2024胆道癌的分子特征、诊疗和新药进展

2024胆道癌的分子特征、诊疗和新药进展

胆道癌（BTC）虽然较为罕见，但东南亚人群中的发病率较高,且50%患

者在确诊时已为进展期,生存期＜1年，其危害不容忽视。2023年，我国

迎来了首个获批上市的BTC免疫治疗一线用药，在赋予临床治疗信心的同

时也开启了科研探索的新格局。为此本刊特邀中国医学科学院北京协和医

院肝脏外科赵海涛教授回顾BTC分子特征、临床诊疗和新药研究三大领域

的最新进展，并从宏观视角梳理精准治疗、个体化治疗等值得深入探索的

方向，同时精选其中较具前景的三条治疗线索，以期为未来临床实践和科

研探索提供重要指引。

01、分子特征及发病机制研究进展

胆管癌（CCA）是一种异质性疾病,其发病机制涉及多种病理生物学反复

失调，包括癌基因依赖、表观基因组失调、发育再激活、代谢重编程、微

环境重塑和免疫逃逸等。高通量基因组测序分析显示肝内胆管癌（iCCA\

肝门胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）的突变特征不同，提示不同

解剖学亚型之间存在一定的生物学差异。40%〜50%iCCA和15%〜20%

pCCA和dCCA患者携带可靶向治疗的基因突变。在胆道癌（BTC）患者

中，TP53、CDKN2A/B.KRAS和SMAD4体细胞突变频率最高，可靶

向治疗的IDH1/2、FGFR2、BRAF、PIK3CA和NTRK突变频率较彳取＜5%\

如前所述，不同亚型的突变谱存在差异。例如,BAP1、CDKN2A、ARD1A、

FGFR1-3和MET突变更常见于iCCA,pCCA和dCCA中HER2扩增

（17.4%）和KRAS突变更为多见，TP53、PIK3CA、HER2、BRAF和EGFR

突变更常见于胆囊癌（GBC\此外,存在IDH1/2突变很可能是IHCC独

有的，不存在FGFR1-3,MET和EGFR突变也很可能是EHCC独有的。

CCA突变频率随地域和病因而异,亚洲人IDH1突变频率低于非亚洲人;

肝吸虫相关CCA的IDH1突变发生率较低，TP53、SMAD4、MLL3和

GNAS突变率较高，而非肝吸虫相关CCA患者中IDH1/2和BAP1突变

率更高。乙肝相关的iCCA患者中TP53突变率较高，而乙肝阴性患者中

KRAS突变率较高。

2021年我们对803例中国BTC患者的基因组图谱进行了全面分析，发现

中国BTC突变频率最高的基因是TP53、KRAS.ARID1A和LRP1BJDH1

和IDH2突变在西方人群胆管癌（CCA）患者中很常见（25%）,而在中

国BTC患者中分别只有7%和2%,TP53突变在GBC患者中更为常KRAS

突变在晚期BTC（III-IV期）和ECC患者中更为丰富;iCCA患者更常携带

IDH1和PBRM1突变，以及MYC和MDM2扩增。DDR缺陷是BTC的

一个标志,65.5%的BTC患者存在DDR突变其中284例为TP53突变，

且在三种不同的BTC亚型中JP53是最常见的DDR基因突变；而在242

例非TP53DDR突变患者中最常见的DDR基因是ATM,BRCA2,PRKDC,

ATR和POLEo因此，在不同的BTC亚型中』DDR基因突变患者的TMB

明显高于野生型DDR基因患者。

同年，复旦樊嘉院士团队基于基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质

组等多组学数据绘制了iCCA的多维分子图谱发现TP53、KRAS、FGFR2、

IDH1/2、BAP1突变（融合）是中国人iCCA的主要驱动基因变异。止匕外，

研究发现在中国人群iCCA样本中存在大量黄曲霉素突变指纹，且这些致

癌物指纹与更高的肿瘤突变负荷、NK细胞高浸润等显著相关。研究者进

一步分析了iCCA染色质拷贝数变异的多组学特征，发现抑癌基因丢失（如

ARID1A、MAP2K4、MLH1）和致癌基因扩增（如STK19、HIST1H1E.

MCL1、MDM4）是主要事件，且近40%的iCCA存在可药物靶向的基因

改变。研究建立了以胃白质组为核心iCCA患者的分子分型炎症型:S1I

间质型（S21代谢型（S3）和分化型（S4）,这四个亚型在基因组、免

疫微环境、治疗策略、临床预后等方面具有犯特的特征，有望指导临床的

个体化诊治。

02、临床诊疗新进展：主要覆盖晚期患者

BTC的诊疗进展主要集中在晚期患者的诊治方面。

（-）晚期胆道癌系统治疗国际进展

1、标准一线治疗

2010年的ABC-02研究确立的GC化疗方案已沿用10多年，但获益十分

有限，中位生存时间仅11.7个月。2022年胆管癌进入免疫治疗时代，打

2、阿替利珠单抗土贝伐珠单抗+GC一线治疗BTC

IMbrave151是全球首个探索VEGF+PD-L1双重抑制联合化疗作为晚期

胆管癌一线治疗的随机对照、双盲、n期研究。2023年ASCO大会报道

两组PFS无显著差异：8.3vs.7.9个月,HR为0.76(0.51,1.14),添

加贝伐珠单抗(试验组)可适度改善晚期胆管癌患者的PFS试验组和对照

组的中位PFS相似,6个月时，试验组的PFS更高，两组ORR分别为19%

和20%。6个月时，试验组的缓解持续时间(durationofresponse,DOR)

延长，但两组OS无显著差异，由于样本量较小，缺乏统计学效力。

3、吉西他滨和顺笆联合白蛋白紫杉醇(gemcitabine,cisplatin,and

nab-paclitaxelxGCN)

2023年美国临床肿瘤学会(ASCO法议报道DI期SWOG1815研究GCN

vs.GC)初步结果，研究结果为阴性，但亚组分析意外发现,对于胆囊癌

患者GCN方案有更高的ORR(50%vs.24%)和更长的生存趋势(OS:

17.0个月vs.9.3个月;PFS:9.6个月vs.5.6个月),CSCO指南推荐

用于一线治疗GBC,最新版NCCN指南仍引用n期试验结果作为BTC一

线治疗2B类推荐。

(二)晚期胆道癌国内进展

BTC在欧美地区罕见，中国是高发地区,病例较多，中国在BTC诊治方面

进展较快，但多为探索性、小样本研究。

1、靶免联合方案

2021年，北京协和丢院团队首次报道帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚

期BTC的ORR为25.0%，疾病控制率（DCR）为78.1%,mPFS和mOS

分别为4.9个月和11.0个月。2022年和2023年我们团队在国际期刊

CancerImmunology,Immunotherapy上继续报道了全球最大宗仑伐替

尼联合PD-1抗体治疗iCCA和GBC真实世界临床研究，证实靶免联合治

疗BTC亚型的有效性和安全性。国内如浙江大学附属第二医院、东方肝胆

医院等多个中心亦发表系列研究证实。

2、拓益+仑伐替尼+Gemox方案

樊嘉院士开展的一项H期研究评估Gemox铁合PD-1单抗和仑伐替尼

（〃三联四药方案）治疗不可切除iCCA,ORR达80%,DCR达93.3%,

中位OS、PFS和DOR分别为2.1个月、22.5个月、10.2个月和11.0个

月，23级AEs达66.7%,3例（3/30）患者实现转化手术。2022年天

津医科大学附属肿瘤医院团队在ESMO大会上报道Gemox联合替雷利珠

单抗和仑伐替尼方案转化治疗潜在可切除的局部晚期BTC的n期研究结

果：ORR为56%,转化治疗后R0切除率高达52%。北京协和医院团队

的一项纳入57例BTC患者的真实世界研究结果显示，〃三联四药〃方案ORR

为64%,DCR为96%,3例患者实施转化手术，包括1例二线治疗患者。

〃三联四药〃方案展现出优异的疗效和可控的安全性为中国BTC患者提供强

有力的选择，但目前仍缺乏印期临床试验结果支持。

3、免疫治疗3.0

北京协和医院团队率先提出免疫治疗3.0策略一一局部疗法加上基于

PD-1或PD-L1抑制剂为基础的全程多模态立体治疗,并对此进行了系列

研究,并已发表相关SCI论文。我们评估了局部治疗联合ICI和仑伐替尼

在BTC后线治疗中的疗效和安全性结果显示联合局部治疗后OS（13.7vs.

11.1个月）和PFS（7.9vs.5.6个月）显著延长，ORR高达32%,且未

观察到新发的不良反应，3名患者实现根治性转化手术。同时我们进一步

评估了不同局部治疗手段联合靶免治疗的疗效以及联用时机，发现联合放

疗作为局部治疗后ORR高达35%,DCR为85%,PFS（10.8个月vs.4.6

个月）和OS（13.7个月vs.9.2个月）较不加放疗显著延长,且总体AEs

可控。

此外，早期联合局部治疗可能提高ORR,同步放疗组（联合靶向和免疫治

疗时间间隔46周）对比补救性放疗组（两者时间间隔>6周），虽然ORR

（33.3%vs.31.6%,P=0.61差异无统计学意义，但同步放疗组PFS（10.8

个月vs.4.6个月,P<0.001）和OS（13.7个月vs.9.2个月,P=0.008）

显著延长。同时我们率先进行了一项回顾性研究，其结果证实PD-1抗体

联合HAIC后线治疗BTC的疗效，且早期联合HAIC更有利于延长OS。

目前该理念已在肝胆领域得到认可并实践。

4、晚期胆道癌转化治疗

国际上BTC转化治疗仅有零星报道。目前国内越来越多中心探索BTC转

化治疗，目前北京协和医院已完成19例晚期胆系肿瘤转化治疗，对2019

年1月29日至2022年5月19日14例接受免疫治疗的晚期不可切除BTC

患者（之1线）分析发现：与同期达到部分缓解（PR）/完全缓解（CR）

未转化手术者相比，未转化手术组中位PFS11.7个月，转化手术组中位

PFS未达到二者差异显著（P<0.0001）转化手术组3年PFS率为50%;

未转化手术组中位OS22.4个月，转化手术组中位OS未达到，生存显著

优于同期非转化手术者（P=0.023）,转化手术组3年OS率为60%,随

访至今7例患者无痛生存。

（三）局部晚期胆道癌新辅助治疗

目前缺乏m期RCT研究证明BTC新辅助治疗获益。有两项上戢突出的研

究，其中免疫+化疗有潜力成为新辅助治疗选择。

1、度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺粕

DEBATE研究是一项随机、多中心、开放标签、II期试验，其评估度伐利

尤单抗联合吉西他滨和顺锹D+GemCis）对比吉西他滨和顺锹GemCis）

新辅助治疗局部BTC结果显示D+GemCis臂和GemCis臂分别有68%

（21例）和36%（5例）的患者进行了手术，分别有61%（19例）和

36%（5例）进行了根治性切除（R0+R1）,R0切除率分别为48%（15

例）和36%（5例工两臂的中位PFS分别为15.1个月和3.6个月。能够

接受治疗后根治性切除的患者的OS显著改善（P<0.001\D+GemCis

臂未发现的新的安全信号。新辅助D+GemCis可增加局部BTC患者的手

术切除率，并且手术切除与更好的生存获益相关，被NCCN指南作为2B

类推荐，但CSCO指南并未推荐。

2、吉西他滨+顺粕+白蛋白紫杉醇

一项针对不可切除BTCn期临床研究显示,该方案OR达45%,PFS达

11.8个月。NEO-GAPII期研究入组30例可切除高危iCCA患者接受该

方案，22例接受手术切除，ORR为23%,DCR为90%。

03、新药研发进展：重点聚焦靶免治疗

(-)靶向成纤维细胞生长因子受体(FGFR)

1、Pemigatinib

II期FIGHT-202试验评估了佩米替尼(pemigatinib)用于FGFR2融合

或重排CCA患者二线治疗的疗效结果显示ORR为35.5%,mOS为21.1

个月，因此或可作为笆类方案经治进展患者的一种选择。

2、英菲格拉替尼

II期试验探索了另一种FGFR抑制剂——英菲格拉替尼(infigratinib),

该试验仅纳入了FGFR2融合或重排iCCA患者发现mOS为12.2个月，

ORR为23%,于2021年5月获得FDA加速批准。

3、厄达替尼

厄达替尼(erdafitinib)是一种泛FGFR抑制剂，于2019年被FDA批准

用于治疗局部晚期瞬专移性FGFR3或FGFR2变异的尿路上皮癌。Feng

等人在2022年ASCO上展示了Ila期LUC2001试验的最新数据，该试

验筛选了232例经治晚期CCA患者,39例携带FGFR变异(16.8%),

22例(9.5%)符合厄达替尼治疗条件。中位随访22.4个月后，ORR为

40.9%,mOS和mPFS分别为40.2个月和5.6个月。

4、Derazantinibfl]Futibatinib

新的FGFR抑制剂,2022年ASCO胃肠道肿瘤研讨会公布了II期

FIDES-01试验的数据,该试验中，28例患者接受了强效抗FGFR1-3口

服激酶抑制剂derazantinib治疗。＞1线标准化疗后进展的FGFR突变或

扩增的iCCA患者，DCR为75.7%,mPFS和mOS分别为8个月和16

个月。无论变异类型如何，所有患者均观察到具有临床意义的抗肿瘤功效。

futibatinib是一种高度选择性和不可逆FGFR1-4抑制剂，也显示出有意

义的结果,DCR为78.6%QRR是derazantinib的两倍(42%vs.21%%

此外，最新数据显示，mPFS和mOS分别为9个月和21.7个月。

5、Tinengotinib

tinengotinib被确定为一种新型FGFRi,对多种FGFR2激酶结构域突变

具有很高的效力,并在之前接受FGFRi治疗的CCA患者中显示出有希望

的临床结果。2023年ESMO大会报道tinengotinib治疗晚期成纤维母细

胞生长因子受体(FGFR)抑制剂耐药/复发性胆管癌的ORR和DCR分别

为20.7%和75.9%,mPFS为6.90个月。因疗效显著计划开展全球III期

临床试验，进一步评估tinengotinib在FGFRi耐药CCA患者中的疗效和

安全性。

6、联合治疗

derazantinib联合阿替利珠单抗用于一线/二线治疗FGFR融合、重排的

晚期iCCA的临床试脸(NCT05174650)正在进行。

(二)靶向HER2扩增

1、帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗(妥妥组合)

2021年，美国的非随机、多中心、多篮子Da期MyPathway研究入组了

既往接受过治疗的HER-2扩增、过表达或二者兼有的39例转移性BTC

患者，ORR为23%,中位PFS和OS分别为4.0和10.9个月，且该方案

安全性好，之3级AEs发生率仅为8%，其疗效远超越历史二线化疗数据。

2、德曲妥珠单抗(T-DXd/DS-8201)

德曲妥珠单抗是新一代的抗体药物偶联物(Antibody-drugconjugate,

ADC)药物，药物抗体比达到8,可携带更多载药至肿瘤部位，在更广泛

的HER-2表达水平或异质性肿瘤中发挥很好的抗肿瘤作用。多中心II期

HERB研究评估了T-DXd用于标准化疗后HER-2阳性IHC+++、IHC++

或ISH+）和HER・2彳氐表达（IHC或ISH为。或+,+/+,+/-,++/—）

BTC二线治疗的疗效，2022年ASCO大会上公布的数据显示，整体患者

的ORR为30%,DCR为80%;HER-2阳性亚组ORR为36.4%,DCR

为81.8%,中位PFS和OS分别为5.1和7.1个月，中位DOR为7.4个

月，50%的患者获得了6个月以上的肿瘤缓解；HER-2低表达组ORR和

DCR分别可达12.5%和75.0%,中位PFS和OS分别为4.2个月和8.9

个月，相比既往晚期BTC一、二线标准治疗和抗HER-2靶向治疗均展现

出更优疗效，并且针对HER-2低表达患者也有显著获益。

3、Zanidatamab（ZW25）

zanidatamab是一种靶向HER2的双特异性抗体，用于HER2过表达晚

期BTC患者二线治疗的疗效。最近在41例BTCs患者中

（HERIZON-BTC-69试验）显示出12%的ORR、9%的DCR和12.9个

月的中位DORo此外，2b期试验HERIZON-BTC-01（NCT04466891）

评估了该药物在先前至少接受过一线含吉西他滨的全身化疗的患者中的

疗效,有望取得令人鼓舞的结果。

4、来那替尼

SUMMIT试验是一项II期篮子〃研究，纳入了携带体细胞HER2变异的患

者接受来那替尼（一种不可逆的泛HER2酪氨酸激酶）治疗,其中25例

BTC患者的mPFS（2.8个月\mOS（5.4个月）和ORR（12%）得到

改善，具有适度的施中瘤活性。

5、图卡替尼

图卡替尼是一种口服HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂，联合曲妥珠单抗在

30例BTC患者中也显示出疗效，ORR为46.7%。中位DOR和PFS分别

为6.0个月和5.5个月。

（三）靶向IDH突变

1、Ivosidenib

2020年，一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心in期研究（ClarlDHy

研究）评估了ivosidenib（靶向IDH1突变的强效小分子抑制剂）用于2

2线的不可切除或转移性IDH1突变胆管癌，结果显示ORR为2.4%,PFS

改善（中位2.7个月vs.1.4个月，HR0.37,单侧P<0.0001）,安全性可

耐受。OS为10.3个月，但无统计学差异。到目前为止，这是第一项也是

唯一一项证明靶向IDH1治疗为此类患者带来临床获益的多中心、随机III

期试验。基于此，ivosidenib于2021年8月获得FDA批准，用于既往

治疗的IDH1突变胆管癌患者。

IDH1抑制剂BAY1436032在12例CCA患者中进行了评估，其中42%

的患者病情稳定，但没有客观反应。52BAY1436032在CCA中没有进一

步的临床开发计划。唯一报道的针对胆管癌患者IDH2的研究纳入了4例

患者，并没有观察到enasidinib的客观反应。针对IDH1/2突变的相关临

床试验（NCT03212274.NCT03878095等）正在进行，同时为提高IDH1

抑制剂疗效，与其他药物（如免疫药物、化疗）联合治疗的相关试验亦在

开展（NCT04088188,NCT0368481等\

（四）靶向BRAF突变

1、达拉非尼和曲美替尼

2020年发表的ROAR研究是一项开放标签、单臂、多中心H期研究，是

首个纳入BRAFV600E突变BTC患者的前瞻性篮子试验,评估BRAF和

MEK抑制剂（达拉非尼和曲美替尼）用于22线的不可切除或转移性

BRAFV600E突变BTC患者，共纳入43例患者QRR为47%，中位DOR

为9.8个月研究者评估6个月无进展生存率为63%且安全性可控。2022

年6月，FDA批准达拉非尼和曲美替尼用于所有携带BRAFV600E突变的

非结直肠实体肿瘤。尽管达拉非尼单药治疗在9例晚期BTC患者中有3

例显示了客观反应，但其他治疗BTC的BRAF抑制剂的数据有限。目前尚

没有其他BRAF/MEK抑制剂获得批准，但其他相关的试验

（NCT03839342）正在进行。

（五）靶向NTRK基因融合

1、Entrectinib

entrectinib是一款针对R0S1、ALK及NTRK融合的泛靶点药

物，ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2研究评估恩曲替尼治疗

实体瘤的临床试验，综合三项研究数据ORR高达57%,7%的患者实现了

CR,DOR为10个月。2022年ESMOASIA年会中报道了亚洲和中国人

群亚组数据，在13例亚洲NTRK融合基因阳性实体瘤患者中，恩曲替尼

的ORR达到69.2%,中位DOR为10.4个月,中位PFS为14.9个月。

2、Larotrectinib

基于NCT02122913.NCT02637687和NCT02576431三项临床试验，

2018年NEJM发表larotrectinib治疗NTRK融合突变的实体瘤临床试验

结果洪纳入55例患者，ORR为75%，治疗1年71%仍持续反应，55%

的患者处于无进展状态。

（六）RET融合突变

1、普拉替尼

ARROW研究是一项i/n期、多队列、开放标签的临床研究，旨在观察

RET抑制剂普拉替尼治疗RET变异实体瘤的临床疗效和安全性，由13个

国家共71个中心共同完成。2022年报道23例可评估的RET融合实体瘤

患者，ORR达到57%(其中3例胆管癌患者中2例达到缓解\目前已成

为国内首个上市的强效、口服、选择性RET抑制剂，对融合和突变有效,

且与肿瘤类型无关。

2、塞普替尼

LIBRETTO-001研究(NCT03157128)是一项非盲(开放\国际多中心、

篮式VII期临床试验，针对RET融合阳性、既往已治疗而今无满意的治疗

选择的IV期实体瘤患者，给予塞普替尼(selpercatinib)治疗，是迄今

全球最大规模RET融合/突变实体瘤临床试验,2022年1月报道治疗非肺

癌和甲状腺癌的其他实体肿瘤，ORR为43.9%,中位PFS为13.2个月，

中位OS为18个月，安全性良好。2022年9月，FDA批准其用于既往

系统治疗后进展或无安全治疗选择的局部进展或转移性RET融合阳性实

体瘤。

(七)靶向HRD

1、第T弋PARP抑制剂

尼拉帕利(Niraparib)为PARP抑制剂中一款经典药物，已经获批了卵

巢癌的适应证。一项尼拉帕利治疗包括CCA在内的BAP1突变实体肿瘤

的试验因缺乏疗效而提前终止。在最新的II期UF-STO-ETI-001试验

（NCT03207347）中,研究者预计观察尼拉帕利治疗BAP1及其他类型

的DNA修复缺陷胆管癌患者的疗效。尼拉巾杯I」在具有IDH突变的胆管癌

中的作用正处于研究中（NCT03212274和NCT03878095\奥拉帕利

对伴有DNA修复缺陷的胆管癌的疗效仍在评估中（NCT04042831\

2、第二代PARP抑制剂

第二代PARP抑制剂通过巧妙的药物化学结构优化提高选择性、溶解性,

和避免药物相互作用，从而提供更好的安全性，以便于后期临床试验能与

一线免疫药物和化疗药物进行联合治疗。2023年4月，由中国开发的第

二代PARP抑制剂盐酸美吠哌瑞获得美国FDA授予的孤儿药资格认定,

用于治疗胆管癌。

（八）MDM2-p53抑制剂

MDM2-p53抑制剂（BI907828）单药或联合PD-1抑制剂

（NCT03964233）的I期临床研究显示,少数患者（8例）缓解良好,5

例患者PR,2例患者疾病稳定（SD）,该药联合PD-1抑制剂的临床试验

正在开展。Brightline-2是一项II期试验，目前正在评估BI907828在胆

管癌（NCT05512377）中的疗效。

（九）KRASG12C

在KRASG12C抑制剂adagrasib的初始I/II期研究中,8例BTC患者的

DCR为100%,有4例PR(50%)。进一步的单一治疗扩展和探索

adagrasib的联合治疗方法，额外的KRASG12C抑制剂已进入临床开发

(GDC-6036:NCT04449874,JAB-21822:NCT05002270\正在开

发的另一种方法是将MEK抑制剂曲美替尼与自噬抑制剂羟氯喋结合

(NCT04566133)治疗存在KRAS突变的BTCO这种方法已在胰腺癌中

显示出临床前和临床活性，并正在多种肿瘤类型中进行测试。

(十)多靶点药物

索凡替尼(surufatinib)是一款我国自主研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂

(TKI),其主要靶点为血管内皮生长因子受体1/2/3(VEGFR-1/2/31

成纤维细胞生长因子受体KFGFR-1而集落刺激因子1受侬CSF-1RX

索凡替尼也已在相关研究中初步表现出了一定的临床疗效及可管理的耐

受性和安全性。2023年欧洲肿瘤内科学会暨世界胃肠道肿瘤大会

(ESMO-WCGIC)国内学者进一步报道了一项单臂、多中心、开放标签

的真实世界研究，使用索凡替尼来进行新辅助治疗、一线治疗和二线治疗

的mPFS分别为8.13(95%CI:5.85~10.8)个月、9.66(95%。：5.59~

NA)个月和8.71(95%CI:7.26〜NA)个月。在未进行手术的16名患

者中,37.50%(6/16)的患者达到了PR,56.25%(9/16)的患者达到

SD,6.25%(1/16)的患者疾病进展(PD),DCR为93.75%。

(十一)新型免疫治疗药物

1、PD-L1/TGF田双靶点抗体

〃双抗”是一类通过一款药物靶向两个靶点，进而达到〃同时抑制〃效果的药

物。M7824PD-L1/TGF-B双靶点抗体，被誉为〃第2代PD-1或者升级版

PD・1''。一线治疗胆管癌的最初数据在2018年10月的ESMO大会公布：

ORR为23%,中位PFS为2.6个月,中位OS为12.7个月,整体来说比

较理想。基于这项试验，美国FDA授予M7824治疗BTC的孤儿药资格

认定，这是M7824获得的首个监管资格认定，也是双功能免疫疗法首次

被指定用于胆管癌的治疗。但后期审查数据提示ORR仅为10.1%,未达

到设定阈值在2021年8月23日默克公司宣布决定终止H期INTR@PID

BTC055试验(NCT04066491),该试验旨在评估bintrafuspaIfa

(M7824)联合吉西他滨和顺粕，用于局部晚期或转移性BTC患者的一

线治疗。同样2021年3月16日，默克公布了M7824二线治疗胆道肿瘤

的研究数据亦以失败告终。

2、细胞疗法

(1)SCG101注射液是一款全球首创(Firstinclass)针对乙型肝炎表面抗

原特异性的自体TCR-T细胞治疗产品，目前该疗法于2022~2023年已

分别获得中国国家药监局(NMPA)、美国食品药品监督管理局(FDA)、

新加坡药监局(HSA)的临床试验批准,用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)

相关的肝细胞癌。SCG101在治疗晚期HBV相关肝癌患者中表现出显著

的抗病毒和抗肿瘤活性，现拓展至治疗HBV相关的iCCA。2023年11

月，SCG101细胞注射液获得中国国家药监局临床试验默示许可,成为全

球首个针对胆管癌的细胞疗法。

(2)过继细胞疗法

2014年，Science杂志报道了首例使用〃肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的过继

细胞转移(ACT)〃技术治疗胆管癌患者的成功病例。2021年国外报道了

应用CTLA-4单抗与纳武单抗联合常规TIL疗法(结合清淋化疗预处理与

大剂量IL-2)治疗包括10个癌种的25例患者的疗效。入组患者中的5

例BTC于治疗后观察到了30%~63%的肿瘤消退。2023年9月，日本报

道18例不可切除或复发性CCA单独或联合化疗接受印T细胞过继疗

法。1个疗程后，9个iCCA和4个dCCA出现PD,5个iCCA出现SDO

中位OS延长至21.9个月。iCCA组PD组和SD组的OS差异无统计学

意义。

(3)我们中心开展了一项开放、单次细胞回输的剂量递增与剂量扩展，

观察和评估ScTIL-v2治疗原发性胆道系统恶附中瘤的耐受性和药代动力

学特征，以及安全性和有效性的临床研究。

04、未来探索方向：最大限度实现精准免疫治疗与个体化治疗的融合

未来在明确病理前提下，结合病理分型、临床分期、既往治疗、患者意愿、

基因组学信息等个体情况，探索层次分明、前后有序的个体化方案，最大

限度实现精准免疫治疗及个体化治疗的融合，同时借助各类平台密切随访、

监测患者的诊疗过程，及时给予指导及治疗调整，力争使患者最大程度获

益。同时开展相关临床研究提供高质量证据，明确预测性生物标志物以筛

选优势人群和了解耐药机制，是未来探索方向。具体如下：

（-）胆道癌分子靶向治疗

将继续研究和发展针对IDH1、FGFR2融合和重排、H