复发性流产合并未分化结缔组织病的诊治2026

复发性流产合并未分化结缔组织病的诊治2026未分化结缔组织病(undifferentiatedconnectivetissuedisease,UCTD)是一种系统性自身免疫性疾病，其特征是具有系统性自身免疫病标准[1-2]。UCTD会增加复发性流产(recurrentspontaneousobortion,RSA)等不良妊娠事件风险，而且妊娠也可能诱导UCTD疾病活动和进展[2-7]。UCTD的诊断、评估和治疗缺乏共识和指南，为RSA合并UCTD患者的临床管理带来了挑战。因此，本文将围绕UCTD[1],识别疾病进展风险一直是研究重点[8-9]。当满足以下全部标准disease,CTD)的体征或症状，但不符合特定CTD的诊断标准。(2)2次独立检测抗核抗体(antinuclearantibodies,ANA)阳性。(3)病程持续至少3年[10]。而所谓“进展型”UCTD指起病时间较短且1.1“进展型”UCTD约30%～40%的UCTD患者在3～5年间会进展为确定的结缔组织病，包括系统性红斑狼疮、硬皮病、类风湿性关节炎、混合性结缔组织病、系统性血管炎、肌炎等[7,11-12]。一些典型的临床表现和实验室检查结果的组合，往往高度提示这类“进展型”患者，例如：多关节炎和抗U1核糖核蛋白(U1RNP)抗体预示混合性结缔组织病(MCTD);雷诺现象和抗核仁型ANA预示硬皮病；多关节炎和类风湿阳性预示类风湿关节炎(RA);发热和均质型ANA或抗双链DNA(dsDNA)抗体预示系统性红斑狼疮(SLE)等[12]。约50%～70%的UCTD患者可长期维持未分化状态，这类患者临床表现多种多样，常见不明节炎、轻度雷诺现象、轻度贫血或血小板减少、皮疹(网状青斑、毛细血管扩张、荨麻疹)、非特异性间质性肺炎(non-specificinterstitialpneumonia,NSIP)以及甲状腺功能减退等[7,11-12]。血清学上表现为抗核抗体弱阳性，或孤立的自身抗体阳性(常见的有抗Ro/SSA和抗RNP抗体)。“稳定型”UCTD通常仅需轻度治疗干预即可[13],但肾损伤、肺间质纤维化等)[7,11-12]。而且UCTD患者在心理层面和生活质量上存在一定程度的受损[14]。因而，此类患者仍然需要谨慎地临床评估和监测，尤其是在疾病可能被诱发或进展的情况下(如妊娠、感染等因素)。2.1RSA等不良妊娠事件是UCTD妊娠的常见临床表现UCTD是妊娠期间最常见的风湿免疫疾病。研究发现，UCTD占比约2.5%[15]。表1中笔者总结了有关UCTD患者妊娠结在适当干预和密切监督情况下活产率可达到97.1%[8]。50例UCTD患3例妊娠(5.4%)以流产告终，胎膜早破5例、子痫前16例患者(32%)在妊娠期或产后6个月内出现2020例UCTD患22次妊娠足月分娩(88%),3次(12%)早期流产；者，25次妊娠6次(27%)出现产科并发症Zuchi等(2111例妊娠(11%)在孕早期流产，其余89例(89%)实为伴有肾脏受累的SLE,抗ds-DNA抗体阳性和向SLE进展显著正相关(P<0.01)66例UCTD相关66次活产(97.1%),2次早期流产，3例早产，1例妊娠Kaufman等4]51例UCTD患者17%早产，6%子痫前期，7%小于胎龄儿133例UCTD患娠UCTD患者相比健康人至少1次自然流产率更高2例(4.9%)进展为明确的结缔组织病[1例SLE,整后OR=3.98,95%CI1.59~9.49)2例自发性流产(3.23%,对照组0.95%),7例子痫前期(11.29%,对照组1.42%),2例妊娠期糖尿病(3.23%,对照组0.47%),5例胎儿生长受限(1.9%,对照组8.06%),2例早于34周的早产(3组0.47%),12例小于胎龄儿(19.35%,对照组177例(79%)活产，45例(20.1%)早期流产，2例12%的UCTD患者在平均(5.3±2.8)年内进展为高血压，12例(5.4%)妊娠期糖尿病尽管UCTD患者活产率较高，但是妊娠期出。尤其是早期流产风险显著高于健康人群(3.23%～20.1%)。Spinillo等[15]报道，UCTD组产科并发症发生率为39%,健康对照组为13.4%,症和合并症主要包括子痫前期、妊娠期高血压对于妊娠前未被诊断、产后多年才被确诊为自身免疫疾病的患者，其确诊为SLE的患者，在确诊前(即“pre-SLE”阶段)妊娠时，其不良妊娠事件的发生风险显著高于普通人群，但低于已确诊的SLE患者。该综述共分析了14项关于pre-SLE妊娠结局的研究，涉及超过1000次妊娠。大多数研究的证据质量被评为“低”或“非常低”,主要是因为研究方法后续确诊为类风湿性关节炎(即“pre-RA”阶段)的患者，其妊娠期间不良事件发生风险和健康人是相似的[20]。由此可见，不同的“临床前”2.2妊娠增加UCTD患者疾病活动或进展风险UCTD患者妊娠期与产遍报告了较高的UCTD疾病活动或进展为明确自身免疫病的风险(发生率在13%～32%之间)[2,16-19]。有研究指出，12%的UCTD患者在平均(5.3±2.8)年内进展为明确CTD[19]。处于自身免疫性疾病早期的女性，有后续妊娠者，进展为明确自身免疫疾病的比率为47.1% (48/102),而无后续妊娠者的进展率为24.5%(26/106)(调整后身免疫疾病的额外独立风险因素(调整后OR=4.3,95%CI1.2～14.8)一项针对加拿大超过170万次单胎妊娠的大型队列研究表明，妊娠并自身免疫病的风险显著增高，且风险呈现独特的“L”型时间模式——在分娩后最初3年内最为突出(风险增加22%～36%),随后虽有所下降但持续处于较高水平。至随访中期(中位10.9年),有并发症组的自身免疫病累积发生率为3.1%,高于无并发症组的2.6%[22]。这项研究警惕UCTD患者妊娠期与产褥期疾病活动和进展。3RSA合并UCTD的治疗良妊娠事件风险和疾病进展风险评估[12],并尽可能确保整个孕期处于对于RSA合并UCTD的治疗，目前尚未达成共识或形成指南。鉴于阿司匹林和低分子量肝素(LMWH)改善妊娠结局[23]。小剂量阿司匹林(LDA)在孕16周前使用对于妊娠具有明确的保护作用(预防重度子痫前期等),相应的RSA合并UCTD患者也将从中获益。一项纳入5篇随机对照试验(RCT)的荟萃分析比较了肝素联合LDA相比单独使用药组活产率显著提高(74.27%vs.55.83%,RR1.30,95%CI1.04~及妊娠全程使用羟氯喹(HCQ),以预防孕妇妊娠期疾病活动[25-27];而且HCQ还被证明能够延缓SLE发生[28]。因此，UCTD患者妊娠期使用HCQ可减少疾病进展风险。此外，低剂量糖皮质激素(泼尼松或泼尼松龙10mg/d)能够增加难治性抗磷脂抗体相关流产患