬化的糖尿病患者降糖药选择合并动脉粥样硬化的糖尿病患者降糖药选择在多年的临床工作中,我接诊过许多“双重挑战”的患者——他们既是糖尿病患者,又合并了动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)。这类患者的高血糖与血管病变相互交织,如同“火上浇油”:长期高血糖加速动脉内皮损伤、脂质沉积与斑块形成,而ASCVD导致的组织缺血又会进一步恶化糖代谢紊乱,形成恶性循环。更令人揪心的是,传统降糖治疗若仅关注“血糖数字”,忽略心血管保护,可能让患者在控糖的同时,承受心梗、卒中甚至心血管死亡的风险。因此,如何为这类患者选择降糖药,早已超越“单纯降糖”的范畴,成为一场需要兼顾血糖控制、心血管获益、器官保护与长期安全的“综合战役”。本文将从循证证据、个体化策略到临床实践,系统阐述合并ASCVD糖尿病患者的降糖药选择逻辑,希望能为临床同行提供一份兼具科学性与实用性的参考。02合并ASCVD糖尿病患者的治疗挑战与核心目标1流行病学现状:“糖尿病+ASCVD”的双重负担全球糖尿病患病人数已达5.37亿(2021年数据),其中约1/3合并ASCVD;中国患者中,ASCVD的患病率更是高达32.5%,且随病程延长而攀升——病程超过10年的糖尿病患者,ASCVD风险较非糖尿病患者增加3-4倍。更严峻的是,这类患者的全因死亡风险是无ASCVD糖尿病患者的2-3倍,其中心血管死亡占比超过50%。从病理生理机制看,高血糖通过氧化应激、炎症反应、内皮功能障碍等多重途径促进动脉粥样硬化进展,而ASCVD引发的慢性缺血又会通过“胰岛素抵抗-高血糖-进一步缺血”的链条加剧代谢紊乱,形成“糖-心恶性循环”。因此,这类患者的治疗绝非“降糖”二字可以概括。2治疗目标:从“单一控糖”到“多重获益”的范式转变05040203012023年ADA(美国糖尿病协会)与EASD(欧洲糖尿病研究协会)共识明确指出,合并ASCVD的糖尿病患者治疗需实现“三大核心目标”:-血糖控制:HbA1c一般目标<7%,但需根据年龄、合并症、低血糖风险个体化调整(如老年、合并严重ASCVD者可放宽至<7.5%-8.0%);-心血管保护:首要目标是降低主要不良心血管事件(MACE,包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中)风险,次要目标包括降低心衰住院、冠脉血运重建需求;-器官安全:兼顾肾脏保护(延缓eGFR下降、降低尿白蛋白)、避免低血糖(加重心肌缺血)、控制体重(改善胰岛素抵抗)等。这一目标体系的转变,本质是“以患者为中心”理念的深化——对于合并ASCVD的糖尿病患者,“活得更长、活得更好”比“血糖更低”更重要。03心血管结局研究(CVOT)证据:降糖药选择的“金标准”心血管结局研究(CVOT)证据:降糖药选择的“金标准”近十年,大型CVOT彻底改写了合并ASCVD糖尿病患者的降糖药选择格局。这些研究以心血管硬终点(MACE、心血管死亡等)为主要指标,为我们提供了“哪些药物能真正保护心血管”的循证依据。以下将基于CVOT证据,将降糖药分为“心血管获益明确”“心血管风险中性”“需谨慎使用”三类,并详细解析其临床应用。1心血管获益明确的降糖药:优先选择的“核心武器”2.1.1GLP-1受体激动剂(GLP-1RA):超越降糖的“心血管多效性”药物GLP-1RA通过激活GLP-1受体,发挥“肠促胰素”效应:促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空、中枢性食欲抑制。但其心血管获益远不止于此——研究显示,GLP-1RA还具有抗炎、改善内皮功能、抑制动脉粥样斑块进展、减少心肌细胞凋亡等作用。关键CVOT证据:-利拉鲁肽(LEADER研究):纳入9340例合并ASCVD或心血管高风险的T2DM患者,结果显示利拉鲁肽组较安慰剂组MACE风险降低13%(HR=0.87,95%CI0.78-0.97),心血管死亡风险降低22%(HR=0.78,95%CI0.66-0.93),全因死亡风险降低15%(HR=0.85,95%CI0.74-0.97)。1心血管获益明确的降糖药:优先选择的“核心武器”-司美格鲁肽(SUSTAIN-6研究):纳入3297例合并心血管高风险的T2DM患者,司美格鲁肽组MACE风险降低26%(HR=0.74,95%CI0.58-0.95),主要来自非致死性卒中风险的降低(HR=0.61);后续SCORED研究(针对合并CKD的T2DM患者)进一步证实其心血管获益。-度拉糖肽(REWIND研究):纳入9901例合并ASCVD或多重心血管风险因素的T2DM患者,度拉糖肽组MACE风险降低12%(HR=0.88,95%CI0.79-0.98),且在老年患者(≥70岁)中获益更显著。临床应用要点:-适用人群:合并ASCVD(如冠心病、缺血性卒中、外周动脉疾病)或心血管高风险(年龄≥55岁合并高血压/血脂异常/吸烟)的T2DM患者,尤其合并肥胖、CKD或心功能不全者。1心血管获益明确的降糖药:优先选择的“核心武器”-药物选择:司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽均有心血管获益,其中司美格鲁肽在降低心衰住院风险(SUSTAIN-6)和度拉糖肽在老年患者(REWIND)中证据更充分;利拉鲁肽因上市时间早,临床应用经验丰富。-不良反应与应对:最常见为胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻),多见于用药初期,通过“起始低剂量、缓慢递增、餐中注射”可显著减轻;罕见但严重的不良反应包括急性胰腺炎(需警惕腹痛、淀粉酶升高)和甲状腺C细胞肿瘤(有甲状腺髓样癌个人史或家族史者禁用)。1心血管获益明确的降糖药:优先选择的“核心武器”2.1.2SGLT2抑制剂(SGLT2i):从“降糖利器”到“心肾保护基石”SGLT2i通过抑制肾小管葡萄糖重吸收,增加尿糖排泄(降糖),同时具有渗透性利尿(降低容量负荷)、改善心肌能量代谢(从葡萄糖利用转向酮体和脂肪酸)、抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)、减少肾脏氧化应激等作用。其心血管获益机制与GLP-1RA互补,尤其在心衰和肾脏保护方面优势突出。关键CVOT证据:-恩格列净(EMPA-REGOUTCOME研究):纳入7020例合并ASCVD的T2DM患者,恩格列净组较安慰剂组MACE风险降低14%(HR=0.86,95%CI0.75-0.99),心血管死亡风险降低38%(HR=0.62,95%CI0.49-0.77),心衰住院风险降低35%(HR=0.65,95%CI0.50-0.85)。1心血管获益明确的降糖药:优先选择的“核心武器”-达格列净(DECLARE-TIMI58研究):纳入17160例合并ASCVD或心血管高风险的T2DM患者,达格列净组MACE风险降低12%(HR=0.88,95%CI0.79-0.99),心衰住院风险降低34%(HR=0.66,95%CI0.55-0.79),且在合并CKD患者中肾脏复合终点(eGFR下降、肾病进展、肾脏死亡)风险降低39%。-卡格列净(CANVAS研究):纳入10142例合并ASCVD或心血管高风险的T2DM患者,卡格列净组MACE风险降低14%(HR=0.86,95%CI0.75-0.99),心衰住院风险降低33%(HR=0.67,95%CI0.52-0.87),但需注意下肢截肢风险增加(HR=1.97,95%CI1.19-3.26),有外周动脉疾病史者慎用。1心血管获益明确的降糖药:优先选择的“核心武器”临床应用要点:-适用人群:合并ASCVD、心衰(HFrEF或HFpEF)、CKD(eGFR≥20ml/min/1.73m²)的T2DM患者,尤其合并高血压或容量负荷过重者。-药物选择:恩格列净、达格列净、卡格列净均有心血管获益,其中恩格列净在心血管死亡和心衰住院方面证据最充分;达格列净在合并CKD患者中肾脏获益更明确;卡格列净需评估外周动脉疾病风险。-不良反应与应对:生殖泌尿道感染(最常见,需注意个人卫生、多饮水)、血容量不足(老年、联用利尿剂者需监测血压、肾功能);罕见但严重的不良反应包括酮症酸中毒(1型糖尿病、手术、严重应激时需暂停)、急性肾损伤(用药初期监测eGFR)。2心血管风险中性的降糖药:可考虑的“辅助选择”2.1DPP-4抑制剂:降糖温和,心血管安全性良好DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4酶,延长GLP-1和GIP的作用时间,促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌,抑制胰高血糖素。其降糖效果温和(HbA1c降低0.5%-0.8%),低血糖风险低,体重影响中性。关键CVOT证据:-利格列汀(TECOS研究):纳入14735例合并ASCVD的T2DM患者,结果显示利格列汀组较安慰剂组MACE风险非劣效(HR=1.02,95%CI0.91-1.14),心血管死亡、心衰住院等次要终点亦无显著差异,证实其心血管安全性。-西格列汀(EXAMINE研究):在合并急性冠脉综合征的T2DM患者中,西格列汀组MACE风险非劣效于安慰剂(HR=1.02,95%CV0.89-1.17),亚组分析显示不增加心衰风险。2心血管风险中性的降糖药:可考虑的“辅助选择”2.1DPP-4抑制剂:降糖温和,心血管安全性良好临床应用要点:-适用人群:ASCVD病情稳定、低血糖风险高(如老年、肝肾功能不全)、或无法耐受GLP-1RA/SGLT2i胃肠道反应者。-药物选择:利格列汀(肾功能不全者无需调整剂量)、沙格列汀(eGFR<50ml/min/1.73m²需减量)、西格列汀(eGFR<50ml/min/1.73m²需减量)。-局限性:缺乏明确的心血管获益证据,仅作为“二线或联合治疗”选择。2心血管风险中性的降糖药:可考虑的“辅助选择”2.2二甲双胍:一线地位的“基石与守门人”二甲双胍作为糖尿病治疗的“一线基石”,通过抑制肝糖输出、改善胰岛素敏感性、调节肠道菌群等机制降糖,其心血管获益主要体现在“间接效应”——降低体重、改善血脂、不增加低血糖风险。关键证据:-UKPDS研究长期随访显示,二甲双胍组肥胖糖尿病患者心肌梗死风险与糖尿病相关终点风险降低,但亚组分析显示其心血管获益主要见于超重/肥胖患者;-近年来部分研究提示二甲双胍可能具有直接的心血管保护作用(如抗炎、改善内皮功能),但尚需大型CVOT证实。临床应用要点:2心血管风险中性的降糖药:可考虑的“辅助选择”2.2二甲双胍:一线地位的“基石与守门人”1-适用人群:所有无禁忌症的T2DM患者(包括合并ASCVD),尤其合并肥胖、胰岛素抵抗者。2-禁忌症:eGFR<30ml/min/1.73m²、急性/严重肾功能不全、乳酸酸中毒史、需使用造影剂者(需暂时停用)。3-注意:合并ASCVD的老年患者若eGFR30-45ml/min/1.73m²,可谨慎使用小剂量(500mg/日),并监测肾功能。3需谨慎使用的降糖药:心血管风险或获益不确定3.1磺脲类与格列奈类:低血糖风险与心血管安全性隐忧磺脲类(如格列本脲、格列齐特)和格列奈类(如瑞格列奈)通过促进胰岛素分泌降糖,降糖效果较强(HbA1c降低1.0%-2.0%),但低血糖风险高(尤其老年、肝肾功能不全者),且部分药物可能增加心血管风险。关键证据:-格列本脲:UKPDS研究显示其与心肌梗死风险增加相关,可能与促胰岛素分泌作用“非葡萄糖依赖”导致反复低血糖、加重心肌缺血有关;-格列美脲:TECOS亚组分析显示其不增加MACE风险,但低血糖风险仍高于DPP-4抑制剂和GLP-1RA。临床应用要点:3需谨慎使用的降糖药:心血管风险或获益不确定3.1磺脲类与格列奈类:低血糖风险与心血管安全性隐忧-慎用人群:合并ASCVD(尤其近期心梗、不稳定心绞痛)、老年、低血糖高危(如进食不规律、肝肾功能不全)者;-若必须使用:优先选择格列齐特缓释片、格列美脲(低血糖风险相对较低),从小剂量起始,加强血糖监测。2.3.2噻唑烷二酮类(TZDs):心衰风险与体重增加的“双刃剑”TZDs(如吡格列酮、罗格列酮)通过激活PPAR-γ受体,改善胰岛素敏感性,降糖效果中等(HbA1c降低1.0%-1.5%)。但罗格列酮因增加心衰和心梗风险已被多国限制使用,吡格列酮虽在PROactive研究中显示降低心血管复合终点风险(HR=0.90,95%CV0.80-1.02),但心衰住院风险增加(HR=1.41,95%CV1.14-1.76)。3需谨慎使用的降糖药:心血管风险或获益不确定3.1磺脲类与格列奈类:低血糖风险与心血管安全性隐忧临床应用要点:1-慎用人群:合并心衰(NYHAII级以上)、骨质疏松、骨折风险高者;2-注意:使用前评估心功能,用药中监测体重、水肿,避免联用胰岛素(增加心衰风险)。33需谨慎使用的降糖药:心血管风险或获益不确定3.3胰岛素:强效降糖下的“低血糖与体重增加”挑战胰岛素是高血糖(如HbA1c>9.0%或伴高血糖危象)时的“救命药”,但常规胰岛素(如NPH、门冬胰岛素等)治疗中,低血糖风险(尤其是严重低血糖可诱发心肌梗死)、体重增加(促进脂肪合成)可能加重ASCVD负担。关键证据:ORIGIN研究显示,在合并心血管高风险的糖尿病前期/糖尿病患者中,基础胰岛素(甘精胰岛素)与标准治疗相比,MACE风险非劣效(HR=1.02,95%CV0.94-1.11),但严重低血糖风险增加3倍。临床应用要点:-适用人群:口服药失效、高血糖危象、围手术期、合并严重并发症(如DKA、HHS)者;3需谨慎使用的降糖药:心血管风险或获益不确定3.3胰岛素:强效降糖下的“低血糖与体重增加”挑战-选择策略:优先选择基础胰岛素(甘精胰岛素、地特胰岛素,低血糖风险相对较低),避免使用中效胰岛素(NPH);联合GLP-1RA或SGLT2i可减少胰岛素剂量、降低低血糖和体重增加风险;-监测:加强血糖监测(尤其空腹和睡前),教会患者识别和处理低血糖。04个体化治疗策略:基于患者特征的“精准选择”个体化治疗策略:基于患者特征的“精准选择”合并ASCVD的糖尿病患者异质性极大——有的合并稳定性冠心病,有的刚经历心梗,有的伴严重心衰或CKD,有的已是耄耋老人。因此,降糖药选择需“量体裁衣”,以下从ASCVD类型、合并症、年龄等维度展开。1合并不同ASCVD亚型的药物优选1.1稳定性冠心病(SCAD)核心矛盾:斑块稳定性差、心肌氧供/需失衡,需避免药物加重心肌缺血或诱发低血糖。优选药物:-一线:GLP-1RA(司美格鲁肽、利拉鲁肽)或SGLT2i(恩格列净、达格列净),二者均可延缓动脉粥样斑块进展(LEADER、EMPA-REGOUTCOME亚组分析),且不增加低血糖风险;-二线:若血糖不达标,可联合二甲双胍(改善胰岛素敏感性,不增加心血管风险)或DPP-4抑制剂(心血管安全性良好);-避免:磺脲类(尤其格列本脲)、TZDs(增加心衰风险)。1合并不同ASCVD亚型的药物优选1.2急性冠脉综合征(ACS)核心矛盾:高凝状态、炎症反应剧烈、血流动力学不稳定,需快速平稳控糖,避免药物相互作用。治疗策略:-急性期:优先胰岛素静脉泵入,目标血糖控制在7.8-10.0mmol/L(避免低血糖加重心肌损伤);-稳定期:启动GLP-1RA(如利拉鲁肽,LEADER亚组显示ACS后早期启动可长期获益)或SGLT2i(恩格列净,EMPA-REGOUTCOME纳入了ACS后患者,心血管死亡风险降低显著);-注意:ACS后1-3个月内避免使用口服降糖药(吸收不稳定),优先选择注射制剂。1合并不同ASCVD亚型的药物优选1.3缺血性心力衰竭(HF)核心矛盾:心肌收缩/舒张功能受损、神经内分泌激活,需药物兼具“降糖”与“改善心功能”作用。优选药物:-I类推荐:SGLT2i(恩格列净、达格列净),DAPA-HF和EMPA-KIDNEY研究证实,无论是否合并糖尿病,HFrEF患者使用SGLT2i均可降低心衰住院风险26%-30%;-IIa类推荐:GLP-1RA(司美格鲁肽、利拉鲁肽),LEADER和SUSTAIN-6亚组显示可降低心衰住院风险20%-25%;-避免:TZDs(加重水钠潴留)、胰岛素(增加心衰负担)。2合并慢性肾脏病(CKD)的特殊考量CKD是糖尿病的常见合并症(约30%的糖尿病患者合并CKD),而ASCVD与CKD互为危险因素——“心肾共病患者”的降糖药选择需兼顾“降糖、心保护、肾保护”三重目标。eGFR分层的药物选择:-eGFR≥60ml/min/1.73m²:所有GLP-1RA和SGLT2i均可使用,无需调整剂量;-eGFR30-60ml/min/1.73m²:-GLP-1RA:利拉鲁肽、度拉糖肽需减量,司美格鲁肽(eGFR≥20ml/min/1.73m²可用,无需减量);2合并慢性肾脏病(CKD)的特殊考量-SGLT2i:恩格列净(eGFR≥20ml/min/1.73m²可用,eGFR20-45ml/min/1.73m²剂量减至10mg)、达格列净(eGFR≥20ml/min/1.73m²可用,eGFR20-25ml/min/1.73m²需谨慎);-eGFR<30ml/min/1.73m²:优先选择利格列汀(DPP-4抑制剂,eGFR<15ml/min/1.73m²仍可用)、胰岛素;避免使用经肾脏排泄的SGLT2i(如卡格列净)和GLP-1RA(如利拉鲁肽)。关键证据:EMPA-KIDNEY研究显示,恩格列净在合并CKD的糖尿病患者(无论是否合并ASCVD)中可降低肾脏复合终点风险39%、心血管死亡/心衰住院风险30%,成为“心肾共病”的优选药物。1233老年患者的“去风险化”治疗老年糖尿病患者(≥65岁)常合并“多病共存”(如高血压、CKD、认知功能障碍)、“多重用药”,且低血糖风险高(可诱发跌倒、心梗、脑卒中)。因此,治疗需遵循“去风险化”原则:-目标宽松:HbA1c<7.5%-8.0%,避免低血糖;-药物优选:GLP-1RA(低血糖风险低,可能改善认知功能)、SGLT2i(心肾保护,但需监测肾功能和脱水)、利格列汀(肾功能不全者无需调整);-避免使用:磺脲类、格列本脲、中效胰岛素(低血糖风险高);-简化方案:优先单药或“两药联合”,避免复杂的多药方案。4低血糖高危人群的药物规避低血糖是ASCVD患者“沉默的杀手”——即使轻度低血糖(血糖<3.9mmol/L)也可激活交感神经,导致心率加快、血压升高、心肌氧耗增加,诱发心绞痛或心梗。因此,以下人群需规避低血糖风险高的药物:-高危人群:年龄>70岁、病程>15年、合并严重ASCVD(如左主干病变、LVEF<40%)、肝肾功能不全、反复低血糖史;-规避药物:磺脲类、格列奈类、预混胰岛素、中效胰岛素;-替代选择:GLP-1RA、SGLT2i、二甲双胍、DPP-4抑制剂。05联合治疗:从“单药达标”到“协同增效”联合治疗:从“单药达标”到“协同增效”当单药治疗(如二甲双胍)血糖不达标(HbA1c>7.0%)时,需启动联合治疗。合并ASCVD的患者,联合治疗的核心是“机制互补、协同心肾保护”,而非单纯“叠加降糖效果”。1联合治疗的“黄金搭档”-GLP-1RA+SGLT2i:二者机制互补(GLP-1RA延缓胃排空、抑制食欲;SGLT2i促进尿糖排泄、利尿),降糖效果叠加(HbA1c降低1.5%-2.5%),且心血管和肾脏获益协同(如LEADER和EMPA-REGOUTCOME的荟萃分析显示,联合使用可进一步降低MACE风险20%-30%、心衰住院风险40%以上)。尤其适用于合并ASCVD、心衰、CKD的“三高患者”。-二甲双胍+GLP-1RA/SGLT2i:二甲双胍作为“基石”,可部分抵消GLP-1RA的胃肠道反应(延缓胃排空)和SGLT2i的渗透性利尿(改善胰岛素敏感性),适用于肥胖、胰岛素抵抗明显的患者。2联合治疗的“避坑指南”-避免“风险叠加”:如磺脲类+SGLT2i(均增加尿糖排泄,但磺脲类低血糖风险高)、TZDs+胰岛素(均增加体重和心衰风险);-注意药物相互作用:如GLP-1RA(利拉鲁肽)与口服避孕药需间隔至少30分钟(延缓胃排空影响吸收);SGLT2i与利尿剂联用需监测脱水症状;-动态调整剂量:联合治疗时,各药物剂量可适当减少(如二甲双胍从1000mg/日增至1500mg/日时,GLP-1RA起始剂量可减半),以降低不良反应风险。3联合治疗的临床路径以“二甲双胍+生活方式干预”血糖未达标(HbA1c7.5%-9.0%)的合并ASCVD患者为例:1.首选“黄金搭档”:二甲双胍+GLP-1RA(如司美格鲁肽)或SGLT2i(如恩格列净);2.若仍不达标:加用第三种药物(如DPP-4抑制剂、利格列汀),或胰岛素(基础胰岛素,如甘精胰岛素);3.监测与调整:每3个月监测HbA1c、血压、血脂、肾功能、尿白蛋白,评估心功能(BNP、LVEF),根据不良反应调整方案(如GLP-1RA胃肠道反应不耐受,可换为SGLT2i)。06临床案例分享:从理论到实践的“桥梁”1案例1:合并心梗与CKD的老年患者患者信息:男性,68岁,T2DM12年,陈旧性前壁心梗(3年前),高血压史10年,CKD3期(eGFR45ml/min/1.73m²),BMI26.5kg/m²,HbA1c8.3%,空腹血糖9.8mmol/L,餐后2小时血糖14.2mmol/L。治疗决策:-目标设定:HbA1c<7.5%(避免低血糖),eGFR稳定,减少心衰风险;-药物选择:-基础治疗:二甲双胍(500mgbid,因eGFR45ml/min/1.73m²未加量);1案例1:合并心梗与CKD的老年患者-一线加用:司美格鲁肽(0.25mgqw,起始剂量,因eGFR≥20ml/min/1.73m²无需减量);-二线加用:恩格列净(10mgqd,eGFR45ml/min/1.73m²可用);-理由:GLP-1RA(司美格鲁肽)可降低MACE风险(LEADER研究),SGLT2i(恩格列净)兼具心肾保护(EMPA-KIDNEY研究),二者联用协同获益,且低血糖风险低。随访结果:3个月后HbA1c降至7.1%,空腹血糖6.8mmol/L,餐后2小时血糖10.5mmol/L,eGFR稳定(44ml/min/1.73m²),无胃肠道反应,血压从145/85mmHg降至130/80mmHg。2案例2:低血糖高危的肥胖ASCVD患者患者信息:女性,62岁,T2DM8年,稳定性心绞痛(冠脉支架植入术后2年),肥胖(BMI32.8kg/m²),反复低血糖史(曾因服用格列齐特出现严重低血糖,血糖2.1mmol/L),HbA1c8.0%,空腹血糖8.5mmol/L,餐后
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