4.工艺研究的管理

工艺研发的管理内容提要关键工艺参数和质量属性风险评估管理物料/设备/文件各要素风险评估管理工艺数据管理及总结分析异常情况及问题管理12

•3

•421、关键工艺参数和质量属性风险评估管理3工艺研发4ICH Q8药品研发中提到：药品研发的目的在于设计一个高质量的产品，以及能持续生产出符合其预期质量水平的产品的生产工艺。工艺研发5药品研发应至少包括下列要素：确定目标药品质量概况

（QTPP），因为这关系到药品的质量、安全性和有效性，需考虑到诸如给药途径，剂型，

生物利用度，规格和稳定性等内容；明确潜在的制剂的关键质量属性

（CQA），以使那些对药品质量有影响的药品特性能得以研究和控制；确定原料药、辅料等的关键质量属性，并选择要达到药品预期质量所用的辅料类型和用量；选择合适的生产工艺；确定控制策略。工艺研发6对于更深入的质量源于设计的研发方法，还应包括如下要素：对处方和生产工艺的系统评价，理解和改进过程，包括：根据已有的知识，试验和风险评估，确定能影响药品关键质量属性（CQA）的物料特性和工艺参数。确定物料特性和工艺参数与药品关键质量属性（CQA）

之间的相互关系。将质量风险管理结合到对药品和工艺的深刻理解中，建立适当的控制策略，该策略可以是一个建议设计空间的建议

和/或一个实时放行检验的方案。这样，这个更系统化的研发策略可以促进药品在整个生命周期内的持续改进和创新。工艺研发前准备工作7研发项目的工艺研发前应进行相关的准备工作，包括：项目的调查与立项：选择有“价值”的产品进行。资料信息的搜集与整理已上市或已研发同类产品的信息，包括品种研发历史、接种对象、国内外上市情况、立题的合理性分析。收集整理其剂型、处方组成、生产工艺、包装材料的相关信息。批准及上市情况同类品种具体的已上市信息。包括剂型，规格，批准时间(批准文号)、执行标准、标准号、有效期等内容。梳理同类品种自批准上市以来的生产销售、相关变更及质量稳定性情况。工艺研发83. 临床信息及不良反应主要不良反应，收集生产企业统计的不良反应情况，免疫效果等情况。4. 细胞株、菌/毒株信息查询关于目前最优的细胞株是哪种？菌/毒株安全性、免疫原性等性质，这些性质是整个项目研究的基础。查询国内外厂家或者相关资质单位，同时联系购买资质齐全、质量保证的细胞株、菌/毒株。5. 对照或同类疫苗的解析除了按照各国药典的检验要求进行检查外。重点关注的是对照或同类疫苗的有关细胞株、毒株情况、安全性、免疫原性研究和对工艺的指导。结合ICH、CDE等相关指导原则，解析其杂质情况作为标准。工艺研发9工艺的指导：了解同类疫苗说明书，疫苗组成成份，效价使用单位、接种对象、用

量、给药途径，尤其对非常规用法的辅料、佐剂的解析了解，可以加速研发的进度。6.

工艺信息通过文献、专利等的查询，了解基本可能的工艺过程。7.

质量标准信息应该详细调研FDA、EMA、PMDA及中国药典中关于该品种的收载情况。尤其关注国内外药典中的检测方法、杂质种类、效价或滴度等信息。方便为以后同类疫苗解析、样品稳定性考察等工作提供依据。8.

包装及贮藏信息应关注同种或同类产品包装材料情况。产品质量标准1产品

质量标准无菌内毒素异常毒性杂质宿主蛋白、DNA残留降解产物纯度滴度、含量、效价鉴别/特性热稳定性鉴别理化性质pH装量性状外观剂型已有的知识和经验；

相关产品的质量标准；中国、欧洲、美国药典、WHOTRS；0CPP&CQA评估CPP&CQA评估的目的是什么？----被监测控制以确保工艺能够实现预期质量。药品生命周期不同阶段有不同的目标，针对不同的目标，关键要素也不相同。不同阶段、不同目的，CPP&CQA评估是不一样的；病毒接种培养收获激活胰酶浓度、温度、时间MOI维持胰酶浓度病毒培养温度、时间病毒滴度工艺参数PP毒种化冻温度、时间工艺操作单元工艺质量属性试验摸索1CPP&CQA评估工艺参数PP12质量属性QA临床前工艺开发阶段，每个工艺操作单元的全部工艺参数和输出的结果都应被监测记录，积累对工艺理解的知识。产品质量属性的关键性评估原理：13工艺的迭代（重复反馈）基于构建产品和工艺的知识积累，“严重性”的级别基于对患者的潜在影响，“不确定性”基于有多少产品知识和临床数据可用于确定某项产品质量属性的潜在“严重性”级别。CQA评估CQA评估风险=影响*不确定性14CQA评估15到了关键批生产、技术转移阶段，需要进行CPP&CQA评估和监测控制，以确保工艺能够实现预期质量。强制性CQA---无需评估；对产品质量预期有影响，或法规（如药典）要求：外观装量鉴别无菌检查外源因子支原体宿主DNA残留病毒滴度容器密闭性CPP&CQA评估成品原液纯化液半成品收获液外观装量鉴别无菌检查外源因子支原体宿主DNA残留病毒滴度容器密闭性异常毒性外观鉴别无菌检查外源因子支原体宿主DNA残留病毒滴度异常毒性外观鉴别无菌检查外源因子支原体宿主DNA残留病毒滴度异常毒性外观鉴别无菌检查外源因子支原体宿主DNA残留病毒滴度异常毒性外观鉴别无菌检查外源因子支原体病毒滴度异常毒性工艺参数1、2

……工艺参数1、2

……工艺参数1、2

……工艺参数1、2

……工艺参数1、2

……16CPP评估关键=严重性*可能性17病毒接种培养收获激活胰酶浓度、温度、时间毒种化冻温度、时间MOI维持胰酶浓度病毒培养温度、时间病毒滴度工艺参数PP工艺操作单元工艺质量属性无菌检查、外源因子、支原体鉴别、基因测序反应器微载体量、通气、搅拌、pH、溶氧CPP评估18CPP评估192、物料/设备等各要素风险评估管理20物料接收自行请购或采购部购买或供应商提供小样；注意：发票、COA、赠样证明等证明

性文件收集。物料获取项目需求注意物料来源及包装，拍照片为证；接收后交物

料管理员登

记台账存放物料领用物料确立物料领用登记台账，关

联使用记录，注意及时性、数量的逻辑性。经过研发筛选确立采用的物料及供应商，提交给公司QA建立供应商档案及供应商审计；建立物料质量标准及检验方法、及相关文件；物料管理21研发期间物料物料库存筛选确定物料质量物料供应原辅料试剂、耗材内包材对照品生产用物料物料适配性风险点选择可靠的供应商；关键物料备份供应商；供应商审计；建立质量标准；物料检验放行；严格库存管理；严格库存监控；物料筛选时充分研究；多方面评估沟通；风险点是否影响研发数据可靠性？是否影响研发数据完整性？是否影响研发数据真实性？是否影响研发数据可追溯性？了解物料理化性质，说明书；了解物料质量标准和检测方法；了解物料的稳定性和安全性；物料分级分类管理；物料领用台账管理；是否影响产品质量？物料风险评估管理22物料风险评估管理关键性物料评定原则形成项目的《关键性物料、试剂及耗材清单》，进行签批。《关键性物料、试剂及耗材清单》在关键批生产前审核确认或更新，如有重大工艺变化需启动即时更新。23物料风险评估管理4物料风险评估管理25举例：某项目在临床前研发阶段，小试工艺研究过程中，发现一种物料比如胰酶浓度对病毒滴度有影响，胰酶浓度范围需要严格控制，胰酶浓度高了，细胞就脱了，胰酶浓度低了，病毒滴度就偏低，但在研究范围时，范围又经常变化，根据胰酶对病毒滴度影响的原理，主要是胰酶活性的影响，如果胰酶的活性变化范围较大，那么这个范围就难以确定，这个物料的属性在研究过程中直接影响数据的准确性和可靠性。这种关键物料，我们经过物料确定后，应及时制定质量标准（特别是胰酶活性检测，胰酶活性控制范围这些质量标准），该物料应纳入该项目《关键物料、试

剂、耗材清单》需要检验放行来使用。设备管理商业化车间放大项目需求中试车间公用的设施设备项目购买的设备项目特有的设备 借用的设备

厂家提供试用的设备中试小试商业化车间的设施设备项目购买的设备中试转移过来的设备其他车间调拨的设备商业化生产商业化车间的设施设备变更的设施设备26设施设备系统影响评估27系统影响性评估系统分类：直接影响、间接影响、无影响验证范围28设施设备系统影响评估设施设备风险评估管理29设施设备风险评估管理设施设备验证管理流程用户需求说明URS设计说明FS/DS设计确认DQ开发调试（FAT/SAT）安装确认IQ运行确认OQ性能确认PQ注：梳理出关键设备，首次验证按上述流程进行；再确认通过评估来确认受影响的性能指标满足需求，可允许设施设备投入使用。30研究文件管理类数据管理实验管理物料管理设备管理车间管理实验方案、记录、报告报告类风险评估报告可行性报告阶段性总结报告可比性研究报告31文件管理文件管理-品种档案清单323、工艺数据管理与总结分析33工艺开发思路先验知识工艺路线试运行数据分析和评估试验1试验2试验3数据对比分析和评估包括已有的技术平台，比如细胞培养技术平台、反应器工艺平台、纯化技术平台、配方技术平台、佐剂技术平台等，已有的技术知识和经验，文献资料，法规指南等……工艺参数质量属性梳理数据，进行工艺参数分类，找出需要试验调整和优化的参数，对于体积依耐性参数可以在放大时再确认。按每个工序模块积累每批的数据和异常情

况原辅料基于数据和异常情况进行CPP&

CQA评估以及范围（设计空间）的评估中试批试生产试验设计和确认结束后数据回顾分析和评估34工艺数据管理35工艺参数PP质量属性QA临床前工艺开发阶段，每个工艺操作单元的全部工艺参数和输出的结果都应被监测记录，积累对工艺理解的知识。36CPP&CQA评估程老师2023.11.24工艺数据管理批号膜包孔径/kD膜包面积/m2原液上样量/g浓缩时进液端流速g/min浓缩时回流端流速g/min浓缩时透过端流速g/min洗滤倍数洗滤时透过端流速g/min顶洗次数顶洗时间min/次顶洗量g/次浓缩倍数回收率/%宿主蛋白去除率/%xxxx001xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx002xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx003xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx004xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx005xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx006xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx007xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx008xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx009xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx010xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx011xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx012xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx013xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx014xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx015xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx016xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx017xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx018xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx37120.00%100.00%80.00%60.00%40.00%20.00%0.00%3.532.521.510.50超滤浓缩工艺顶洗次数与滴度回收率相关趋势图1 2 3 4 5 6 7 8 9顶洗次数 滴度回收率生