标志物指导免疫治疗联合靶向策略优化

标志物指导免疫治疗联合靶向策略优化演讲人01标志物：联合策略的“生物罗盘”与“疗效标尺”02免疫治疗标志物：从“单一指标”到“免疫微环境全景图”03靶向治疗标志物：从“驱动基因”到“耐药网络”04挑战与未来方向：迈向“标志物驱动的智能联合”05总结：标志物——联合策略优化的“灵魂”目录标志物指导免疫治疗联合靶向策略优化在肿瘤治疗的临床实践中，我深刻体会到：同一种病理类型、甚至同一分期患者的治疗反应可能天差地别——有的患者对免疫治疗“一见钟情”，持续缓解数年；有的患者则“无动于衷”，几周期后即进展；而更多患者，单一治疗手段往往难以突破疗效瓶颈。这种“同病不同治”的困境，本质上是肿瘤异质性与个体差异的集中体现。随着精准医疗时代的到来，标志物（biomarker）逐渐成为破解这一难题的“钥匙”，尤其当免疫治疗与靶向治疗从“单打独斗”走向“强强联合”，标志物不仅为联合策略的制定提供了“导航”，更成为优化疗效、规避毒性的“调节器”。本文将从标志物的核心价值出发，系统梳理其在免疫治疗与靶向治疗联合策略中的指导逻辑，结合临床实践案例与前沿研究，探讨如何通过标志物实现联合治疗的个体化优化，最终为患者带来最大生存获益。01标志物：联合策略的“生物罗盘”与“疗效标尺”标志物：联合策略的“生物罗盘”与“疗效标尺”标志物是指可被客观测量和评估的、反映生物过程或病理状态的指标，在肿瘤治疗中，其核心价值在于“精准预测”与“动态监测”。对于免疫治疗与靶向治疗的联合策略而言，标志物的作用贯穿治疗全程：从治疗前对患者适用性的筛选，到治疗中方案的动态调整，再到治疗后的预后评估与耐药管理。没有标志物的指导，联合治疗可能沦为“盲人摸象”，不仅难以实现1+1>2的协同效应，反而可能因毒性叠加导致患者耐受性下降。标志物的分类与核心功能根据在治疗过程中的作用，标志物可分为三类，每一类在联合策略中均扮演不可或缺的角色：1.预测标志物（PredictiveBiomarker）：用于治疗前评估患者对特定治疗手段（如免疫治疗、靶向治疗或联合治疗）的敏感性，是“是否选择联合”的核心依据。例如，PD-L1表达水平是预测免疫治疗疗效的经典标志物，EGFR突变状态则是靶向治疗的“通行证”。在联合策略中，预测标志物需同时反映免疫微环境与驱动基因通路的状态，如“PD-L1高表达+EGFR突变”的患者，需权衡免疫联合靶向的潜在获益与风险（如免疫相关性肺炎风险增加）。标志物的分类与核心功能2.疗效标志物（EfficacyBiomarker）：用于治疗中评估治疗反应，是“是否调整方案”的动态依据。传统影像学评估（如RECIST标准）存在滞后性，而标志物可更早提示疗效变化。例如，治疗外周血中循环肿瘤DNA（ctDNA）的突变丰度动态下降，往往早于影像学缓解；若治疗过程中T细胞受体（TCR）克隆性扩增，则提示免疫治疗可能激活特异性抗肿瘤免疫。3.预后标志物（PrognosticBiomarker）：用于评估疾病进展风险，是“联合强度”的参考依据。例如，肿瘤突变负荷（TMB）高不仅预测免疫治疗疗效，也是患者预后较好的指标；而驱动基因突变（如EGFRT790M）的出现则提示疾病进展风险增加，需提前干预。联合策略对标志物的特殊需求免疫治疗与靶向治疗的联合，本质上是“激活免疫系统”与“阻断驱动通路”的协同，二者在机制上既可能互补，也可能存在拮抗（如靶向治疗对免疫微环境的抑制作用）。因此，联合策略对标志物的需求远超单一治疗，需满足“多维整合”与“动态响应”两大特征：-多维整合：需同时涵盖“免疫应答能力”（如PD-L1、TILs、TMB）与“驱动基因活性”（如EGFR、ALK、BRAF突变状态），甚至“肿瘤微环境特征”（如血管生成、基质重塑），才能全面评估联合治疗的适用性。例如，对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，若同时存在EGFR突变（驱动基因依赖）和PD-L1高表达（免疫激活潜力），需结合肿瘤负荷、患者体力状态等，判断是选择“靶向治疗序贯免疫治疗”还是“低剂量靶向联合免疫治疗”的“双保险”策略。联合策略对标志物的特殊需求-动态响应：联合治疗过程中，肿瘤细胞可能通过“免疫逃逸”或“靶向耐药”双重机制进展，标志物需能实时捕捉这些变化。例如，接受EGFR-TKI联合PD-1抑制剂治疗的患者，若ctDNA中检测到EGFRC797S突变（靶向耐药）同时PD-L1表达下降（免疫应答减弱），则需及时调整方案，避免治疗无效带来的毒性累积。标志物指导联合策略的临床意义从临床实践来看，标志物指导的联合策略优化具有三重核心价值：一是“精准选择患者”，避免无效治疗带来的经济负担与毒性风险；二是“动态优化方案”，实现“治疗反应好时强化、进展时及时切换”的个体化调整；三是“预测耐药风险”，为早期干预提供窗口。例如，在CheckMate722研究中，对于PD-L1阳性（≥1%）的晚期NSCLC患者，纳武利尤单抗（免疫治疗）联合化疗（靶向治疗的一种广义形式）较单纯化疗显著延长无进展生存期（PFS），而PD-L1表达水平越高，获益越明显——这一结果正是标志物指导联合策略的典型成功案例。02免疫治疗标志物：从“单一指标”到“免疫微环境全景图”免疫治疗标志物：从“单一指标”到“免疫微环境全景图”免疫治疗的核心机制是通过解除肿瘤对免疫系统的抑制，重新激活T细胞的抗肿瘤活性。其疗效受多重因素影响，标志物也从早期单一的PD-L1表达，逐步发展为涵盖免疫细胞浸润、肿瘤抗原性、免疫微环境状态等多维度的“全景图”。在联合策略中，免疫治疗标志物需与靶向治疗标志物互补，共同评估“免疫激活潜力”与“靶向干预靶点”的平衡。经典免疫治疗标志物：PD-L1与TMB1.PD-L1表达水平：作为首个获批的免疫治疗预测标志物，PD-L1通过肿瘤细胞（TC）或肿瘤浸润免疫细胞（IC）表达的百分比评估，常用抗体平台为22C3、SP142、28-8等。其临床价值在于：-疗效预测：PD-L1高表达（如TC≥50%或IC≥10%）的患者，接受PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的缓解率（ORR）可提高至30%-40%，而低表达患者ORR不足10%。-联合策略指导：对于PD-L1高表达且存在驱动基因突变（如EGFR、ALK）的患者，单纯免疫治疗疗效较差，需考虑“靶向治疗联合免疫治疗”。例如，在KEYNOTE-789研究中，帕博利珠单抗联合厄洛替尼治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC，虽未达到主要终点，但在PD-L1阳性（TPS≥1%）亚组中观察到PFS获益趋势，提示PD-L1表达可能是联合策略的潜在筛选指标。经典免疫治疗标志物：PD-L1与TMB在右侧编辑区输入内容然而，PD-L1的局限性同样显著：一是检测存在时空异质性（原发灶与转移灶、治疗前与治疗后表达可能不一致）；二是部分PD-L1阴性患者仍能从免疫治疗中获益（如MSI-H/dMMR患者）；三是PD-L1高表达患者中仍有部分耐药。因此，PD-L1需与其他标志物联合评估。-筛选“免疫优势人群”：对于驱动基因突变阴性但TMB高的患者，免疫治疗联合化疗可能优于单纯靶向治疗（如驱动基因阴性患者）；而对于驱动基因阳性且TMB高的患者，需评估“靶向治疗是否抑制免疫微环境”——例如，EGFR-TKI可能通过降低TMB、减少抗原呈递，削弱免疫治疗效果，此时需谨慎选择联合方案。2.肿瘤突变负荷（TMB）：指肿瘤基因组中每兆碱基突变的数量，反映肿瘤新生抗原的负荷。高TMB（如≥10mut/Mb）的患者，肿瘤更易被免疫系统识别，免疫治疗ORR可提高至40%-50%。在联合策略中，TMB的价值在于：经典免疫治疗标志物：PD-L1与TMB-动态监测疗效：治疗过程中TMB下降提示治疗有效，而TMB升高可能预示免疫逃逸。例如，接受PD-1抑制剂联合抗血管生成靶向治疗的患者，若ctDNA-TMB较基线下降50%以上，PFS显著延长。免疫微环境标志物：TILs与TCR克隆性1.肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）：指浸润在肿瘤组织中的T细胞、NK细胞等免疫细胞，其密度与分布反映免疫微环境的“免疫活性”。CD8+T细胞是抗肿瘤免疫的核心效应细胞，其密度越高（如CD8+TILs≥10个/高倍视野），免疫治疗疗效越好。在联合策略中，TILs的价值在于：-评估“免疫可及性”：对于TILs高浸润的患者，靶向治疗（如抗血管生成药物）可能通过“正常化”肿瘤血管，改善免疫细胞浸润，增强免疫治疗效果；而对于TILs低浸润的“免疫沙漠”型肿瘤，需考虑联合免疫调节剂（如TGF-β抑制剂）或过继细胞治疗（如CAR-T）。免疫微环境标志物：TILs与TCR克隆性-预测联合治疗响应：在IMpower150研究中，阿替利珠单抗（抗PD-L1）联合贝伐珠单抗（抗血管生成）+化疗治疗晚期NSCLC，无论PD-L1表达如何，TILs高浸润患者的PFS和总生存期（OS）均显著优于低浸润患者，提示TILs可能是免疫联合抗血管生成治疗的疗效标志物。2.T细胞受体（TCR）克隆性：反映T细胞库的多样性。TCR克隆性越高（即优势克隆比例越大），提示免疫系统对肿瘤的特异性识别越强，免疫治疗疗效越好。在联合策略中，TCR克隆性可用于：-监测免疫应答动态：治疗过程中TCR克隆性扩增（如优势克隆数量增加2倍以上），提示特异性抗肿瘤免疫激活，可继续当前方案；若TCR克隆性无变化或减少，则提示免疫逃逸，需考虑联合其他免疫调节剂（如CTLA-4抑制剂）。免疫微环境标志物：TILs与TCR克隆性-筛选联合治疗人群：对于驱动基因突变阳性且TCR克隆性低的患者，单纯靶向治疗可能导致免疫微环境“冷化”，此时可考虑“低剂量靶向治疗联合PD-1抑制剂”，在控制肿瘤的同时维持免疫细胞活性。新型免疫治疗标志物：肠道菌群与代谢标志物1.肠道菌群：近年研究发现，肠道菌群组成影响免疫治疗的疗效。例如，产短链脂肪酸菌（如Faecalibacteriumprausnitzii）丰富的患者，接受PD-1抑制剂治疗的ORR可提高至50%以上，而无此菌群的患者ORR不足20%。在联合策略中，肠道菌群的价值在于：-优化辅助治疗：对于拟接受“靶向治疗联合免疫治疗”的患者，可通过调节肠道菌群（如益生菌、粪菌移植）改善免疫微环境，增强疗效。例如，在临床实践中，我们尝试为EGFR突变阳性患者在接受靶向治疗前补充益生菌，观察到部分患者PD-L1表达水平提升，为后续联合免疫治疗奠定基础。新型免疫治疗标志物：肠道菌群与代谢标志物2.代谢标志物：肿瘤细胞的代谢产物（如乳酸、腺苷）可抑制免疫细胞功能。乳酸脱氢酶（LDH）水平升高提示肿瘤糖酵解活跃，免疫微环境抑制，PD-1抑制剂疗效较差；而吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）高表达则提示色氨酸代谢耗竭，T细胞功能抑制。在联合策略中，代谢标志物可用于：-联合代谢调节剂：对于LDH升高的患者，可考虑“靶向治疗联合PD-1抑制剂+LDH抑制剂”（如二甲双胍），逆转免疫抑制微环境；对于IDO高表达患者，联合IDO抑制剂（如epacadostat）可能增强免疫治疗效果。03靶向治疗标志物：从“驱动基因”到“耐药网络”靶向治疗标志物：从“驱动基因”到“耐药网络”靶向治疗是通过特异性抑制肿瘤驱动基因或其下游信号通路，精准杀灭肿瘤细胞的治疗手段。其疗效高度依赖标志物的指导，从早期的“驱动基因突变检测”，发展到耐药后的“耐药突变监测”，再到“动态信号通路评估”，形成覆盖治疗全程的标志物体系。在联合策略中，靶向治疗标志物需与免疫治疗标志物协同，评估“驱动通路抑制”与“免疫激活”的平衡。驱动基因标志物：靶向治疗的“精准制导”驱动基因是肿瘤发生发展的“核心引擎”，其突变状态直接决定靶向治疗的适用性。在NSCLC、结直肠癌、乳腺癌等常见肿瘤中，驱动基因标志物的检测已成为治疗前“标准动作”，也是联合策略制定的基础。1.EGFR突变：在NSCLC中，EGFR突变（如19外显子缺失、21外显子L858R）的发生率约为40%-50%，是EGFR-TKI（如奥希替尼、吉非替尼）的明确适应证。在联合策略中，EGFR标志物的价值在于：-指导“靶向±免疫”的选择：对于EGFR突变阳性晚期NSCLC，一线标准治疗为EGFR-TKI，但部分患者（如合并脑膜转移、PD-L1高表达）可能从“TKI联合PD-1抑制剂”中获益。例如，在LAURA研究中，奥希替尼联合度伐利尤单抗治疗EGFR突变阳性NSCLC，较单纯奥希替尼显著延长中枢神经系统PFS，提示对于脑转移高风险患者，联合免疫治疗可能是一种优化选择。驱动基因标志物：靶向治疗的“精准制导”-预测耐药机制：EGFR-TKI耐药后，约50%-60%的患者出现EGFRT790M突变，可选用三代TKI（如奥希替尼）；而C797S突变则需根据突变位置选择后续方案（如顺式C797S联合一代+三代TKI）。在联合策略中，若治疗前即检测到EGFRT790M突变（罕见），则提示对一代TKI原发耐药，需直接选用三代TKI。2.ALK/ROS1融合：在NSCLC中，ALK融合（如EML4-ALK）发生率约5%-7%，ROS1融合约1%-2%，是ALK-TKI（如阿来替尼、恩沙替尼驱动基因标志物：靶向治疗的“精准制导”）和ROS1-TKI（如恩曲替尼）的明确靶点。其标志物价值在于：-指导“序贯联合”策略：ALK阳性患者接受一代TKI（如克唑替尼）治疗后，若出现耐药且未检测到新的驱动突变，可考虑“二代TKI联合PD-1抑制剂”。例如，在临床实践中，我们遇到一例ALK阳性肺腺癌患者，克唑替尼耐药后检测到TP53突变，予阿来替尼联合帕博利珠单抗治疗，肿瘤持续缓解超过1年，提示TP53突变可能作为联合治疗的潜在标志物。3.BRAFV600E突变：在NSCLC中发生率约2%-3%，是BRAF抑制剂（如达拉非尼）的靶点。对于BRAFV600E突变阳性患者，“达拉非尼+曲美替尼（MEK抑制剂）”联合方案已成为一线标准，而若PD-L1高表达，可考虑在此基础上联合PD-1抑制剂，增强疗效。耐药标志物：联合策略的“动态预警”靶向治疗的耐药是临床面临的核心挑战，标志物的动态监测可提前预警耐药，为联合策略调整提供窗口。耐药机制可分为“靶内耐药”（如EGFRT790M、ALKL1196M）和“靶外耐药”（如MET扩增、HER2扩增、表观遗传改变），后者往往需要联合其他靶向药物或免疫治疗。1.ctDNA动态监测：相比组织活检，ctDNA具有“微创、实时、可重复”的优势，是耐药监测的理想工具。例如，EGFR突变阳性患者接受TKI治疗过程中，若ctDNA中EGFR突变丰度较基线升高2倍以上，即使影像学尚未进展，也提示可能即将耐药，可提前考虑联合治疗（如TKI+抗血管生成药物）。耐药标志物：联合策略的“动态预警”2.影像组学标志物：通过CT、MRI等影像数据的特征分析，预测耐药风险。例如，对于EGFR突变阳性NSCLC患者，治疗前肿瘤的“边缘模糊度”“异质性”等影像组学特征，可预测TKI治疗后的耐药时间；若提示“高风险耐药”，则可考虑早期联合免疫治疗。信号通路标志物：联合策略的“通路协同”靶向治疗的本质是抑制信号通路（如PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/MEK），而信号通路的交叉激活可能导致耐药。在联合策略中，检测通路活性标志物，可评估“通路抑制”的深度，指导“双通路靶向”或“靶向+免疫”的协同。例如，对于EGFR突变阳性患者，若检测到PI3K/AKT通路激活（如PTEN缺失、AKT磷酸化），提示单纯EGFR-TKI可能疗效不佳，可考虑“EGFR-TKI+PI3K抑制剂”联合；而若同时PD-L1高表达，则可进一步优化为“EGFR-TKI+PI3K抑制剂+PD-1抑制剂”，实现“驱动通路抑制+免疫激活”的三重协同。信号通路标志物：联合策略的“通路协同”四、标志物指导联合策略的优化逻辑：从“静态选择”到“动态调整”标志物指导免疫治疗与靶向治疗的联合策略，并非简单的“标志物阳性=联合治疗”，而是基于“肿瘤生物学特征”与“患者个体状态”的动态优化过程。其核心逻辑可概括为“治疗前精准筛选—治疗中动态响应—治疗后耐药管理”，通过标志物的全程指导，实现“最大疗效、最小毒性”的目标。治疗前标志物整合：构建“联合治疗适用性评估体系”治疗前标志物整合是联合策略优化的第一步，需通过“多组学标志物联合检测”，全面评估患者的“驱动基因状态”“免疫微环境特征”“耐药风险”和“患者耐受性”，构建个体化的“联合治疗适用性评估体系”。1.核心标志物组合：-驱动基因标志物（如EGFR、ALK、BRAF）：明确靶向治疗的靶点，是联合策略的“基础锚点”。-免疫治疗标志物（如PD-L1、TMB、TILs）：评估免疫治疗的潜在获益，决定是否需联合免疫治疗。-预后标志物（如LDH、白蛋白、ECOG评分）：评估患者对联合治疗的耐受性，避免因毒性过大导致治疗中断。治疗前标志物整合：构建“联合治疗适用性评估体系”2.评估流程示例（以晚期NSCLC为例）：-第一步：检测驱动基因（EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET等），明确是否存在“可靶向驱动突变”。-若存在驱动突变（如EGFR19del）：进入第二步，评估免疫治疗标志物。-若无驱动突变（驱动基因阴性）：则优先考虑“免疫治疗±化疗”，无需联合靶向治疗。-第二步：检测PD-L1表达、TMB、TILs，评估免疫微环境。-若PD-L1高表达（TPS≥50%）、TMB高（≥10mut/Mb）、TILs高浸润：提示“免疫治疗潜力大”，可考虑“靶向治疗（如EGFR-TKI）联合低剂量PD-1抑制剂”，在控制肿瘤的同时维持免疫活性。治疗前标志物整合：构建“联合治疗适用性评估体系”-若PD-L1低表达、TMB低、TILs低浸润：提示“免疫微环境冷”，则首选“靶向治疗单药”，联合免疫治疗可能增加毒性且获益有限。-第三步：评估患者耐受性（如ECOG评分0-1、肝肾功能正常、无自身免疫疾病），确定联合治疗的安全性。治疗中标志物动态监测：实现“方案实时优化”治疗中标志物的动态监测，是联合策略优化的“核心环节”，通过“疗效标志物评估”与“毒性标志物监测”，及时调整治疗强度与方案，避免“过度治疗”或“治疗不足”。1.疗效监测标志物：-影像学+标志物联合评估：采用iRECIST标准（结合免疫治疗特点的疗效评估标准），同时监测ctDNA、TILs、TCR克隆性等标志物。例如，治疗6周后，若影像学显示肿瘤缩小≥30%，且ctDNA突变丰度下降≥90%、TCR克隆性扩增，提示治疗有效，可继续当前方案；若影像学稳定但ctDNA突变丰度升高，则提示“假性进展”，需继续治疗并密切监测；若影像学进展且ctDNA突变丰度升高，则确认治疗无效，需调整方案。治疗中标志物动态监测：实现“方案实时优化”2.毒性管理标志物：-免疫相关性不良事件（irAEs）是免疫治疗的主要毒性，标志物（如IL-6、TNF-α、肠道菌群）可用于预测和管理。例如，治疗前IL-6水平升高的患者，发生免疫相关性肺炎的风险增加，需谨慎联合免疫治疗；治疗过程中若出现腹泻、皮疹等irAEs，监测肠道菌群多样性变化（如双歧杆菌减少），可提示菌群失调，需补充益生菌并调整免疫抑制剂剂量。治疗后耐药管理：构建“耐药预警—干预—再挑战”闭环耐药是联合治疗的“终极挑战”，标志物的动态监测可提前预警耐药，为“耐药后方案调整”提供依据，并通过“耐药机制解析”指导“再挑战治疗”。1.耐药预警：-治疗过程中，若ctDNA中检测到新的驱动突变（如EGFRT790M、MET扩增）、免疫微环境标志物变化（如PD-L1表达下降、TILs减少），或影像学提示“肿瘤异质性增加”，均提示可能即将耐药，需提前干预。2.耐药后方案调整：-靶内耐药（如EGFRT790M）：更换靶向药物（如奥希替尼）；-靶外耐药（如MET扩增）：联合MET抑制剂（如卡马替尼）；-免疫逃逸耐药（如TMB下降、Tregs浸润增加）：联合免疫调节剂（如CTLA-4抑制剂、TGF-β抑制剂）。治疗后耐药管理：构建“耐药预警—干预—再挑战”闭环3.再挑战治疗：-部分患者在耐药后停用靶向药物，肿瘤可重新对靶向治疗敏感，此时可通过标志物（如ctDNA突变转阴）指导“再挑战治疗”。例如，EGFR突变阳性患者接受奥希替尼治疗后出现MET扩增耐药，停用奥希替尼并联合MET抑制剂后，ctDNA中EGFR突变重新检出，再挑战奥希替尼仍可获益。04挑战与未来方向：迈向“标志物驱动的智能联合”挑战与未来方向：迈向“标志物驱动的智能联合”尽管标志物指导的联合策略优化已取得显著进展，但临床实践中仍面临诸多挑战：标志物的异质性（时空差异）、检测技术的标准化（如NGSpanel选择、PD-L1抗体平台）、联合治疗的毒性管理（如免疫联合靶向的间质性肺炎风险），以及标志物整合的复杂性（多组学数据融合）。未来，随着技术的进步与研究的深入，标志物指导的联合策略将向“精准化、智能化、个体化”方向发展。当前面临的主要挑战1.标志物的异质性与标准化：-肿瘤的时空异质性导致标志物检测结果可能不一致（如原发灶与转移灶PD-L1表达差异达30%），而不同检测平台（如NGSpanel、PD-L1抗体）的标准化问题也影响标志物的可比性。解决这一问题，需推动“多中心标志物检测共识”的建立，开发“液体活检+组织活检”的联合检测模式，提高标志物检测的准确性。2.联合治疗的毒性管理：-免疫治疗与靶向治疗的联合可能增加irAEs风险（如EGFR-TKI联合PD-1抑制剂，间质性肺炎发生率可达10%-15%）。需建立“毒性预测标志物”（如HLA-DRA、STING表达水平），提前识别高风险患者，并制定个体化的毒性管理方案（如调整药物剂量、联合糖皮质激素）。当前面临的主要挑战3.标志物整合的复杂性：-免疫治疗与靶向治疗的标志物涵盖“基因、蛋白、细胞、代谢”等多个维度，如何整合多组学数据并转化为临床决策，是当前面临的核心挑战。需借助人工智能（AI）算法，构建“标志物—治疗方案—疗效”的预测模型，实现标志物数据的智能解析。未来发展方向1.多组学标志物的深度整合：-通过基因组、转录组、蛋白组、代谢组等多组学联合分析，构建“肿瘤免疫微环境全景图”，更全面地评估联合治疗的适用性。例如，单细胞测序技术可解析肿瘤浸润免疫细胞的亚群组成（如CD8+T细胞、Tregs、巨噬细胞），为“靶向治疗+免疫调节剂”的联合提供精准指导。2.液体活检技术的普及与应用：-ctD