儿童性发育异常遗传检测与咨询专家共识完整版

性发育异常是染色体核型、性腺表型以及外生类遗传异质性疾病的总称，临床表现具有显著差异性及高度遗传异质性。其病因复杂，病种繁多，绝大多数为罕见疾病。随着对DSD认识的不断深入和基因检测技术在儿科内分泌领域的广泛应用，越来越多DSD患者的指导意义，包括性别分配、治疗方案制订、生育能力的预估、肿瘤发病风险预测以及相应的遗传咨询等，为优生优育提供依据。但涉及遗传病因的现象。因此，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中育协会儿童成长与特殊食品专业委员会以及中国医师协会青春期健康与医学专业委员会组织了多领域专家，经过多次会议研讨，历时近1年，结合各自的研究成果和临床经验，参考国内外现阶段的临床经验和循证医学证据，制订“儿童性发育异常遗传检测和咨询专家共识(2025)”(以下简称本共识),旨在从DSD遗传检测的送检指征和检测流程、遗传报告解读、临床决策建议、再生育风险评估和产前诊断病提供临床实践和遗传咨询指导，以期通过精准医疗背景下的个体化治疗，一、疾病概述DSD是由欧洲儿科内分泌协会和美国劳森威尔金斯儿科2006年美国芝加哥的国际会议发布的专家共识中首次确切提出并统一命名的，已被医学界广泛接受和应用。DSD患病率约1:5000,按照性染占比10%~15%、75%和10%~15%。按照临床表型可分为非综合征型DSD致病机制复杂。46,XXDSD主要为先天卵巢分化异常和先天性肾上腺皮质增生症等；46,XYDSD遗传背景最为复杂，可归纳为(1)性DSD及睾丸退化等);(2)雄激素合成或功能障碍(睾酮合成障碍，如药物或环境因素等其他原因所致);基因变异以编码区点变异最为常见，国内报道46,XYDSD单基因变异的检出率为45%～60%其中SRD5A2、有报道；(3)尚有约半数病因及机制不明者。(一)检测指征默期，前期研究许多DSD患儿经过多次的内分泌激素检测、影像学检查和诊断性手术后，依然未获得病因诊断。DSD转化研究网络的数据显示，在未获得病因诊断的患者中，97%没有进行遗传学检测。精准病因诊断是进行最佳临床实践的基石。我国遗传学检测相对可(二)检测前遗传咨询合理利用、达到患者获益最大化、负面影响患者家族史、指导患者及其家庭成员的重要环节，求和目的；向患儿家长详细介绍遗传学检测对DSD诊治的获益局限性；告知预期检测结果、次要和意外发现(三)检测方法不同检测方法可检测范围以及检测时间详见表1,包括染色体核型分析、阵列分析(chromosomalmicroarrayanalysis,CMA)、一代测序(Sanger测序)、实时荧光定量PCR、多重连接探针依赖的扩增技术(multiplexligation-dependentprobeamplificationMLPA)、二代测序[包括全基因组测序(wholegenomesequencing,panel测序)、CNV测序(CNV-Seq)等]、长读长测序(有时也称三代测序)等。(四)遗传学检测流程异常导致的DSD,必要时完善FISH、CNV测序、CMA以检测性染色体素合成过多的疾病为主，最常见的先天性肾上腺皮质增生症类型为21羟化酶缺陷症(21-hydroxylasedeficiency,21-OHD),其致病基因CYP21A2存在假基因干扰，不适宜采用二代测序，建议采用特异长片段PCR加一代测序或二代测序加MLPA或长读长测序检测CYP21A2基因变异。除外21-OHD后，可采用二代测序检测46,XXDSD患者以获得更和CNV测序阴性者可进行WGS明确是否存在深度内含子、复杂结构变4.考虑综合征型DSD者，推荐WES为基础联合CNV测序的序贯法。家系WES和WGS也越来越多被应用于性发育异常的辅助诊断。家系WES可以有效检出WES无法检出的深度内含子变异、复杂结构变异、调控区变异等，且对于CNV、插入缺失、复杂结构变异等分辨率更高，更精准。当临床表征、家族史和分子遗传学发现之间存在“不匹配”或“不完全”6.检测局限性：并无100%的单一方法可一次性对DSD所有病因作出诊基因检测机构不能代替临床医师对受检者作果客观列出并进行说明。DSD基因检测报告出具建议参照2018年国内制释，针对包括如何治疗、长期监测的内容和青春期1.致病性和可能致病性变异：DSD精准诊断有助于指导临床决策，包括性别分配、治疗方案制订、生育能力的预估、供相应的遗传咨询，为优生优育提供依据。只有和激素特点相互印证才能确诊。若临床表型结果不符合，建议对基因检测结果重新分析，或确诊21-OHD需要早期给予肾上腺皮质激素替代治疗并长期监测优化用2.意义未明的变异(variantsofuncertainsignificant,VUS):当变异的致病性评级为VUS时，需谨慎解读。应再次补充临床和实验室证据，庭告知随时间推移和医学认识的逐渐进步，意3.基因检测阴性可能原因：(1)尚未被认识的致病基因；(2)低比例嵌合体如体细胞嵌合体和(或)生殖细胞嵌合体等现代的常用技术无法分辨；(3)测序技术局限性导致不能保证覆盖100%的外显子区域等；(4)样本质量及样本错误导致的测序质量不合格或测序结果不准确；(5)其他原因如解读流程遗漏等；(6)遗传学认识的局限性。基因检测阴性的患儿建议随访，必要时复测明确遗传学检测结果仅协助风险度预测而不可能100%避免再发遗传性疾病。准备再生育的家庭宜在有资质开展产前诊断的机40%~60%的DSD遵循单基因遗传，遗传方式包括X连锁隐性遗传、X染色体显性遗传、Y染色体遗传、常染色体隐性和常染色体显性遗传，也有寡基因遗传的报道，部分基因可有多种遗传方式，但是尚有约50%是寡基因或多基因遗传方式。其中，涉及性别再46,XY个体中才有相应的临床表现，而46,XX的女性即使携带复合杂合变异通常也没有临床症状。另外，多数DSD疾病涉及生育问题，在做遗传咨询时需要结合先证者所患疾病的生育力情况再讨论后代的患病风险。随着辅助生殖技术进步，患者的生育问题将会越来越多地得到改善，(1)若自然受孕行产前诊断；(2)若辅助生殖植入前进行遗传学检测(preimplantationgenetictesting,PGT)。产前诊断根据母亲孕周选取不同的取材方法，包括孕11~13周绒毛活检和孕17~24周行羊膜腔穿刺术。但是，产前即使能诊断，因DSD的临床表现差异大，大多数疾病在实施PG