骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南(2025年版)

骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南(2025年版)骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性髓系克隆性疾病，以髓系细胞发育异常、无效造血、血细胞减少及向急性髓系白血病（AML）转化风险为特征。近年来，随着分子生物学、细胞遗传学技术的进步及新型治疗药物的临床应用，MDS的诊断与治疗策略发生显著变化。结合国内临床实践及国际最新研究进展，现对MDS中国诊断与治疗指南（2025年版）核心内容进行系统阐述。一、诊断标准与流程MDS的诊断需综合临床表现、实验室检查及排除其他疾病，强调多学科协作与动态评估。（一）临床表现多数患者以血细胞减少相关症状就诊，常见表现包括：①贫血相关症状（乏力、头晕、心悸）；②中性粒细胞减少相关感染（发热、肺炎、皮肤软组织感染）；③血小板减少相关出血（皮肤瘀点瘀斑、牙龈出血、鼻出血）。部分患者无明显症状，因体检发现血细胞减少而确诊。少数患者可出现肝脾肿大（多见于原始细胞增多或伴骨髓纤维化者）。（二）实验室检查1.血常规与外周血涂片：至少一系血细胞减少（血红蛋白＜100g/L，中性粒细胞绝对值＜1.8×10⁹/L，血小板＜100×10⁹/L），持续≥6个月（若存在明确克隆证据如细胞遗传学异常，可缩短至2个月）。外周血涂片可见病态造血特征，如红细胞大小不均、异形红细胞（泪滴形、盔形）、嗜多色性红细胞；中性粒细胞颗粒减少、分叶异常（Pelger-Huët样畸形）；血小板体积异常或巨大血小板。2.骨髓检查：-骨髓涂片：需至少分析200个有核细胞，评估各系病态造血比例（红系、粒系、巨核系任一系病态细胞≥10%）。原始细胞比例为诊断关键指标，需在油镜下计数200个骨髓有核细胞（若原始细胞＜5%，需计数500个细胞以提高准确性）。-骨髓铁染色：环形铁粒幼细胞（RS）定义为铁染色阳性颗粒≥15个，环绕幼红细胞核周≥1/3，计数时需观察50个中晚幼红细胞。-骨髓活检：推荐采用塑料包埋技术，评估骨髓增生程度（正常/增高/减低）、原始细胞定位（是否存在幼稚前体细胞异常定位，即ALIP）、巨核细胞形态（小巨核、单圆核巨核）及骨髓纤维化程度（按WHO分级0-3级）。3.细胞遗传学检测：采用G显带核型分析（至少20个分裂象）联合荧光原位杂交（FISH）检测常见异常（如5q-、7q-、-7、+8、20q-、11q23异常等）。推荐检测范围覆盖至少20种染色体异常，结果判读需结合ISCN（2020）标准。细胞遗传学异常是MDS诊断的重要支持依据，尤其对于病态造血不典型（＜10%）但存在克隆性染色体异常的患者（如5q-综合征）。4.分子生物学检测：推荐采用二代测序（NGS）检测至少20个与MDS相关的基因（如SF3B1、TP53、ASXL1、DNMT3A、TET2、SRSF2、U2AF1、EZH2、RUNX1等）。分子突变分析有助于确认克隆性（尤其对于无形态学或细胞遗传学异常的“特发性血细胞减少”患者）、预后分层及指导靶向治疗。需注意，单一基因（如DNMT3A、TET2）突变不能单独诊断MDS，需结合其他指标综合判断。5.排除性检查：需排除营养性贫血（维生素B12/叶酸缺乏）、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）、药物/毒物相关性血细胞减少、慢性肝病/肾病、再生障碍性贫血（AA）、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、骨髓增殖性肿瘤（MPN）及转移癌等。Coombs试验、Ham试验、血清维生素B12/叶酸水平、肝肾功能、肿瘤标志物及影像学检查（如胸腹盆腔CT）为常规排除项目。（三）诊断流程1.初筛阶段：对血细胞减少患者（无明确病因），完善血常规、外周血涂片、骨髓涂片（含铁染色）、血清维生素B12/叶酸、Coombs试验及PNH克隆检测（流式细胞术）。2.确认阶段：若初筛提示病态造血（≥10%）或原始细胞增多（≥5%），或存在克隆性细胞遗传学异常（如5q-），结合临床表现可诊断MDS。若病态造血不典型（＜10%）但存在≥2个髓系相关基因突变（如SF3B1联合ASXL1），需动态监测（每3个月复查），若出现血细胞减少进展或克隆演变，可诊断MDS。3.排除阶段：通过骨髓活检（排除AA、骨髓纤维化）、FISH（排除MPN）、影像学（排除转移癌）等排除其他疾病。二、分型标准基于2022年WHO髓系肿瘤分类更新，结合国内实践，MDS分型如下：1.MDS伴单系病态造血（MDS-SLD）：一系（红系、粒系或巨核系）病态细胞≥10%，原始细胞＜5%（外周血及骨髓），无环形铁粒幼细胞（RS＜15%）或伴RS但SF3B1突变阴性（若SF3B1突变阳性则归为MDS-RS）。2.MDS伴环形铁粒幼细胞（MDS-RS）：分为两型：-MDS-RS伴单系病态造血（MDS-RS-SLD）：仅红系病态≥10%，RS≥15%（或SF3B1突变阳性且RS≥5%），原始细胞＜5%。-MDS-RS伴多系病态造血（MDS-RS-MLD）：红系及另一系（粒系/巨核系）病态≥10%，RS≥15%（或SF3B1突变阳性且RS≥5%），原始细胞＜5%。3.MDS伴多系病态造血（MDS-MLD）：两系或三系病态≥10%，RS＜15%（或SF3B1突变阴性），原始细胞＜5%。4.MDS伴原始细胞增多（MDS-EB）：-MDS-EB-1：骨髓原始细胞5%-9%或外周血原始细胞2%-4%（二者满足其一即可），无Auer小体。-MDS-EB-2：骨髓原始细胞10%-19%或外周血原始细胞5%-19%，或存在Auer小体。5.MDS伴孤立性5q-（5q-综合征）：核型为del(5q)（可伴其他异常，但不包括-7、7q-、复杂核型），红系病态造血（或无），巨核细胞异常（小巨核、单圆核巨核），原始细胞＜5%，血小板正常或升高。6.MDS未分类（MDS-U）：满足以下任一条件：①单系病态造血但原始细胞1%-4%（外周血）；②血小板减少（＜100×10⁹/L）伴巨核细胞异常（小巨核），无其他系病态造血，原始细胞＜5%；③符合MDS诊断但无法归为上述类型（如治疗相关MDS）。三、预后分层采用修订的国际预后评分系统（IPSS-R）进行危险度分层，评分参数包括细胞遗传学、骨髓原始细胞比例、血红蛋白水平、中性粒细胞绝对值及血小板计数（表1）。根据总评分分为5个风险组：极低危（≤1.5分）、低危（＞1.5-3分）、中危（＞3-4.5分）、高危（＞4.5-6分）、极高危（＞6分）。表1IPSS-R评分参数及分值|参数|定义|分值||---------------------|-----------------------|------||细胞遗传学|极好（如-Y,del(11q)）|0|||好（如正常,del(5q),del(12p),del(20q)）|0.5|||中等（如其他单独或双染色体异常）|1|||差（如-7,inv(3),del(3q),+8,+19）|2|||极差（如复杂核型≥3个异常或TP53突变）|3||骨髓原始细胞（%）|＜2|0|||2-4|1|||5-9|2||血红蛋白（g/L）|≥100|0|||80-99|1|||＜80|2||中性粒细胞绝对值（×10⁹/L）|≥1.8|0|||＜1.8|0.5||血小板（×10⁹/L）|≥100|0|||50-99|0.5|||＜50|1|四、治疗策略治疗目标根据风险分层制定：低危/极低危患者以改善生活质量、减少输血依赖、延缓疾病进展为主；高危/极高危患者以清除克隆、延长生存期、争取治愈（异基因造血干细胞移植，allo-HSCT）为主。（一）低危/极低危MDS（IPSS-R≤3分）1.支持治疗：-输血治疗：血红蛋白＜80g/L或有明显贫血症状（如心绞痛、晕厥）时输注红细胞；血小板＜20×10⁹/L或有出血倾向时输注血小板。需记录输血频率（每4周输注红细胞≥2单位定义为输血依赖）。-去铁治疗：输血依赖患者（累计输注红细胞≥20单位）且血清铁蛋白＞1000μg/L时启动去铁治疗。首选地拉罗司（10-20mg/kg/d，根据铁蛋白调整剂量），次选deferoxamine（20-40mg/kg/d，皮下输注8-12小时，每周5-7天）。目标铁蛋白维持在500-1000μg/L。-促造血治疗：-红细胞生成刺激剂（ESA）：适用于血清促红细胞生成素（EPO）＜500mIU/mL且输血依赖较轻（每月＜2单位）的患者。推荐剂量：达贝泊汀α2.25μg/kg每周1次，或epoetinα10000U每周3次，疗程≥12周。有效者（血红蛋白上升≥15g/L或脱离输血）维持治疗，无效者停用。-血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）：适用于血小板减少（＜50×10⁹/L）且有出血风险的患者。推荐艾曲泊帕25-75mg/d（根据血小板计数调整），或罗米司亭1-3μg/kg每周1次，疗程≥8周。需监测骨髓原始细胞变化（警惕向AML转化）。2.免疫调节治疗：-来那度胺：适用于5q-综合征（无论IPSS-R风险）或伴5q-的低危MDS。起始剂量10mg/d（第1-21天，每28天为1疗程），根据血细胞减少调整剂量（血小板＜50×10⁹/L时减量至5mg/d，中性粒细胞＜0.5×10⁹/L时暂停）。有效率约60%-80%，部分患者可获得细胞遗传学缓解。需常规预防性抗凝（如阿司匹林100mg/d）。3.表观遗传治疗：-对于ESA无效的输血依赖患者（非5q-），或伴SF3B1突变的MDS-RS，可考虑地西他滨（20mg/m²静脉滴注第1-5天，每28天1疗程）或阿扎胞苷（75mg/m²皮下注射第1-7天，每28天1疗程）。疗程至少4个周期，有效者（血液学改善或骨髓原始细胞减少）持续治疗至疾病进展或无法耐受。（二）中危/高危/极高危MDS（IPSS-R＞3分）1.去甲基化药物（HMA）：为无法耐受化疗或allo-HSCT患者的一线治疗。常用方案：-地西他滨：20mg/m²第1-5天，每28天1疗程，推荐至少6个疗程评估疗效。-阿扎胞苷：75mg/m²第1-7天，每28天1疗程，或改良方案（第1-5天）以减少毒性。疗效评估参考IWG2020标准，完全缓解（CR）率约15%-30%，中位生存期约12-24个月（高危患者）。2.联合化疗：适用于年轻（＜65岁）、体能状态良好（ECOG≤2）的高危MDS（如MDS-EB-2）。推荐方案：-IA方案：去甲氧柔红霉素（IDA）8-12mg/m²第1-3天+阿糖胞苷（Ara-C）100-200mg/m²第1-7天。-HAA方案：高三尖杉酯碱（HHT）2-3mg/m²第1-7天+阿克拉霉素（Acla）20mg/d第1-7天+Ara-C100mg/m²第1-7天。化疗后达CR者需巩固治疗（2-3疗程），随后评估allo-HSCT可行性。3.异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）：为唯一可能治愈MDS的手段，推荐以下患者尽早移植：-IPSS-R高危/极高危（尤其原始细胞≥10%或伴TP53突变）；-中危患者伴不良预后因素（如复杂核型、TP53突变、ASXL1突变）；-低危患者输血依赖且HMA/ESA治疗无效。供者选择优先同胞全相合，次选单倍型或无关供者。预处理方案：年轻患者（＜55岁）首选清髓性方案（如白消安+环磷酰胺）；老年或合并症患者（≥55岁）采用减低强度预处理（如氟达拉滨+白消安）。移植后需监测移植物抗宿主病（GVHD），慢性GVHD可能降低复发风险。（三）特殊类型MDS的处理1.5q-综合征：以贫血为主，血小板正常或升高，来那度胺为一线治疗（有效率＞80%），部分患者可获分子学缓解。需注意约10%患者治疗后出现细胞遗传学克隆演变（如+8），需定期监测。2.MDS-RS：SF3B1突变阳性者对ESA反应较好（有效率约30%-50%），无效者可尝试HMA或新型药物（如EZH2抑制剂tazemetostat，临床试验阶段）。3.TP53突变MDS：预后极差（中位生存期＜6个月），常规HMA疗效差，推荐参加临床试验（如MDM2抑制剂、双特异性抗体）或allo-HSCT（若条件允许）。五、疗效评估与监测采用国际工作组（IWG）202