胆固醇稳态的调控及其稳态的意义

胆固醇稳态的调控及其稳态的意义摘要：胆固醇是机体的重要成分，具有重要的生理功能，胆固醇参与生物膜、神经纤维等重要物质的组成中。在这些物质中，胆固醇的正常状态——稳态起着举足轻重的作用，一旦胆固醇的稳态被打破，这些物质的正常功能会出现紊乱，即会出现异常的病理状态。本文整理总结了近年调控胆固醇水平的研究及胆固醇稳态的重要意义。关键词：胆固醇；动脉粥样硬化；神经退行性疾病；氧化损伤；SCAP；SREBP1.胆固醇胆固醇，甾醇类化合物，一种环戊烷多氢菲衍生物，类固醇的一种。脂类的一种，主要有两大类脂类物质：脂肪（主要是甘油三酯）和类脂。类脂包括磷脂、糖脂和胆固醇。胆固醇是生物膜（细胞膜和细胞器膜）双层结构的重要组成部分，胆固醇使膜具有流动性，参与到多种生物功能中，尤其在生物膜中，在细胞膜上的小泡运输（内吞和外排）、细胞信号的跨膜传导等一系列的细胞功能中发挥着重要作用[1]。脂质正常合成代谢是细胞生物膜精准更新的重要途径，而胆固醇是脂质表面活性物质组成部分，胆固醇还参与到神经元的胞体与髓鞘的构成中，另外，胆固醇还是其他许多激素的前体物质。胆固醇在正常状态下处于稳态，这对维持各种胆固醇参与构成的各种物质的正常生理功能非常重要，一旦胆固醇的稳态被打破，胆固醇的水平过高或者过低都会对细胞和组织产生不利影响，对机体造成一定的危害。2.胆固醇的代谢胆固醇合成过程比较复杂，有近30步的酶促反应，过程大致可划分为三部分：①甲羟戊酸的生成。在经硫解酶及HMGCoA合酶催化后，2分子乙酰CoA生成HMGCoA，后者在HMGCoA还原酶（HMGCR）的催化下，消耗两分子NADPH+、H+，生成甲羟戊酸（MVA)。其中HMGCoA还原酶是胆固醇合成过程中的关键酶、限速酶。②鲨烯的生成。MVA经过一系列磷酸化、脱羧、脱羟基、再缩合的过程生成含30C的鲨烯，③胆固醇的生成。30C的鲨烯再经内质网环化酶和加氧酶催化生成羊毛脂固醇，羊毛脂固醇再经氧化还原等多步反应最后合成27C的胆固醇[2]。在肝内胆固醇被转化成胆汁酸是胆固醇在体内代谢的主要去路，胆汁酸随胆汁经胆管排入十二指肠，排出体外。另外。胆固醇额转化为类固醇激素和维生素D3的前体3.胆固醇的运输胆固醇在血液中主要与蛋白质（载脂蛋白）结合成脂蛋白运输，脂蛋白分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDH）、低密度脂蛋白（LDH）、中等密度脂蛋白（IDL）和高密度脂蛋白（HDL）。在胆固醇的运输中LDH有着非常重要的作用，胆固醇在经过肝脏合成后同，结合载脂蛋白生成LDH随血液运输。LDH经过相关酶的水解后，水解产物的游离胆固醇，在经过NCP1、NCP2蛋白进行转运到达溶酶体[3]并经过溶酶体到达其他细胞器。廖雅成，宋保亮[4]的研究发现，溶酶体与过氧化氢酶体之间存在膜的相互接触，胆固醇借此通过这种途径从溶酶体中释放出来，通过发现并研究这种联系方式解释过氧化氢酶体将胆固醇从溶酶体中转运到其他细胞器的功能。4.胆固醇的调控通路胆固醇的稳态受多条通路的调控，近年有研究表明胆固醇合成过程存在着SCAP/SREBP通路和HMGCR通路的调控。4.1SCAP/SREBP通路MichaelSBrown等人[5]对甾醇调控元件结合蛋白（SREBPs）及其裂解激活蛋白（SCAP）的研究发现。SREBPs存在三种形式：SREBP1-a、SREBP1-c（二者主要参与调控脂肪酸和甘油三脂合成）和SREBP2（主要负责胆固醇合成基因的转录调控）。SREBPs在合成后以无活性前体的形式嵌入到内质网上。SCAP、SREBPs与Insig(insulin-inducedgene)三者形成复合物调控SREBP的结合与释放。通过SCAP感知胆固醇水平，释放的SREBP被转运入核后结合甾醇调控元件（sterolregulatoryelement）,促进胆固醇合成。在胆固醇水平高的时候，SCAP感知胆固醇水平变化，三者构成的复合体结合紧密,SREBP释放减少，对胆固醇生成的促进作用减弱，胆固醇生成减少[6]。4.2HMGCR通路Bao-Liang等人[7]研究了HMGCoA还原酶（HMGCR）对胆固醇水平的调控作用。研究表明，HMGCR是胆固醇合成过程中的限速酶。HMGCR存在于内质网膜，ROS引起的膜损伤会影响其含量及酶的活性，在高胆固醇水平时，会激发Insig结合HMGCR，同时招募泛素连接酶（gp78），gp78与泛素交联酶（Ubc7）和ATP酶(VCP97)形成复合物，形成的复合物协同将HMGCR转运到蛋白酶体上降解失活，抑制胆固醇的合成过程，从而减少胆固醇的合成，降低胆固醇水平。4.3胆固醇水平的调节他汀类药物有明显的降低胆固醇的作用。他汀类又称HMGCoA还原酶抑制剂，主要通过抑制HMGCoA还原酶减少胆固醇的合成，他汀类与HMGCoA结构类似，且对了HMGCoA还原酶的亲和力比HMGCoA高数千倍，对HMGCoA有竞争抑制的作用，从而阻止胆固醇的合成途径。胆汁酸结合树脂在肠道与胆汁酸结合，使胆汁酸的吸收减少、并阻滞肠道重吸收胆汁酸（即阻滞胆汁酸的肝肠循环）、肝内胆固醇转化为胆汁酸从而降低血中胆固醇的含量。贝特类药物通过促进肝摄取脂肪酸，抑制胆固醇合成。烟酸类药通过增加胆固醇从肠道排出，降低胆固醇水平。普罗布考，通过与脂蛋白结合，抑制HMGCoA还原酶的活性及上调肝细胞表面的LDL受体数量,进而加快LDL的分解代谢速率，通过这两种途径可使血中胆固醇水平降低[8]。此外，近期有许多关于自然植物提取物对胆固醇水平的调节的研究，何菊英等人研究了决明子对胆固醇水平的调控作用。通过体外培养大鼠肝细胞,并用液体闪烁计数法测定14C-胆固醇的量。结果证实决明子浸膏剂能在一定程度上降低胆固醇的合成[9],Lila[10]的研究发现花青素具有良好的抗氧化活性，取材天然且存在广泛.C3G是自然界存在最为广泛的一种花青素。近期邓秀娟[11]的研究表明矢车菊素-3-O-葡萄糖苷能降低高胆固醇血症的小鼠模型的胆固醇水平。5.胆固醇水平与疾病的关系LDH和总胆固醇（TC）是导致动脉粥样硬化的一个主要诱因。目前认为氧化LDL（ox-LDH）是最重要的致粥样硬化因子，能诱导内皮细胞和平滑肌细胞的损伤。ox-LDH被巨噬细胞的清道夫受体结合后被吞噬，吞噬后的巨噬细胞转变为泡沫细胞[12]，发生一系列炎症反应导致动脉粥样硬化的发生。另外，胆固醇水平的异常还会导致神经系统的疾病。羟固醇是胆固醇的主要氧化产物，胆固醇的氧化产物具有较强的毒害作用羟固醇可引起细胞的氧化损伤和炎症损伤，甚至会造细胞的死亡[13]。有关研究[14]发现，27－羟胆固醇(27－OHC)可使神经细胞内活性氧释放增多、抗氧化酶类SOD的活性降低。从而导致神经细胞的氧化损伤，导致阿尔兹海默症的发生。另外，有研究[15]表明转染的NPC1基因会导致LDH运输的异常，转而积累储存过多的的LDH，造成C型尼曼匹克氏等神经退行性疾病。综上，胆固醇的不稳定状态会导致多种严重疾病的发生，因此，维持胆固醇的稳态具有重要作用。6.研究的局限性研究展望胆固醇是许多机体重要物质的组成成分及的前体物质，胆固醇稳态被打破，会导致心血管及神经系统疾病，因此，胆固醇的稳态具有重要意义。其稳态受到多种调控通路的调控，并且现存有多种调控胆固醇水平的药物。近期有研究如决明子及花青素对胆固醇水平的调节作用，且已经证实有降低胆固醇的作用，但都尚未明确的阐述其调节胆固醇水平的机制，仍需进一步的研究。参考文献[1]Elina,Ikonen.Cellularcholesteroltraffickingandcompartmentalization.[J].Naturereviews.Molecularcellbiology,2008,9(2):125-38.[2]HughesAL,EspenshadePJ.Regulationofsterolsynthesisineukaryotes.[J].AnnualReviewofGenetics,2007,41:401-427.[3]HyockJooKwon,LinaAbi-Mosleh,MichaelL.Wang,JohannDeisenhofer,JosephL.Goldstein,MichaelS.Brown,RodneyE.Infante.StructureofN-TerminalDomainofNPC1RevealsDistinctSubdomainsforBindingandTransferofCholesterol[J].Cell,2009,137(7).[4]廖雅成,宋保亮.胆固醇的代谢调控与细胞内运输机制[J].科技导报,2016,34(13):53-59.[5]MichaelSBrown,JosephLGoldstein.TheSREBPPathway:RegulationofCholesterolMetabolismbyProteolysisofaMembrane-BoundTranscriptionFactor[J].Cell,1997,89(3):331-340.[6]HortonJD,GoldsteinJL,BrownMS.SREBPs:Activatorsofthecompleteprogramofcholesterolandfattyacidsynthesisintheliver[J].JournalofClinicalInvestigation,2002,109:1125-1131.[7]Bao-Liang,Song,Navdar,Sever,RussellA,DeBose-Boyd.Gp78,amembrane-anchoredubiquitinligase,associateswithInsig-1andcouplessterol-regulatedubiquitinationtodegradationofHMGCoAreductase.[J].Molecularcell,2005,19(6):829-40.[8]温建华,王文信,方树青,陆辉明,黄飞龙,卢国华.降血脂药——普罗布考[J].中国新药杂志,1998(01):40-46.[9]何菊英,刘松青,彭永富,陈泽莲.决明子降血脂作用机制研究[J].中国药房,2003(04):10-12.[10]Lila,MaryAnn,Burton-Freeman,Britt,Grace,Mary,etal.UnravelingAnthocyaninBioavailabilityforHumanHealth[J].AnnualReviewofFoodScienceandTechnology,2016,7:375-393.[11]邓秀娟,任婧,宋丰林,田金举,陈礼仪,王燕燕,张莉珂,杨燕.矢车菊素-3-葡萄糖苷对高胆固醇血症小鼠血小板颗粒物释放的影响[J].热带医学杂志,2015,15(01):4-7.[12]徐也鲁.动脉粥样硬化——一种慢性炎症过程[J].中国动脉硬化杂志,2001(02):93-95.[13]张明霞,周建科,梁俊红.胆固醇氧化产物毒害性作用的研究进展[J].中国动脉硬化杂志,2002(05):451-454.[14]李超群,麻微微,肖荣,余焕玲,张丹娣,韩静,苑林宏.27-羟胆固醇对神经细胞氧化损伤作用的研究[J].中国预防医学杂志,2014,15(06):576-581.[15]CarsteaED,MorrisJA,ColemanKG,LoftusSK,ZhangD,CummingsC,GuJ,RosenfeldMA,PavanWJ,KrizmanDB,NagleJ,PolymeropoulosMH,SturleySL,IoannouYA,HigginsME,ComlyM,CooneyA,BrownA,KaneskiCR,Blanchette-MackieEJ,DwyerNK,NeufeldEB,ChangTY,LiscumL,Stra