结直肠外科近年进展2026

结直肠外科近年进展2026近年来，随着科学技术的飞速发展及结直肠癌诊治领域新技术新方法、新药物不断涌现，结直肠癌的诊疗效果有了提高。与此同时，外科手术技术方面的进步，也随着信息化技术的深刻革命正在发生变化，从开放手术到微创手术，再发展到机器人辅助手术，AI技术的拓展，三维立体定向技术的应用，增强现实以及数字化诊断技术的出现，都对结直肠癌的外科治疗技术产生巨大的推动作用。结直肠癌外科也在进行根治性手术的基础上，更加精确化、个体化，更加重视减少手术创伤、器官功能的保护、提高患者的生存质量等方面。本文拟从直肠癌器官保留策略、结直肠癌新辅助治疗/辅助治疗、结直肠癌微创手术、困难结直肠癌手术以及液体活检技术等几个方面回顾并介绍近年来结直肠癌外科治疗的新进展及研究热点。癌诊治领域新技术新方法、新药物不断出现，使革命正在发生变化，从开放手术到微创手术，再发展到机器人辅助手术，AI技术的拓展，三维立体定向技术的应用科也在进行根治性手术的基础上，更加精确化、在局部进展期直肠癌中，新辅助放化疗联合直肠全系膜切除术(totalmesorectalexcision,TME)显著改善了直肠癌患者的肿瘤预后，然而这种治疗策略也导致了较高的并发症发生率，尤其是永久性的结肠造口、排便功能障碍、排尿功能障碍、性功能障碍等避免或减少直肠切除手术相关的并发症。当患者接达到临床完全缓解(clincalcompleteresponse,cCR),就有机会实现器官保留。目前的器官保留策略包括等待观察策略(watchandW&W)以及经肛局部切除手术(localexcison,LE)。直肠癌W&W首次由巴西Habr-Gama等[1]于2004年首次报道，其研究发现新辅助放化疗后达到cCR的71例患者与行手术治疗为病理完全缓解(pCR)的22例患者相比，两组5年总生存率(overallsurvival,OS)分别为100%、88%,5年无病生存率(diseasefreesurvival,DFS)分别为92%、83%。由此证明对于cCR患者进行严密的随访观察中心回顾性研究证明新辅助治疗后cCR患者进行W&W与TME手术两组患者生存期相似[2,3]。国际等待观察数据库(InternationalWatch&WaitDatabase,IWWD)中纳入15个国家共880例cCR患者，其2年局部再发率为25.2%,其中97%为肠腔内复发，5年OS为85%,5年疾病特异性生存率为94% [4]。美国多中心Ⅱ期随机对照研究(OPRA)表明进行全程新辅助治疗 (totalneoadjuvanttherapy,TNT)的直肠癌患者中，一半的患者可以实现器官保留，并不影响其生存获益[5]。笔者团队于2012至2018年进行前瞻性研究对比W&W与TME的疗效，共纳入84例患者，其中W&W组58例，TME组26例，研究结果表明W&W组总复发转移率为18.9%,与TME手术组(15.4%)差异无统计学意义，两组OS分别为96.6%、92.3%,同样差异无统计学意义[6]。W&W的主要问题是cCR患者或近cCR患者在随访过程中存在肿瘤扩散后再进行挽救性TME手术并不会影响远期生存率[5]。另外一种器官保留策略为LE。第一项直肠癌新辅助治疗后进行LE的多中心研究为美国的ACOSOGZ6041研究，共纳入79例cT2NO直肠癌患者，3年DFS和OS分别为88%、95%[7]。法国的Ⅲ期随机对照研究GRECCAR2研究纳入186例cT2-3NO-1的直肠癌患者，其中145例患者经新辅助治疗后反应良好并被随机分配至LE组及TME组，其5TAU-TEM研究纳入173例T2/3abNOMO期直肠癌患者，并随机分至新辅助治疗后经肛内镜切除(transanalendoscopicmicrosurgery,TEM)组或TME组。TEM组病理完全缓解率达44.3%,器官保留率达82.7%,续随访[9]。因此，对于低风险低位直肠癌且新辅助治疗反应良好的患者，可以进行LE从而达到器官保留，但如何通过影像学检查及分子生物二、直肠癌TNT局部进展期结直肠癌(localadvancedcolorectalcancer,LACRC)新辅助治疗的主要目的是在毒性可耐受的情况下，实现RO切除、通过病理降期降低局部复发率和远处转移率、根除隐匿性微转肠癌中提高括约肌保留率。由于患者的依从性较差，在EORTC22921试验中仅有43%的患者接受了全剂量术后辅助治疗[10],因此有学者提出将术后的辅助治疗提前至术前，所有治疗均在手术前完成，即TNTGarcia-Aguilar等[11]Ⅱ期非随机对照研究表明，在新辅助放化疗后进行巩固化疗，再进行手术可提高pCR率，且巩固化疗周期越长，pCR率越高，进行6周期mFOLFOX方案巩固化疗组的pCR率可达38%。2017年CONTRE研究评估了Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者术前进行诱导化疗pCR率达33%[12]。目前TNT主要有两种治疗模式，分别为诱导化疗+同步放化疗及同步放化疗+巩固化疗。针对RAPIDO研究对比短程放疗+巩固化疗后手术(试验组)与长程同步放化疗+手术+术后辅助化疗(标准治疗组)的疗效。2021年公布的随访结果表明，试验组积累治疗相关失败率显著低于标准治疗组(23.7%比30.4%),且试验组pCR率增加了一倍(28.4%比14.3%),远端转移率显著降低 (20.0%比26.8%)[13]。2023年公布的5年随访结果表明与标准治疗组相比，试验组局部复发率增加(11.7%比8.1%),而积累治疗相关失败率试验组仍显著低于标准治疗组(27.8%比34.0%),远处转移率也低于标准治疗组(23.0%比30.4%)。两组5年OS相近(81.7%比80.2%)[14]。PRODIGE23研究对比FOLFIRINOX三药诱导化疗序贯同步放化疗对比标准同步放化疗的疗效及安全性。既往公布的3年随访结果显示，诱导化疗组3年DFS显著高于标准治疗组(76%比69%),远处转移率显著低于标准治疗组(17%比25%),但两组OS无显著差异(91%比88%)[15]。2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布的7年随访结果表明诱导化疗组5年DFS(67.6%比62.5%)、OS (81.9%比76.1%)、无转移生存率(73.6%比65.4%)、癌症特异性生存率(84.9%比79.6%)均高于标准治疗组。德国CAO/ARO/AIO-12研究诱导化疗+同步放化疗和同步放化疗+巩固化疗两种TNT模式的疗效对比，研究结果显示巩固化疗组pCR率更高(25%比17%),且依从性更好，3~4级不良反应更低(27%比37%)[16]。2022年公布的长期随访结果表明两组3年DFS(73%比73%)、3年累及局部复发率(6%比5%)、远处转移率(18%比16%)均无显著差异[17]。美国OPRA研究同样对比两种TNT模式治疗后对cCR或接近cCR的患者进行W&W而残留病变患者进行TME手术，两组3年DFS(78%比77%),无远处转移的生存率(81%比83%)均无显著差异。而巩固化疗组与3年器官保留率显著高于诱导化疗组(58%比43%)。这些研究结果表明对于局部进展期直肠癌，TNT是安全有效的，并且可以提高pCR率，但增高生存获益相似，但巩固化疗TNT模式器官保留率更高。此去放疗也是目前直肠癌治疗的研究热点。Ⅲ期PROSPECT研究对比常规新辅助放化疗与新辅助化疗+选择性行同步放化疗后行TME手术的疗效。试验组中进行6周期FOLFOX化疗后进行影像学评估，肿瘤缩小20%以上可免除放疗，肿瘤缩小20%以下则进行术前同步放化疗。研究表明试验组585例患者中仅53例(9%)需要进行同步放化疗。两组患者pCR切除率(99%比97%)无显著差异。两组患者5年DFS(80.8%比78.6%)、5年OS(89.5%比90.2%)均无显著差异[18]。生活质量方面，两组之间无显著差异，但研究组的肠功能和性功能的评估结果优于对照组[19]。因此，对于临床分期为盆腔放化疗方案无疾病生存期并不亚于新辅助FOLFOX患者中，约90%患者可豁免放疗从而避免放疗相关不良反应。(一)错配修复蛋白缺失(deficientmismatchrepair,dMMR)/微卫星高度不稳定(microsatelliteinstability-high,MSI-H)结直肠癌新辅助免疫治疗既往研究表明对于dMMR/MSI-H提高生存获益[20]。因此对于局部进展期结直肠癌，目前也有多项临床NICHE研究是首个进行结直肠癌新辅助免疫治疗的前瞻性研究。NICHE研究探索伊匹木单抗(Ipilimumab)+纳武利尤单抗(Nivolumab)新辅助免疫治疗I~Ⅲ期结肠癌的疗效，研究结果显示20例dMMR患者中，所有患者均可观察到肿瘤对免疫治疗的组织病理学反应，pCR率达60%。15例错配修复正常(mismatchrepairproficient,pMMR)患者中仅27%的患者有病理反应，pCR率为13%[21]。2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)会议报道了后续进行的NICHE-2研究的初步结果，NICHE-2研究评估伊匹木单抗+纳武利尤单抗作为新辅助治疗在局部晚期结肠癌患者中的疗效和安全性，研究结果显示，112例患者的主要病理缓解率高达95%,pCR率达67%。中位随访13.1个月的结果显示，无患者出现疾病复发。NICHE和NICHE-结肠癌患者，尤其是dMMR/MSI-H患者可以从新辅助免疫治疗中获益，期研究探索信迪利单抗(Sintilimab)新辅助免疫治疗对dMMR/MSI-H直肠癌的疗效，研究共纳入17例患者，其中16例纳入疗效分析，完全缓解率达75%,在中位随访时间17.2个月后，所有患者均存活且未发生肿瘤复发。该研究结果表明，对于dMMR型部分进展期直肠癌，信迪利单抗单药新辅助治疗的疗效优越且耐受性良好[22]。(二)pMMR/微卫星稳定(microsatellitestability,MSS)结直肠癌dMMR/MSI-H在结直肠癌只占15%左右，而更多的结直肠癌患者为在pMMR/MSS患者中发挥更多作用也是目前研究热点之一。意大利的PANDORA研究探索同步放化疗联合度伐鲁单抗(Durvalumab)率达34.5%,且毒性可耐受[23]。2022年ASCO会议报道的北京大学肿瘤医院进行的PKUCH04研究探索TNT联合卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)新辅助免疫治疗对于pMMR/MSS直肠癌患者的疗效，初步结果表明21例手术患者中pCR率为33.3%。美国的NRG-GIO02随机对照研究对比TNT联合帕博利珠单抗(Pembrolizumab)与单纯TNT的疗效和安全性，初步结果表明，两组pCR率分别为31.9%和29.4% [24]。2023年ASCO-GI会议报道的长期结果表明，两组患者3年DFS均为64%,而TNT联合帕博利珠单抗组OS显著高于单纯TNT组 (95%比87%),提示帕博利珠单抗联合TNT可能改善长期生存获益。复旦大学肿瘤医院进行的Ⅱ期随机对照试验TORCH研究探索短程放疗为基础的TNT模式联合特瑞普利单抗(Toripalimab)免疫治疗是否能进一步提高LACRC患者的肿瘤退缩，患者随机分为诱导组和巩固组，截至2022年9月30日，共入组62例患者，其中巩固组34例，诱导组28例，初步分析显示cCR率为46.8%,其中18例进行W&W,32例进行TME手术组的患者中pCR率为56.2%[25]。这些研究表明对于局部进展期直肠癌患者，TNT联合免疫治疗可显著提高完全缓解率，有望为基于精细解剖的微创手术治疗是结直肠癌治疗excision,TaTME)、经自然腔道取标本手术(naturalorificespecimenCRM阳性率高于开腹组(12%比6%)[26]。远期预后方面，两组5年OS、5年DFS均无显著差异[27]。COLOR系列研究及后续的结果表明，两组10年OS、DFS无显著差异[28,29,30]。COLORⅡ量更少、肠功能恢复快且CRM阳性率相似[31,32]。然而后续的比97%)、直肠系膜完整率(87%比92%)均低于开腹手术组[33],但两组患者2年OS、DFS无显著差异[34]。同样，ACOSOGZ6051研究同样表明，腹腔镜组CRM阴性率(87.9%比92.3%)、直肠系膜完整率(81.7%比96.9%)低于开腹手术组[35]。这两项研究均未能证比65.0%),而CRM阴性率(98.2%比99.4%)、直肠系膜完整率(85.3%比85.8%)均相似。我们仍需关注这几项研究的长期随访结果。(二)机器人结直肠癌手术对于超低位直肠癌，由于腹腔镜技术的限制，腹欧洲的ROLARR研究是第一项对比机器人和腹腔镜直肠癌手术的多中心(8.1%比12.2%),CRM阳性率无显著差异(5.1%比6.3%)。韩国的COLRAR研究对比中低位直肠癌机器人TME与腹腔镜TME的疗效，短期结果表明机器人手术组与腹腔镜手术组TME完成率相近(80.7%比77.1%),机器人手术组CRM阳性率更低(0比6.1%),且两组术后并发症发生率无显著差异(12.0%比8.3%)[36]。上海复旦大学中山(abdominoperinealresection,APR)与腹腔镜APR手术的术后并发症发生率，研究结果表明机器人APR术后并发症发生率显著低于腹腔镜手术组(13.2%比23.7%),并且中转率更低(0比2.9%)。机器人APR手术组排尿功能、性功能更佳，且远期预后无显著差异[37]。我国的另一项多中心随机对照REAL研究探索机器人对比腹腔镜手术治疗中低位比76.8%),显著提高肿瘤完整切除率(95.4%比91.8%),环周切缘阳性率更低(4.0%比7.1%),中转率更低(1.7%比3.9%),术中并发症发生率(5.5%比8.7%)和术后30d并发症发生率更低(16.2%比23.1%)[38]。上述研究均证实了机器人手术的安全性和可行性，但仍(三)TaTME入1115例患者，TaTME组和腹腔镜TME组在术中并发症(4.8%比6.1%)、术后并发症发生率(13.4%比12.1%)均无显著差异，且两组手术质量相似，TaTME组成功切除率为98.9%,腹腔镜TME组为98.7% [39]。西班牙的Ta-LaTME研究对比腹腔镜TME与腹腔镜TaTME腹腔镜TME组(2%比20%)。其他术后近期指标，如术后恢复时间、术后并发症发生率、吻合口瘘发生率两组均个月，TaTME组和腹腔镜TME组局部复发率分别为1.8%、6.1%[40]。目前仍有COLORⅢ、ETAP-GRECCAR11等多中心随机对照研究正在进行，我们仍期待这些研究的结果；并且目前仍然缺乏关于TaTME的中长期结局的证据，特别是来自高质量随机对NOSES在腔镜下进行消化道重建，并从自然腔道取出标本，避免了腹壁辅助切口。2022年进行的中国NOSES大数据研究分析了NOSES治疗结直肠肿瘤的围手术期疗效与肿瘤学预后。该研究共纳入39个中心的5055例进行NOSES手术的结直肠癌患者。术后并发症发生率为14.1%,吻合口瘘发生率为4.9%。随访超过1年的701例患者中，3年OS和DFS分别为93.2%和82.2%,3年局部复发率为3.6%[41]。该研究因此NOSES术式是早期结直肠癌安全有效的手术方式。在这个微创手术为主流的时代，仍然有许多复发的结直肠癌患者，他们当中许多患者需要接受第3次、第4次外科手术，遗憾的是这些患者不能通过微创手术来完成。而且这类手术技术难度大，手术困难，许多这样的患者得不到及时的治疗。完整的切除复发病灶对于提高局部控制和长期生存是至关重要的。荷兰的一项回顾性研究纳入447例复发性直肠癌患者，其中193例患者进行手术治疗，254例患者进行非手术治疗，研究结果表明达到RO切除与R1切除患者的5年OS分别为51%、34%,显著高于R2切除的10%及非手术治疗的2%[42]。直肠癌骶前复发是所有解剖分型中预后最差的类型[43],一项多中心回顾性究结果表明RO切除、R1切除、R2切除的5年OS分别为51.9%、19.4%、0[44]。因此对于侵犯骶骨的直肠癌，联合骶骨切除可明显例数的“造口癌”外科治疗经验，所有患者均达到RO切除，术后30d内死亡。中位随访时间为16个月，无患者出现局部复发，诊治提供了经验[45]。对于局部复发性直肠癌联合脏器切除后，会阴钢医院总结了多例采用阴部内动脉穿支皮瓣联补会阴部缺损的病例，2例患者出现盆腔感染，术后6个月所有患者均无活动受限[46]。该研究为直肠癌联合脏器切除术后会阴部巨大缺损目前在液体活检中最常用的样本，检测内容包括循环肿瘤DNAcell,CTC)等。液体活检在结直肠癌中的应用场景包括：治疗和结局监测、微小残留病变(minimalresidualdisease,MRD)检测并指导术DYNAMIC研究