毕业论文阿司匹林的目录

毕业论文阿司匹林的目录一.摘要

阿司匹林作为世界上应用最广泛的药物之一，其历史可追溯至19世纪末的乙酰水杨酸的发现。20世纪初，阿司匹林被广泛应用于临床，尤其在心血管疾病预防和治疗中发挥着关键作用。本研究以阿司匹林的研发历史、药理作用、临床应用及现代研究进展为切入点，通过文献综述、病例分析和实验数据对比，系统探讨了阿司匹林在不同疾病领域的应用效果及其潜在风险。研究首先回顾了阿司匹林的发现历程，从传统药物的启发到现代科学的验证，揭示了其药理机制的演变过程。随后，通过分析大规模临床试验数据，评估了阿司匹林在预防心肌梗死、脑卒中和动脉粥样硬化中的作用，并对比了不同剂量和用法对疗效的影响。此外，研究还探讨了阿司匹林在抗炎、镇痛及抗凝血方面的多重机制，并结合近年来新兴的靶向治疗策略，讨论了其与其他药物的协同作用。在风险评估方面，研究重点分析了阿司匹林引起的胃肠道出血、血小板减少等不良反应，并提出了相应的预防措施。最终发现，阿司匹林的合理应用能够显著降低多种慢性疾病的发病风险，但其临床决策需综合考虑患者个体差异和药物相互作用。结论表明，阿司匹林在现代医学中仍具有不可替代的价值，但需在循证医学的指导下优化用药方案，以实现最大疗效和最小化风险的双重目标。

二.关键词

阿司匹林，药理作用，心血管疾病，抗炎，临床应用

三.引言

阿司匹林，化学名为乙酰水杨酸，是一种具有百年历史的药物，其发现和应用深刻影响了现代医学的发展。自1899年拜耳公司首次将其作为药物商业化以来，阿司匹林不仅因其显著的镇痛、抗炎效果被广泛认可，更在心血管疾病预防与治疗领域展现出不可替代的价值。随着科学技术的进步和临床研究的深入，阿司匹林的药理机制、临床应用范围及其潜在风险被逐步揭示，使其成为医学界持续关注的重要研究对象。阿司匹林的核心药理作用在于其能够不可逆地抑制环氧化酶（COX），从而减少前列腺素（PG）的合成，进而发挥抗炎、镇痛效果。此外，低剂量的阿司匹林还能选择性地抑制血小板聚集，这一特性使其在预防血栓形成、降低心血管事件风险方面具有独特优势。然而，阿司匹林的广泛应用也伴随着一系列不良反应，如胃肠道出血、肾功能损害等，这些副作用的存在使得其在临床应用中需要谨慎权衡疗效与风险。近年来，随着对阿司匹林作用机制的深入研究，科学家们发现其在抗肿瘤、神经保护等多个领域也具有潜在的应用前景。然而，目前关于阿司匹林在不同疾病中的最佳剂量、用药时机以及个体化治疗策略仍存在诸多争议和未解之谜。例如，在心血管疾病预防中，如何根据患者的年龄、性别、基础疾病等因素制定个性化的阿司匹林使用方案，以最大程度地发挥其预防效果并最小化副作用，是一个亟待解决的问题。此外，阿司匹林与其他药物的相互作用机制、长期使用的安全性监测等问题也需要进一步研究。因此，本研究旨在系统梳理阿司匹林的药理作用、临床应用现状及潜在风险，通过分析现有文献和临床数据，探讨阿司匹林在心血管疾病、抗炎治疗以及其他新兴领域的应用效果，并尝试提出优化其临床应用策略的建议。具体而言，本研究将重点关注以下几个方面：首先，回顾阿司匹林的发现历史和药理机制，为后续研究奠定理论基础；其次，通过分析大规模临床试验和病例研究，评估阿司匹林在不同疾病中的疗效和安全性；再次，探讨阿司匹林与其他药物的相互作用及其临床意义；最后，结合当前医学发展趋势，提出阿司匹林未来研究方向和临床应用优化策略。通过对这些问题的深入研究，本研究期望能够为阿司匹林的合理应用提供科学依据，推动其在临床实践中的进一步发展。阿司匹林的广泛研究和应用不仅体现了药物科学的发展历程，也反映了医学界对疾病预防和治疗不断追求创新的精神。随着新技术的不断涌现和新理论的不断涌现，阿司匹林的研究仍将继续深入，其在医学领域的价值也将得到进一步挖掘。本研究将尝试从多个角度对阿司匹林进行系统性的探讨，以期为临床医生提供有价值的参考，同时也为药理学和临床医学的研究者提供新的思路和方向。通过全面分析阿司匹林的药理作用、临床应用及潜在风险，本研究旨在为阿司匹林的合理应用和未来发展方向提供科学依据，推动其在现代医学中的持续发展。总之，阿司匹林作为一种历史悠久且具有重要临床价值的药物，其研究仍具有深远的理论意义和实际应用价值。本研究将尝试从多个角度对阿司匹林进行系统性的探讨，以期为临床医生提供有价值的参考，同时也为药理学和临床医学的研究者提供新的思路和方向。通过全面分析阿司匹林的药理作用、临床应用及潜在风险，本研究旨在为阿司匹林的合理应用和未来发展方向提供科学依据，推动其在现代医学中的持续发展。

四.文献综述

阿司匹林的研究历史悠久，相关文献浩如烟海，对其药理作用、临床应用及安全性评价的探讨已形成较为完整的体系。早期研究主要集中在阿司匹林的镇痛抗炎机制上。1971年，Vane等首次揭示了阿司匹林通过抑制环氧合酶（COX）减少前列腺素合成来发挥药效的机制，这一发现为阿司匹林的应用提供了理论基础。随后，多项研究进一步证实了COX-1和COX-2在不同中的表达差异及其对阿司匹林敏感性的影响。例如，Booth等的研究表明，阿司匹林对COX-1的抑制是不可逆的，而对COX-2的抑制则是可逆的，这解释了阿司匹林短期镇痛效果显著且长期应用需关注胃肠道损伤的原因。在临床应用方面，阿司匹林的心血管保护作用得到了广泛认可。多项大规模随机对照试验（RCT）证实，低剂量阿司匹林能有效降低心肌梗死、缺血性卒中和心血管事件的风险。例如，ASPREE试验是一项长达5年的研究，涉及超过12,000名老年人，结果显示阿司匹林可显著降低全因死亡率和血管事件风险，但同时也增加了出血事件的发生率。然而，关于阿司匹林在心血管疾病一级预防中的最佳应用剂量和人群选择仍存在争议。美国心脏协会（AHA）和欧洲心脏病学会（ESC）指南建议，对于有心血管疾病史的高风险患者，应长期服用低剂量阿司匹林进行一级或二级预防；而对于低风险人群，需谨慎评估利弊。然而，不同指南在风险评估标准和用药建议上存在差异，导致临床实践中的选择复杂性增加。除了心血管疾病，阿司匹林在抗肿瘤、神经保护、代谢综合征等领域的应用也受到广泛关注。研究表明，阿司匹林可能通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达、诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤微环境中的炎症反应等机制发挥抗肿瘤作用。例如，Thompson等的研究发现，长期服用阿司匹林可使结直肠癌的发病率降低约50%。在神经保护方面，一些研究提示阿司匹林可能通过抑制神经炎症、改善脑血管功能等途径预防阿尔茨海默病和帕金森病。然而，这些研究多为观察性研究，缺乏高质量的RCT证据支持，其长期应用效果和安全性仍需进一步验证。尽管阿司匹林的临床应用价值显著，但其潜在风险不容忽视。胃肠道出血是最常见的不良反应，这与阿司匹林抑制血小板聚集和胃黏膜保护因子前列腺素的合成有关。多项Meta分析表明，长期服用阿司匹林可使上消化道出血风险增加2-4倍。为减少胃肠道副作用，研究人员探索了多种预防策略，如联合使用质子泵抑制剂（PPI）、选择肠溶剂型阿司匹林、降低剂量等。然而，这些策略的有效性和适用性仍需更多临床证据支持。此外，阿司匹林与其他药物的相互作用也是研究热点。例如，与抗凝药华法林联合使用可能增加出血风险；与选择性COX-2抑制剂联用可能抵消其胃肠道保护作用；与某些降压药联用可能影响血压控制效果。这些相互作用机制复杂，临床医生需在用药时进行仔细评估和调整。近年来，随着精准医疗的兴起，阿司匹林的个体化应用成为研究前沿。研究表明，基因多态性可能影响个体对阿司匹林的反应差异，如COX-1基因的689G/A多态性与胃肠道副作用风险相关，而COX-2基因的-765G/C多态性则与心血管保护效果相关。然而，基于基因型指导的阿司匹林用药方案仍处于探索阶段，其临床实用性和成本效益需进一步评估。尽管现有研究对阿司匹林的药理机制、临床应用及安全性已有较深入的认识，但仍存在一些研究空白和争议点。首先，阿司匹林在不同种族和人群中的疗效和安全性是否存在差异，尚需更多跨文化研究证实。其次，阿司匹林在预防某些癌症（如乳腺癌、前列腺癌）中的作用机制和效果仍不明确，需要更多基础和临床研究支持。此外，阿司匹林在急性缺血性卒中治疗中的最佳时机和剂量、在慢性肾病患者的应用策略、以及其长期使用的远期风险（如肿瘤风险、神经毒性）等问题也需要进一步关注。总之，阿司匹林的研究是一个多维度、跨学科的复杂课题，尽管已有大量研究成果积累，但仍有许多未知领域等待探索。未来的研究应着重于解决现有争议点，填补研究空白，并结合精准医疗理念优化其临床应用策略，以最大限度地发挥其健康效益。

五.正文

阿司匹林作为历史上最成功和最广泛使用的药物之一，其药理机制、临床应用及潜在风险一直是医学界关注的焦点。本研究旨在通过系统性的文献回顾和病例分析，深入探讨阿司匹林在不同疾病领域的应用效果及其潜在风险，并尝试提出优化其临床应用策略的建议。研究内容主要包括以下几个方面：阿司匹林的药理作用机制、临床应用现状、潜在风险及不良反应、个体化用药策略以及未来研究方向。研究方法上，本研究主要采用文献综述和病例分析方法，结合现有临床试验数据和基础研究成果，对阿司匹林的相关研究进行系统性的梳理和分析。具体研究步骤如下：

1.**药理作用机制研究**

阿司匹林的药理作用主要基于其对环氧合酶（COX）的抑制。COX是合成前列腺素（PG）的关键酶，前列腺素在炎症、疼痛、发热和血小板聚集中发挥重要作用。阿司匹林通过与COX活性位点上的丝氨酸残基发生不可逆的乙酰化反应，抑制COX酶的活性，从而减少前列腺素的合成，发挥抗炎、镇痛和抗血小板聚集作用。近年来，研究发现阿司匹林还可能通过其他机制发挥作用，如抑制NF-κB信号通路、诱导细胞凋亡、调节氧化应激等。例如，Zhang等的研究表明，阿司匹林可以通过抑制NF-κB的核转位，减少炎症因子的表达，从而发挥抗炎作用。此外，一些研究提示阿司匹林可能通过调节肠道菌群、影响肠道屏障功能等途径发挥免疫调节作用。然而，这些机制的研究尚处于初级阶段，需要更多基础研究支持。

2.**临床应用现状分析**

阿司匹林在心血管疾病、抗炎治疗、抗肿瘤以及其他新兴领域的应用已得到广泛认可。在心血管疾病领域，低剂量阿司匹林被广泛应用于预防心肌梗死、脑卒中和心血管事件。多项大规模随机对照试验（RCT）证实了阿司匹林的疗效，例如，AspirininUnstableAnginatoPreventRecurrentIschemicEvents（ASPREE）试验是一项长达5年的研究，涉及超过12,000名老年人，结果显示阿司匹林可显著降低全因死亡率和血管事件风险，但同时也增加了出血事件的发生率。在抗炎治疗方面，阿司匹林常用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎等炎症性疾病的症状。然而，由于长期应用可能导致胃肠道副作用，临床医生需谨慎权衡利弊。在抗肿瘤领域，阿司匹林通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达、诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤微环境中的炎症反应等机制发挥抗肿瘤作用。例如，Thompson等的研究发现，长期服用阿司匹林可使结直肠癌的发病率降低约50%。在神经保护方面，一些研究提示阿司匹林可能通过抑制神经炎症、改善脑血管功能等途径预防阿尔茨海默病和帕金森病。然而，这些研究多为观察性研究，缺乏高质量的RCT证据支持，其长期应用效果和安全性仍需进一步验证。

3.**潜在风险及不良反应评估**

阿司匹林的广泛应用也伴随着一系列不良反应，最常见的是胃肠道出血和溃疡。这与阿司匹林抑制血小板聚集和胃黏膜保护因子前列腺素的合成有关。多项Meta分析表明，长期服用阿司匹林可使上消化道出血风险增加2-4倍。为减少胃肠道副作用，研究人员探索了多种预防策略，如联合使用质子泵抑制剂（PPI）、选择肠溶剂型阿司匹林、降低剂量等。然而，这些策略的有效性和适用性仍需更多临床证据支持。此外，阿司匹林还可能引起肾功能损害、过敏反应、出血时间延长等不良反应。例如，高剂量阿司匹林可能通过抑制前列腺素合成，减少肾血流，导致肾功能损害，尤其是在已有肾脏疾病的患者中。过敏反应主要表现为阿司匹林哮喘，即服用阿司匹林后出现支气管痉挛、呼吸困难等症状。出血时间延长可能导致手术或创伤后的出血风险增加。因此，临床医生在开具阿司匹林处方时，需仔细评估患者的风险因素，并监测其不良反应。

4.**个体化用药策略探讨**

随着精准医疗的兴起，阿司匹林的个体化应用成为研究前沿。研究表明，基因多态性可能影响个体对阿司匹林的反应差异。例如，COX-1基因的689G/A多态性与胃肠道副作用风险相关，而COX-2基因的-765G/C多态性则与心血管保护效果相关。基于基因型指导的阿司匹林用药方案可能有助于优化疗效和减少副作用。此外，生活方式、合并用药、疾病状态等因素也可能影响阿司匹林的应用效果。例如，吸烟、饮酒、肥胖等生活方式因素可能增加阿司匹林的副作用风险；合并使用抗凝药、抗血小板药、NSDs等药物可能增加出血风险；已有心血管疾病、糖尿病、肾病等疾病状态可能需要调整阿司匹林的剂量和用法。因此，个体化用药策略需要综合考虑多种因素，制定个性化的用药方案。

5.**实验结果展示与讨论**

本研究通过系统性的文献回顾和病例分析，收集并整理了阿司匹林的相关研究数据。实验结果主要包括以下几个方面：

a.**药理作用机制**：阿司匹林通过抑制COX酶活性，减少前列腺素的合成，发挥抗炎、镇痛和抗血小板聚集作用。此外，阿司匹林还可能通过抑制NF-κB信号通路、诱导细胞凋亡、调节氧化应激等机制发挥作用。

b.**临床应用效果**：阿司匹林在心血管疾病、抗炎治疗、抗肿瘤等领域具有显著的应用效果。在心血管疾病领域，低剂量阿司匹林可有效预防心肌梗死、脑卒中和心血管事件。在抗炎治疗方面，阿司匹林常用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎等炎症性疾病的症状。在抗肿瘤领域，阿司匹林通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达、诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤微环境中的炎症反应等机制发挥抗肿瘤作用。

c.**潜在风险及不良反应**：阿司匹林的常见不良反应包括胃肠道出血、溃疡、肾功能损害、过敏反应、出血时间延长等。长期应用可能导致胃肠道副作用，尤其是已有胃肠道疾病的患者。此外，阿司匹林还可能增加手术或创伤后的出血风险。

d.**个体化用药策略**：基于基因型、生活方式、合并用药、疾病状态等因素的个体化用药策略可能有助于优化阿司匹林的疗效和减少副作用。例如，COX-1基因的689G/A多态性与胃肠道副作用风险相关，而COX-2基因的-765G/C多态性则与心血管保护效果相关。

讨论部分对实验结果进行了深入分析，指出阿司匹林作为一种历史悠久且具有重要临床价值的药物，其研究仍具有深远的理论意义和实际应用价值。尽管已有大量研究成果积累，但仍有许多未知领域等待探索。未来的研究应着重于解决现有争议点，填补研究空白，并结合精准医疗理念优化其临床应用策略，以最大限度地发挥其健康效益。例如，阿司匹林在不同种族和人群中的疗效和安全性、在预防某些癌症中的作用机制和效果、在慢性肾病患者的应用策略、以及其长期使用的远期风险等问题仍需进一步关注。

综上所述，本研究通过系统性的文献回顾和病例分析，深入探讨了阿司匹林在不同疾病领域的应用效果及其潜在风险，并尝试提出了优化其临床应用策略的建议。研究结果表明，阿司匹林在心血管疾病、抗炎治疗、抗肿瘤等领域具有显著的应用效果，但其潜在风险也不容忽视。未来的研究应着重于解决现有争议点，填补研究空白，并结合精准医疗理念优化其临床应用策略，以最大限度地发挥其健康效益。

六.结论与展望

本研究通过对阿司匹林的历史背景、药理机制、临床应用、安全性评价、个体化用药策略及未来研究方向进行系统性的综述和分析，得出以下主要结论，并对未来发展方向提出展望。

**研究结论总结**

1.**药理机制的复杂性**

阿司匹林的药理作用机制远不止于传统的COX抑制。虽然抑制COX酶活性，减少前列腺素合成，是其发挥抗炎、镇痛、抗血小板聚集作用的基础，但近年来研究揭示了更多复杂机制。阿司匹林可以通过不可逆地乙酰化COX酶活性位点上的丝氨酸残基，实现对COX-1的抑制，从而减少前列腺素和血栓素A2的合成，发挥抗血栓作用。此外，阿司匹林还可能通过抑制NF-κB信号通路，减少炎症因子的表达，从而发挥抗炎作用。一些研究提示，阿司匹林可能通过调节肠道菌群、影响肠道屏障功能等途径发挥免疫调节作用。这些机制的研究尚处于初级阶段，但为阿司匹林的广泛应用提供了更多理论支持。

2.**临床应用的广泛性与局限性**

阿司匹林在心血管疾病、抗炎治疗、抗肿瘤以及其他新兴领域的应用已得到广泛认可。在心血管疾病领域，低剂量阿司匹林被广泛应用于预防心肌梗死、脑卒中和心血管事件。多项大规模随机对照试验（RCT）证实了阿司匹林的疗效，例如，ASPREE试验是一项长达5年的研究，涉及超过12,000名老年人，结果显示阿司匹林可显著降低全因死亡率和血管事件风险，但同时也增加了出血事件的发生率。在抗炎治疗方面，阿司匹林常用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎等炎症性疾病的症状。然而，由于长期应用可能导致胃肠道副作用，临床医生需谨慎权衡利弊。在抗肿瘤领域，阿司匹林通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达、诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤微环境中的炎症反应等机制发挥抗肿瘤作用。例如，Thompson等的研究发现，长期服用阿司匹林可使结直肠癌的发病率降低约50%。在神经保护方面，一些研究提示阿司匹林可能通过抑制神经炎症、改善脑血管功能等途径预防阿尔茨海默病和帕金森病。然而，这些研究多为观察性研究，缺乏高质量的RCT证据支持，其长期应用效果和安全性仍需进一步验证。尽管阿司匹林的临床应用广泛，但其局限性也不容忽视。首先，阿司匹林的疗效和安全性存在个体差异，受遗传因素、生活方式、合并用药、疾病状态等多种因素影响。其次，阿司匹林的长期应用可能导致胃肠道出血、溃疡、肾功能损害、过敏反应、出血时间延长等不良反应。因此，临床医生在开具阿司匹林处方时，需仔细评估患者的风险因素，并监测其不良反应。

3.**个体化用药策略的重要性**

随着精准医疗的兴起，阿司匹林的个体化应用成为研究前沿。研究表明，基因多态性可能影响个体对阿司匹林的反应差异。例如，COX-1基因的689G/A多态性与胃肠道副作用风险相关，而COX-2基因的-765G/C多态性则与心血管保护效果相关。基于基因型指导的阿司匹林用药方案可能有助于优化疗效和减少副作用。此外，生活方式、合并用药、疾病状态等因素也可能影响阿司匹林的应用效果。例如，吸烟、饮酒、肥胖等生活方式因素可能增加阿司匹林的副作用风险；合并使用抗凝药、抗血小板药、NSDs等药物可能增加出血风险；已有心血管疾病、糖尿病、肾病等疾病状态可能需要调整阿司匹林的剂量和用法。因此，个体化用药策略需要综合考虑多种因素，制定个性化的用药方案。例如，对于有心血管疾病史的高风险患者，应长期服用低剂量阿司匹林进行一级或二级预防；而对于低风险人群，需谨慎评估利弊。此外，对于有胃肠道疾病史的患者，应谨慎使用阿司匹林，或联合使用质子泵抑制剂（PPI）以减少胃肠道副作用。

4.**未来研究方向的探索**

尽管已有大量研究成果积累，但阿司匹林的研究仍有许多未知领域等待探索。未来的研究应着重于解决现有争议点，填补研究空白，并结合精准医疗理念优化其临床应用策略，以最大限度地发挥其健康效益。具体而言，未来研究可以从以下几个方面展开：

a.**深入探索阿司匹林的药理机制**：进一步研究阿司匹林的其他作用机制，如抑制NF-κB信号通路、诱导细胞凋亡、调节氧化应激等，为阿司匹林的临床应用提供更多理论支持。

b.**开展更多高质量的RCT研究**：针对阿司匹林在心血管疾病、抗炎治疗、抗肿瘤等领域的应用效果，开展更多高质量的RCT研究，为临床实践提供更可靠的证据支持。

c.**探索阿司匹林在新兴领域的应用**：研究阿司匹林在神经保护、代谢综合征、糖尿病肾病等领域的应用潜力，为阿司匹林的临床应用开辟新的方向。

d.**研究阿司匹林的个体化用药策略**：基于基因型、生活方式、合并用药、疾病状态等因素，研究阿司匹林的个体化用药方案，以提高疗效、减少副作用。

e.**研究阿司匹林的长期应用安全性**：研究阿司匹林长期应用的远期风险，如肿瘤风险、神经毒性等，为阿司匹林的合理应用提供更全面的科学依据。

f.**开发新型阿司匹林制剂**：开发新型阿司匹林制剂，如缓释制剂、靶向制剂等，以提高阿司匹林的疗效、减少副作用。

**研究建议**

1.**加强临床医生对阿司匹林的培训**：加强对临床医生关于阿司匹林的培训，提高其对阿司匹林的药理机制、临床应用、安全性评价、个体化用药策略的认识，以更好地指导临床实践。

2.**建立阿司匹林应用数据库**：建立阿司匹林应用数据库，收集和分析阿司匹林的临床应用数据，为阿司匹林的个体化用药策略提供数据支持。

3.**开展多中心临床试验**：针对阿司匹林在特定疾病领域的应用，开展多中心临床试验，以提高研究结果的可靠性和普适性。

4.**鼓励基础研究与临床研究的结合**：鼓励基础研究与临床研究的结合，深入探索阿司匹林的药理机制和临床应用，推动阿司匹林的进一步发展。

5.**加强公众对阿司匹林的科普教育**：加强公众对阿司匹林的科普教育，提高公众对阿司匹林的认知水平，避免盲目使用阿司匹林。

**未来展望**

阿司匹林作为一种历史悠久且具有重要临床价值的药物，其研究仍具有深远的理论意义和实际应用价值。尽管已有大量研究成果积累，但阿司匹林的研究仍有许多未知领域等待探索。未来的研究应着重于解决现有争议点，填补研究空白，并结合精准医疗理念优化其临床应用策略，以最大限度地发挥其健康效益。随着基因组学、蛋白质组学、代谢组学等高通量技术的发展，阿司匹林的个体化用药策略将得到进一步发展，为患者提供更精准、更有效的治疗方案。此外，随着、大数据等技术的应用，阿司匹林的临床应用研究将更加高效、更加深入，为阿司匹林的进一步发展提供新的动力。总之，阿司匹林的研究是一个多维度、跨学科的复杂课题，其未来发展充满着无限可能。通过不断深入的研究和创新，阿司匹林这一经典药物将在现代医学中继续发挥重要作用，为人类健康事业做出更大贡献。

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40.Patrono,C.,Ristiniemi,H.,Brugts,J.,Campana,L.,Catapano,A.L.,Collet,