2023胆道恶性肿瘤的精准诊疗

2023胆道恶性W瘤的精准诊疗

胆道恶性»瘤（BTC泡括肝内胆管癌（iCCA\肝门周围胆管癌（pCCA\

肝外胆管癌（eCCA）和胆囊癌（GBC）,约占消化道恶性肿瘤3%［1L

BTC早期即可发生肿瘤转移预后差且BTC发病率和死亡率呈上升趋势,

主要是由于iCCA的发病率在过去30年内有所上升［2-3］原发性硬化

性胆管炎、先天性胆管扩张症、肝胆管结石和肝吸虫病等是诱发胆管癌的

危险因素［4L手术是目前BTC唯一可能治愈的方法，但大多数患者在诊

断时处于晚期，失去手术机会，因此系统治疗成为晚期BTC最主要的治疗

手段［5］现阶段，化疗仍是晚期BTC系统治疗的基础，但随着精准治疗

理念的发展和基因检测技术的进步，更多BTC的治疗靶点被发现，为BTC

治疗领域带来新的突破。

1、BTC的诊断

BTC常见的症状有黄疸、腹痛、恶心、呕吐、上腹部包块等。血清癌胚抗

原和糖类抗原19-9在BTC的诊断、疗效和转移复发监测方面有重要的

作用，常与腹部超声相结合，用于高危人群的筛查与随访［6L超声、磁

共振胰胆管成像、CT、MRI及PET/CT是诊断BTC的重要手段,术前的

影像学分期常依赖于腹部增强CT或增强MRI。但病理组织学和/或细胞学

检杳仍是确诊BTC的唯一依据和金标准。对于影像学上高度怀疑BTC且

认为不可切除时，需要通过经皮肝穿刺活检、胆道镜活检、内镜逆行胰胆

管造影下胆道细胞刷检获得标本进行病理确诊。同时，若可获得足够的组

织进行基因检测，可用于指导系统治疗药物的选择，达到精准诊疗的目的。

此外，液体活检技术通过对患者体液中的生物分子如循环肿瘤DNA、循

环游离DNA进行分子分析，对个体化治疗及预后具有一定价值［7-8［

当前常见的基因检测方法有数字聚合酶链式反应（d-PCRI荧光原位杂

交（FISH）和下一代测序技术（NGS工d-PCR为三代PCR,是将稀释

后的样本DNA分别放入扩增槽进行扩增，适用于含有大量正常细胞而只

有少量突变细胞的样本，具有高水平的敏感性和特异性，且价格相对便宜。

FISH利用特异分子探针和荧光标志物，对被检样本进行定性、定量或相对

定位分析,既能检测DNA,也可检测RNA,实验周期短且特异性良好,

但无法检测到实体肿瘤中发生的大多数突变类型。目前基于NGS主要有3

类检测方案——目标疾病类捕获测序、全外显子测序、全基因组测序。基

于DNA的NGS可以检测任何I类型的基因组改变，包括单核甘酸变异、插

入缺失、重排、扩增等，在肿瘤精准治疗时代，高度选择性的单基因检测

常不作为首选考虑，靶向NGS组合在常规诊断中得到应用，具有更高的

灵敏度、更快的检测时间和更低的成本等优势［9L

2常见靶向基因及其靶向药物

2.1.成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因

FGFR家族包括4种受体酪氨酸激酶，FGFR1~FGFR4结构类似，参与了

包括血管生成、分化、发育、生存、组织修复和增殖在内的关键细胞功能

［10-111在实体瘤中，FGFR突变率为7.1%,其中大多数是基因扩增

(66%),其次是基因突变(26%)和基因重排(8%)［10］在iCCA中

也发现多种FGFR2相关基因改变,包括突变、扩增和基因融合/重排,发

生率为15%~20%［12-13］oPemigatinib和Infigratinib是两个最常

见的FGFR2抑制剂，研究［14-15］表明二者具有可观的疗效及可控的

不良反应，分别于2020年、2021年被美国食品药品监督管理局(FDA)

批准作为晚期BTC患者的二线治疗目Pemigatinib的客观缓解率ORR)

优于Infigratinib(35.5%vs23.1%)。此外，有研究［16・17］表明

Erdafitinib.Futibatinib等FGFR抑制剂在小样本胆道癌中展示出更优秀

的疗效，有望在不久的将来获得更高等级的证据支持。FGFR抑制剂在晚

期BTC一线治疗中的疗效以及耐药机制的研究将是未来研究的热点。

22异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)基因

IDH有4类亚型，分别为IDH1~IDH4,可催化异柠檬酸氧化脱镂生成a

-酮戊二酸(a-KG),a-KG可作为多种酶的共底物［181IDH突变导

致IDH异常产生高水平的肿瘤代谢产物羟戊二酸R对映体［(RH2HG］,

可竞争性地调节表观遗传学、DNA修复、代谢和其他过程［191IDH1

和IDH2是人类癌症中最常见的突变代谢基因，这些突变绝大多数发生在

IDH1(R132)和IDH2(Q140和R172)的氨基酸残基上，其突变常出

良反应是腹泻（56%）和呕吐（48%），•腹泻是最常见的3级事件（24%\

MyPathway是一项非随机、Ha期、多队列〃篮式'研究［25］,纳入39

例既往接受过治疗的转移性胆管癌伴HER2扩增、HERO过表达或两者兼

有的患者，使用Trastuzumab+Pertuzumab双重HER2阻断靶向治疗方

案QRR为23%，最常见的治疗相关不良反应是转氨酶水平升高（5例）,

未出现与治疗相关的严重不良事件、与治疗相关的4级事件或死亡。抗体

-药物偶联物是一类靶向癌症疗法，通过化学接头将单克隆抗体与细胞毒

性有效载荷相结合，已被批准用于治疗多种癌症类型，并且正在进行新型

构建体的广泛临床开发［26L曲妥珠单抗——Deruxtecan（DS8201）

是一种由抗HER2抗体、可切割的三肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成

的抗体-药物偶联物。在HERB试验［27］中,22例HER2阳性的BTC

患者，ORR为36.4%,疾病控制率（DCR）为81.8%,中位PFS为4.4

个月，中位OS为7,1个月，该联合治疗方案具有较好的疗效及较低的不

良反应发生率。HER2靶向药物在非小细胞肺癌、乳腺癌和胃癌等疾病中

已被确立为标准治疗方案,BTC中虽然有一定比例的HER2扩增和突变，

但HER2靶向单药治疗作用有限，目前的研究表明HER2双靶向治疗及

HER2的抗体-药物偶联物显示出更有希望的结果。

2.4.BRAF基因

BRAF基因编码细胞质丝氨酸治氨酸激酶，构成MAPK/ERK信号传导的

三层激酶级联反应，是研究最充分的致癌信号通路之一，信号级联的分层

组成包括MAPKKK（例如BRAFXMAPKK（例如MEK）和MAPK（例

如ERK1/2）［28LBTC中BRAF突变率为5%~7%,最常见的突变之一

是BRAFV600E,BRAF突变导致MAPK通路激活促使肿瘤的发组291

ROAR研究［29］是一项Dalafenib（BRAF激酶抑制齐IJ）联合Trimetinib

（MEK抑制剂）的II期、单臂研究,其中纳入43例BTC,研究者评估的

ORR为51%,独立评审委员会评估的ORR为47%,安全性可控。该研

究显示BRAF和MEK抑制剂联合可获得高达51%的客观缓解，是BTC靶

向治疗的又一重大突破。FDA最近批准Dalafenib联合Trimetinib方案

用于治疗BRAFV600E突变的不可切除或转移性实体瘤。但鉴于较低的检

出率，其获益群体较为有限。

3免疫检查点抑制剂（ICI）

肿瘤细胞中的免疫检查点通过多种途径抑制T淋巴细胞活化以发挥抗肿瘤

作用［30I靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4、程序性细胞死亡1（PD

-1）与配体PD-L1和PD-L2相互作用的ICI已被FDA批准用于恶性

肿瘤［31］在晚期黑色素瘤中，近50%的患者可以实现肿瘤消退和长期

持久的癌症控制［32］我国BTC患者中PD-L1阳性率约为35%,其表

达水平与胆管癌的分期和预后密切相关［33L在两项PD-L1阳性BTC

患者的Pembrolizumab单药治疗研究34片QRR分别为5.8%J3.0%,

中位OS分别为7.4个月、5.7个月，中位PFS分别为2.0个月、1.8个月。

因此，即使是在PD-L1阳性的BTC患者中，Pembrolizumab单药疗效

仍然有限。Kim等［35］发表的一项关于Nivolumab的多中心、n期研

究结果显示，ORR为11%,DCR为50%,意向性治疗人群的中位PFS

为3.68个月，中位OS为14.28个月。Nivolumab相对于Pembrolizumab

显示出较好的耐受性和疗效，但仍需进一步研究证实。

4靶向治疗联合化疗

目前，将新型靶向药物与传统化疗药物联用的相关研究取得了一定的进展。

在KCSG-HB19-14试验［36］中，纳入了34例吉西他滨联合顺柏化

疗方案治疗失败的HER2阳性BTC患者,使用奥沙利柏联合曲妥珠单抗

（HER2抗体），ORR为46.3%,DCR为79.4%,中位PFS为5.1个月，

中位OS为10.7个月。最常见的与治疗相关的3级或4级不良事件是中

性粒细胞减少症（19例）、3级贫血（5例）和3级周围感觉神经病变（4

例）。疗效结果较为理想，且药物不良反应可控，但缺乏更高级别证据支

持。

5免疫治疗联合化疗

由于BTC的高度异质性，且缺乏肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性等免疫生

物标志物，单纯应用免疫疗法疗效不满意，因此免疫治疗与化疗药物的联

合使用引起广泛关注。TOPAZ-1研究［37］评估了度伐利尤单抗+吉西

他滨+顺粕对比安慰剂+吉西他滨+顺粕的安全性和有效性，纳入685例

进展期胆道肿瘤患者，研究显示度伐利尤单抗组OS、PFS、ORR较安慰

剂组均有明显改善，且无额外的毒副作用。因此，2022年中国临床肿瘤

学会BTC指南［38］将度伐利尤单抗+吉西他滨+顺粕作为晚期胆道肿瘤

一线化疗推荐的4个标准治疗方案之一。KEYNOTE-966研究［39］对

比帕博利珠单抗+吉西他滨+顺钳与帕博利珠单抗单药的疗效,结果显示

联合组中位OS为12.7个月，单药组中位OS为10.9个月。因此，此方

案可以作为转移或不可切除的BTC的新的治疗方法。鉴于此，多个其他ICI

与化疗药物联合的临床研究正在进行中，期待更多疗效更好的联合方案纳

入指南，为晚期胆匐中瘤患者带来更好的疗效和安全性，提高患者的生存

率。

6靶免联合治疗

很多靶向疗法会影响免疫系统所需的信号传导途径，这表明靶向治疗存在

优化免疫治疗反应的潜能，即靶免具有协同增效的作用［401MEK抑制

剂作为单一疗法在BTC中的疗效有限，Yarchoan等［41］发现阿替利珠

单抗（抗PD-L1）联合考比替尼（MEK抑制剂）治疗显示出有希望的结

果联合治疗组的中位PFS为3.65个月而单药治疗组的中位PFS为1.87

个月。进一步基因分析显示联合治疗可增强抗原加工和递呈基因以及某些

抑制性配体的表达，提示该组合具有潜在