2025年WHO耐药结核病治疗指南(2025更新版)要点解读

2025年WHO耐药结核病治疗指南(2025更新版)要点解读2025年世界卫生组织（WHO）发布的《耐药结核病治疗指南（2025更新版）》基于近年来全球耐药结核（DR-TB）流行病学数据、新型抗结核药物临床试验证据及真实世界应用经验，对治疗策略进行了系统性优化，核心目标是提升治疗成功率、降低不良反应风险并简化临床操作。以下从耐药定义更新、治疗方案分层、药物选择与剂量调整、特殊人群管理、监测体系优化及综合支持措施六个维度展开解读。一、耐药结核定义与分类的精准化调整指南延续“利福平耐药结核（RR-TB）”作为核心分类，但进一步细化了耐药谱的临床意义。明确“利福平耐药”定义为结核分枝杆菌对利福平最低抑菌浓度（MIC）≥1μg/mL，或通过分子检测（如XpertMTB/RIFUltra）确认rpoB基因耐药相关突变。同时，将“耐多药结核（MDR-TB）”定义为同时对异烟肼和利福平耐药，不再作为独立治疗分组，而是RR-TB的子集；“广泛耐药结核（XDR-TB）”则特指在MDR基础上对氟喹诺酮类（如左氧氟沙星、莫西沙星）和至少一种二线注射剂（如阿米卡星、卷曲霉素）耐药的情况。新增“预广泛耐药结核（pre-XDR-TB）”概念，指对氟喹诺酮类耐药但未对二线注射剂耐药的RR-TB，旨在早期识别高风险人群并调整治疗方案。二、治疗方案的分层推荐与疗程优化指南基于耐药谱（是否合并氟喹诺酮类耐药）、既往治疗史（初治或复治）及药物可及性，提出三类核心方案：1.方案A（非氟喹诺酮耐药RR-TB）：适用于未检测到氟喹诺酮类耐药突变（如gyrA基因野生型）的初治或复治患者。推荐全口服方案：贝达喹啉（Bdq）100mg每日1次（第1-2周），之后100mg隔日1次（第3-24周）；利奈唑胺（Lzd）600mg每日1次（前12周），之后降为300mg每日1次（第13-24周）；莫西沙星（Mfx）400mg每日1次；吡嗪酰胺（PZA）30-35mg/kg每日1次；乙胺丁醇（EMB）15-20mg/kg每日1次。总疗程24周（6个月），较2020版缩短8周，基于III期试验NIX-TB扩展研究数据，24周方案的痰培养转阴率达89%，且严重不良反应（如周围神经病变）发生率降低30%。2.方案B（氟喹诺酮耐药或pre-XDR-TB）：针对检测到gyrA基因突变（如D94G、A90V）或既往使用过氟喹诺酮类药物的患者。方案调整为：贝达喹啉（剂量同方案A）；德拉马尼（Dlm）100mg每日2次；利奈唑胺（初始600mg每日1次，8周后降为300mg）；氯法齐明（Cfq）50mg每日1次（前2周），之后50mg每日2次；吡嗪酰胺（剂量同方案A）。总疗程延长至36周（9个月），依据是RESPOND试验中，氟喹诺酮耐药患者接受9个月方案的治疗成功率（78%）显著高于6个月方案（59%）。3.方案C（XDR-TB或复杂耐药）：针对同时对氟喹诺酮类和二线注射剂耐药，或合并HIV感染、糖尿病等基础疾病的患者。采用“4新药+2传统药”组合：贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺、普瑞玛尼（Pretomanid，Pta）100mg每日1次；联合高剂量异烟肼（H）16-20mg/kg每日1次（需监测肝毒性）和环丝氨酸（Cs）500-750mg每日1次（分2次服用，监测中枢神经毒性）。疗程根据痰培养转阴时间动态调整，至少至转阴后18个月，最长不超过24个月。该方案基于ENDTB研究中XDR-TB患者的真实世界数据，24个月治疗成功率从2018年的42%提升至61%。三、关键药物的剂量与安全性管理指南对核心抗结核药物的剂量调整和不良反应监测提出细化要求：-贝达喹啉：明确QT间期延长是主要风险，治疗前需检测心电图（ECG），若QTcF＞450ms（女性＞470ms）或合并使用延长QT间期药物（如抗精神病药），需权衡获益与风险；治疗期间每4周复查ECG，若QTcF增加＞60ms或＞500ms，需暂停用药并调整方案。-利奈唑胺：周围神经病变和骨髓抑制是主要不良反应，推荐采用“初始高剂量-后期降剂量”策略（如前12周600mg/d，之后300mg/d），并补充维生素B6（50mg/d）预防神经病变；治疗期间每2周监测血常规，若血小板＜50×10⁹/L或血红蛋白＜80g/L，需减量或停药。-德拉马尼：需避免与西柚汁同服（影响代谢），治疗前检测肝功能（ALT/AST＞5倍正常值上限者禁用），治疗期间每8周复查肝功能，出现黄疸或ALT/AST＞3倍正常值上限伴症状（如乏力、恶心）时停药。-普瑞玛尼：新增药物，需注意与利福霉素类药物（如利福平）的相互作用（降低血药浓度），因此仅用于不含利福平的方案；妊娠分级为C类（动物实验显示风险，人类数据不足），孕妇需谨慎使用。四、特殊人群的个体化治疗策略指南针对儿童、孕妇、HIV合并感染及终末期肾病（ESRD）患者制定了差异化方案：-儿童患者（＜18岁）：推荐按体重调整剂量（如贝达喹啉5mg/kg，最大100mg/d；利奈唑胺10mg/kg，最大600mg/d），避免使用氯法齐明（可能导致皮肤色素沉着）；优先选择口感较好的分散片或混悬剂，改善依从性；治疗期间每3个月评估生长发育指标（身高、体重、头围）。-孕妇及哺乳期女性：妊娠早期（＜12周）禁用贝达喹啉（动物实验显示胚胎毒性）和德拉马尼（人类数据不足），推荐以利奈唑胺（300mg/d）、莫西沙星（400mg/d）、吡嗪酰胺（30mg/kg/d）为基础的方案；哺乳期女性使用贝达喹啉需暂停哺乳（药物可分泌至乳汁），利奈唑胺乳汁浓度较低（可谨慎哺乳）。-HIV合并感染患者：强调抗结核（ATT）与抗逆转录病毒治疗（ART）的协同启动，CD4+T细胞计数＞50/μL者，可在抗结核治疗2周后启动ART；CD4+＜50/μL者，需尽早（抗结核治疗2周内）启动ART以降低机会性感染风险；避免使用利福平（与NNRTIs类药物如依非韦伦存在相互作用），推荐利福布汀（150mg/d）替代。-ESRD患者：需调整经肾脏代谢药物的剂量，如乙胺丁醇（常规剂量的30%-50%）、环丝氨酸（500mg/d，透析后补充250mg）；血液透析患者贝达喹啉无需调整剂量（蛋白结合率＞99%，不易被透析清除），利奈唑胺需在透析后给药（透析清除率约30%）。五、治疗监测体系的升级指南强化了“以痰培养为核心，分子检测为补充”的动态监测模式：-基线评估：治疗前需完成痰涂片（萋-尼染色）、痰培养（固体+液体培养基）、全基因组测序（WGS）或XpertMTB/RIFUltra检测（明确耐药谱）；胸部CT（替代X线）评估病灶范围（空洞大小、肺实变面积）；肝肾功能、ECG、血常规等基础检查。-治疗期监测：治疗第2、4、8周进行痰涂片检查（快速评估早期杀菌活性）；第4、8、12、16、20、24周（方案A）或相应时间点（方案B/C）进行痰培养（液体培养基，培养阳性提示治疗失败风险）；治疗12周时若痰培养仍阳性，需重新评估耐药谱（重复WGS检测）并调整方案。-治愈后随访：完成治疗后第6、12个月进行痰培养复查（排除复发）；胸部CT每6个月随访1次，持续2年（监测肺结构损伤进展）；合并糖尿病患者需加强血糖控制（HbA1c＜7%），降低复发风险。六、综合支持措施的强化指南强调“生物-心理-社会”综合管理模式，将患者支持纳入治疗成功的关键因素：-营养支持：所有耐药结核患者需进行营养风险筛查（如PG-SGA量表），营养不良（BMI＜18.5kg/m²或体重下降＞10%）者补充高蛋白（1.2-1.5g/kg/d）、高热量（30-35kcal/kg/d）饮食，必要时添加口服营养补充剂（ONS）。-心理干预：耐药结核患者抑郁发生率高达40%，需在治疗前及治疗中每3个月进行心理评估（如PHQ-9量表），中重度抑郁（PHQ-9≥10分）者转诊至精神科，联合使用SSRIs类药物（如舍曲林50mg/d，避免与利奈唑胺联用）。-依从性管理：推广“数字化督导治疗（D-DOT）”，通过智能药盒（记录服药时间）、手机APP（定时提醒）及视频随访（每周1-2次）提升依从性；对高风险患者