再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南(2022年版)

再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南(2022年版)再生障碍性贫血（以下简称再障）是一种获得性骨髓衰竭性疾病，以骨髓造血细胞增生减低、外周血全血细胞减少为主要特征，免疫介导的造血干祖细胞损伤是其核心发病机制。我国2022年更新的诊疗指南结合国内外最新研究进展，对再障的诊断流程、分型标准及治疗策略进行了系统规范，旨在为临床提供更精准的指导。一、诊断标准与流程再障的诊断需基于临床表现、实验室检查及排除其他类似疾病，强调多维度评估的重要性。（一）临床表现患者主要表现为贫血相关症状（乏力、心悸、气短）、出血倾向（皮肤瘀点瘀斑、牙龈出血、鼻出血，严重者内脏出血）及感染（以呼吸道、口腔、肛周感染多见，病原体以革兰阴性杆菌、真菌为主）。部分患者无典型症状，仅在体检时发现血常规异常。（二）实验室检查1.血常规：需至少2次不同时间检测，显示全血细胞减少（非重型再障可表现为两系减少），网织红细胞绝对值减少（校正后<1%或<20×10⁹/L）。中性粒细胞绝对值（ANC）、血小板（PLT）及血红蛋白（Hb）水平是判断病情严重程度的关键指标。2.骨髓检查：-骨髓涂片：至少2个部位（髂前、髂后）穿刺，显示有核细胞增生减低或重度减低，粒系、红系及巨核系细胞明显减少，非造血细胞（淋巴细胞、浆细胞、网状细胞）比例增高。-骨髓活检：要求标本长度≥2cm，镜下可见造血组织减少（成人造血细胞比例<25%，或25%-50%但造血细胞减少）、脂肪组织增多，无异常细胞浸润或纤维组织增生。3.流式细胞术：检测造血干祖细胞（CD34⁺细胞）数量，再障患者骨髓CD34⁺细胞比例常<0.3%（正常5%-10%）；同时检测PNH克隆（CD55⁻、CD59⁻细胞），排除阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。4.细胞遗传学与分子生物学：染色体核型分析（需20个分裂相）应无克隆性异常（如+8、-7等提示MDS可能）；基因检测（如端粒酶相关基因TERT、TERC，造血调控基因如ASXL1、DNMT3A等）有助于鉴别遗传性骨髓衰竭综合征（如范可尼贫血）及评估预后。5.其他检查：血清维生素B₁₂、叶酸水平正常（排除营养性贫血）；肝肾功能、病毒学检测（如EBV、CMV、肝炎病毒）排除感染或药物相关骨髓抑制；自身抗体（如抗核抗体、抗双链DNA抗体）检测排除自身免疫病。（三）诊断要点需满足以下条件：①全血细胞减少（网织红细胞减少）；②骨髓增生减低或重度减低，造血细胞减少；③排除其他引起全血细胞减少的疾病（如PNH、MDS、急性白血病、自身免疫病等）。二、分型标准根据病情严重程度，再障分为非重型（NSAA）、重型（SAA）和极重型（VSAA），具体标准如下：-VSAA：满足SAA标准且ANC<0.2×10⁹/L；-SAA：需满足至少2项外周血指标：ANC<0.5×10⁹/L，PLT<20×10⁹/L，网织红细胞绝对值<20×10⁹/L（或校正后<1%），同时骨髓增生重度减低（造血细胞比例<25%）；-NSAA：未达到SAA标准的再障（如ANC≥0.5×10⁹/L，或PLT≥20×10⁹/L，或骨髓增生减低但造血细胞比例25%-50%）。三、鉴别诊断1.PNH：典型表现为发作性血红蛋白尿，流式细胞术检测红细胞、粒细胞CD55/CD59阴性细胞>1%可确诊；部分再障患者可合并微小PNH克隆（<1%），需动态监测。2.MDS：以病态造血为特征，骨髓涂片可见粒系、红系或巨核系病态造血细胞≥10%，染色体核型分析可见克隆性异常（如5q⁻、20q⁻），流式细胞术检测CD34⁺细胞比例常增高（>5%）。3.急性白血病：骨髓原始细胞≥20%可确诊，免疫分型可鉴别白血病细胞来源（如髓系、淋系）。4.自身免疫病相关血细胞减少：如系统性红斑狼疮（SLE），抗核抗体、抗双链DNA抗体阳性，骨髓涂片可见噬血细胞（噬血细胞综合征时）。5.药物或感染相关骨髓抑制：有明确用药史（如氯霉素、化疗药）或感染史（如EBV、HIV），停药或控制感染后血象可逐渐恢复。四、治疗策略治疗需结合患者年龄、分型及供者情况，强调分层治疗：SAA/VSAA以快速控制免疫损伤、恢复造血为目标，NSAA以支持治疗和促进造血为主。（一）支持治疗1.成分输血：-血小板输注：PLT<10×10⁹/L或有活动性出血（如鼻出血、消化道出血）时输注，目标PLT≥20×10⁹/L（出血风险高时≥50×10⁹/L）；-红细胞输注：Hb<60g/L或有缺氧症状（如心悸、气短）时输注，目标Hb≥70g/L（老年或冠心病患者≥80g/L）；-避免输注家族成员血液，减少同种免疫风险。2.感染防治：-隔离保护：入住层流病房（SAA/VSAA患者），严格手卫生，避免接触感染源；-经验性抗感染：发热（体温>38.5℃或≥38℃持续2小时）时，立即行血培养+药敏，予广谱抗生素（如头孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯类）；若3-5天无效，加用抗真菌药物（如伏立康唑、卡泊芬净）；-抗病毒治疗：CMV-DNA阳性或EBV-DNA阳性时，予更昔洛韦或膦甲酸钠。3.铁过载管理：输注红细胞≥20U后，监测血清铁蛋白（SF），SF>1000μg/L时启动去铁治疗（地拉罗司20-30mg/kg/d，或去铁胺20-40mg/kg/d皮下注射），目标SF<1000μg/L。（二）免疫抑制治疗（IST）适用于无合适供者的SAA/VSAA患者，或年龄>40岁、合并基础疾病无法耐受移植者。1.标准方案：兔抗胸腺细胞球蛋白（r-ATG）联合环孢素A（CsA）。-r-ATG剂量：3-5mg/kg/d，静脉滴注×5天（首日小剂量试验，预防过敏反应）；-CsA剂量：3-5mg/kg/d，分2次口服，目标谷浓度150-250ng/ml（儿童100-150ng/ml），维持至少6个月，根据疗效调整疗程（通常1-2年）；-辅助用药：糖皮质激素（如甲泼尼龙1mg/kg/d）减轻ATG输注反应；粒细胞集落刺激因子（G-CSF）在ANC<0.5×10⁹/L时短期使用（5μg/kg/d，至ANC≥1.0×10⁹/L）。2.二线治疗：IST后3-6个月未达部分缓解（PR），可选择：-艾曲泊帕：50-100mg/d（东亚人群起始50mg/d），联合CsA，疗程≥6个月；-再次IST：换用不同来源ATG（如马源ATG）联合CsA；-造血干细胞移植（HSCT）：挽救性移植。（三）造血干细胞移植（HSCT）是年轻SAA/VSAA患者的首选治愈性方案。1.供者选择：-首选同胞全相合供者（MSD），移植成功率高（5年生存率>80%）；-无MSD时，选择单倍型相合供者（HID）或无关全相合供者（UD），需结合患者年龄、合并症评估。2.预处理方案：-MSD-HSCT：氟达拉滨（Flu）30mg/m²/d×5d+环磷酰胺（Cy）50mg/kg/d×4d+兔ATG（2.5mg/kg/d×2d）；-HID/UD-HSCT：Flu+Cy+抗CD52单抗（阿仑单抗）或兔ATG（3-5mg/kg/d×3d），降低排斥风险。3.移植物抗宿主病（GVHD）预防：-MSD-HSCT：CsA+吗替麦考酚酯（MMF）；-HID/UD-HSCT：CsA+MMF+甲氨蝶呤（MTX），或联合短程糖皮质激素。4.疗效：MSD-HSCT5年无病生存率（DFS）>85%，HID/UD-HSCTDFS约70%-80%（与供者匹配度、年龄相关）。（四）非重型再障（NSAA）治疗以促进造血为主，首选CsA单药（目标谷浓度100-200ng/ml），联合雄激素（如司坦唑醇2mgtid或十一酸睾酮40mgtid），疗程≥6个月。治疗3个月无效者，可加用艾曲泊帕（50mg/d）或低剂量r-ATG（2.5mg/kg/d×3d）。五、疗效评估疗效评估需在治疗后3个月、6个月、12个月及长期随访时进行，标准如下：-完全缓解（CR）：Hb≥110g/L（女）或120g/L（男），ANC≥1.5×10⁹/L，PLT≥100×10⁹/L，骨髓增生正常；-部分缓解（PR）：Hb较基线升高≥30g/L，ANC≥0.5×10⁹/L（较基线升高≥0.3×10⁹/L），PLT≥20×10⁹/L（较基线升高≥10×10⁹/L），无需输血；-血液学改善（HI）：达到上述1-2项指标改善（如Hb升高≥30g/L或PLT升高≥10×10⁹/L）；-无效：未达到HI标准。六、随访管理所有患者需长期随访（至少5年），监测内容包括：-血常规：每1-3个月1次，评估造血恢复情况；-CsA血药浓度：初始每2周1次，稳定后每月1次；-铁代谢：每3-6个月检测SF，调整去铁治疗；-免疫功能：每6-12个月检测T