对于确定复杂疾病的药物靶点和生物标志

网络科学促进了新交叉学科发展：

网络生物学及网络医学

曾宪钊

Email:Zengxzc1945@163.com

1报告提纲

一、生物科学面临的新挑战促进网络科学与生物科学的交叉融合

二、网络科学与生物科学交叉的3个重大课题

三、网络科学家提出了网络生物学

四、网络科学家提出了网络医学

五、网络医学和网络生物学将促进中西医结合并融入未来的世界医学2

一、生物科学面临的新挑战促进网络科学与生物科学的交叉融合

2000年，人类基因组计划完成，许多科学家曾预测在可能发现15—25万个人类基因。有关方面却报告只找到2—2.5万个基因。连小小的果蝇都有1.2万个基因。人类是地球生物中最复杂生命形态，其基因数量何以比原先预测的要少得多?生物学家大惑不解，有许多研究表明：生物体内的基因网络不是以往的科学家们曾经想象的那样整齐而有序，而是非常多变而复杂；一个基因对应于某一种蛋白质并完成某一种特定功能的传统遗传学观点是错误的。生物科学面临重大挑战。3近年来，美国等国家开始大力支持以多学科交叉方式开展新的生物科学研究，特别重视研究各种新型生物网络，从而为网络科学带来重大发展机遇，特别是在网络生物学、网络医学等新交叉科学领域。2005年11月1日，美国科学院国家研究委员会所属“陆军科学技术专业委员会”发表了研究报告《网络科学》，其中特别建议美国政府重视利用生物学和网络科学等多学科来研究各种生物网络和系统生物学，以便了解生物武器造成疾病的机理。4二、网络科学与生物科学交叉的三大课题

21世纪后基因组时代的生物学发生了从组学到系统生物学和网络生物学的演变，从个体基因、蛋白质的排序、结构、功能研究，发展到对群体分子相互作用、路径和高层组织的生物网络的研究。在2008年召开的网络科学国际会议上，R.Albert在报告中介绍了网络科学与生物科学交叉的三大课题：

1.网络发现(即在一个生物实体集合中构建相互作用的网络);

2.网络分析(即网络数据信息的收集和挖掘);

3.建立动态网络模型（即交互网络与系统动态行为之间的关系）。5

网络发现的经典案例

Darwin描述物种进化的网络图

1837年，在他的第一部书稿中描述物

种进化过程时采用了树形网络图

根据《黄帝内经》的文字绘制的描述

人体12条经络构成的有向环形网络

Crick描述细胞遗传信息流的网络图

1953年，他与Watson和Wilkins发现DNA

的双螺旋结构，他们共同获得了1962年

诺贝尔生理学和医学奖。

62010年3月，我撰写的《网络科学》（第3卷，生物网络）由军事科学出版社出版。该书介绍了网络科学与生物科学的交叉科学——网络生物学；介绍了基因调控网络、蛋白质相互作用网络、信号转导网络、代谢网络、生态网络及其模型；介绍了基于网络科学的复杂网络理论的生物网络模型。7

三、网络科学家提出了网络生物学

2005年7月2日，在匈牙利首都布达佩斯召开的欧洲生物化学联合会（FEBS）第30届年会上，授予美国网络科学家Barabási“系统生物学周年纪念日奖”，奖励他在细胞网络研究，主要是在代谢网络和蛋白质相互作用网络的无标度特性研究中的重大贡献。2006年5月24日，在国际网络科学会议（NetSci2006）上，Barabási介绍了一门新交叉科学——网络生物学的新进展。目前，网络生物学研究的主要目标是分子和在一个活细胞中的分子之间的相互作用，了解这些分子和在他们之间的相互作用如何决定这些功能非常复杂的机制。网络生物学研究表明细胞网络服从网络科学的普遍规律，它提供了一个新的概念框架，在21世纪可能引起生物学和医学的革命性变化。82002年，Barabási在《Science》发表了“生命复杂性的金字塔”的论文，并用右图描述了其4层结构：

第1层：金字塔底层，它是传统生物学对于细胞和组织最基本组成部分的描述，包括基因组，转录组，蛋白质组和代谢组；

第2层：细胞和组织的组件，包括遗传调控的模体及代谢路径等；

第3层：细胞和组织的功能模块；

第4层：功能模块构成的大规模组织，其中一些具有无标度网络的特性。还有一些是宏观层次的生物网络，例如疾病传播网络（非典型性肺炎等）、生态网络（食物网络等）及生物群体网络（昆虫、野兽、鸟群、鱼群等）。

9Barabási指出，应重视利用网络科学的普遍规律来指导研究细胞网络的个性。例如，已经发现一些细胞网络不是随机网络，而是无标度网络。研究细胞网络可能采取两种方法：一是自底向上，即从基因、蛋白质、模体、模块到大规模组织；二是自顶向下，即从网络的无标度和分层特性到模块和分子。无论用哪种方法，都要注意研究细胞网络的局部和全局特性，用综合方法、从全局观点来描述细胞网络的属性。大多数细胞网络的功能是利用模块和分子群体的相互作用实现的。研究还表明细胞网络的层次结构特性，在许多层次上的演化过程形成了网络的总体结构。在局部区域中发生的变化不断积累，使得小而高度集成的模块可以慢慢地挤压大而集成度较低的模块，逐渐淘汰已存在的模块，更进一步提高了细胞网络的适应性、复杂性和生存能力。研究这种演化过程将变革生物学、医学的研究和应用。10Barabási认为，尽管在过去数年中取得了重要的进展，网络生物学仍在它的幼年期。今后需要发展新的理论方法，研究生物网络结构、模体集群的动力学及生物学功能，提高数据收集能力。特别需要研制在空间和时间方面都能达到高分辨率和高精确度的定量分析工具，用来研究各种不同类型细胞网络的结构、动力学、相互作用、信号系统等数据。由于很难收集细胞内部状态、位置、功能变化的实时数据，所以目前网络生物学大多数的研究工作只是在有选择的环境和简化的空间中，概略地了解细胞网络的相互作用及行为。目前，大多数研究重点集中在复杂细胞网络不同的子集中。开展对于各种相互作用(例如新陈代谢，调节和占用空间)的综合研究还不够，需要进一步全面了解小网络组成的大网络对细胞行为的整体影响。

11四、网络科学家提出了网络医学

在2007年7月26日出版的《NewEnglandJournalofMedicine》杂志上，Barabási在题为“网络医学——从肥胖症到‘疾病组（Diseasome）’”的论文中指出，在过去几年中，网络的作用不仅越来越多地影响到生物学和医学研究从疾病机理到药物发现的各个方面，还将进一步影响到医疗实践，这只是一个时间问题。这标志着一个新领域的出现，它将更确切地被称为“网络医学”。12

Barabási在2011年1月出版的《Nature》杂志发表“网络医学：基于网络治疗人类疾病的医学方法”专题文章指出：在人体细胞中，鉴于分子组分之间功能的相互依存关系,一种疾病很少是一个单一基因变异的结果，而是在细胞内和细胞间复杂的联系网络被扰动的反映，该网络连接着各种组织和器官系统。网络医学是新兴工具，它提供一个平台，不仅能系统地研究某种疾病的分子复杂性，及导致疾病的模块和途径，而且还可研究不同（病理）表型分子之间的关系。在这个方向的研究进展，对于识别新的疾病基因，对于通过全基因组相互关系研究和全基因组测序来研究变异并揭示与疾病相关变异在生物学方面的机理，对于确定复杂疾病的药物靶点和生物标志，均是必不可少的。13Barabasi指出，网络医学的重要内容就是了解细胞网络、疾病网络及社会网络之间的相互作用：

1.了解在底层的细胞网络中与基因调控、代谢和蛋白质相互作用有关的的功能，对于了解人类疾病有特别重要的意义。

2.中间层是人类疾病网络。如果作为网络两个节点的两种疾病有共同的遗传基因或功能来源，则将它们连接。

3.位于顶层的社会网络包括人与人之间所有相互作用关系（例如家庭、朋友及性关系，还有近邻者之间的交往等），这些网络在病原体的扩散中起重要作用。

142008年日本东北大学生命科学和医学研究生院教授YoshitomoOka在政府资助下开展了“利用‘网络医学’征服信号转导疾病”研究。他描绘了网络医学的体系框架图，如右图所示。这是以环境为背景，由疾病组（包括癌症、免疫和代谢等疾病）、器官网络及分子网络组成的三层网络系统。前第6页中的中医经络就类似于右图中的“器官网络”。15

Oka等人的研究表明，体液因素包括脂肪细胞因子、神经元回路及神经系统等，构成了一个重要的信号转导和代谢调控机制。通过体液因素的传输通道，大脑获得来自周边器官组织的各种代谢信息并对人体实施代谢调控。在当今的营养过剩时代，他们预计上述发现将促进研究治疗肥胖症和糖尿病的新疗法。他们在研究信号转导网络和人类疾病之间的关系中取得了新的进展，他们开辟了网络医学研究的一个新领域。16最近，日本东北大学医学研究生院宣布：预定2012年4月开设网络医学课程，现已开始招5名博士生。17

2007年，M.A.Pujana等将计算机建模和实验技术两者结合起来，构建了乳腺癌的基因网络。Pujana指出，要了解癌症的易感性和发病的分子机制，必需深入研究在复杂细胞网络中癌症基因突变产物的影响作用。他们从4种已知的乳腺癌肿瘤抑制基因开始研究，根据来自不同物种基因组和蛋白质组的数据，建成了上述网络，包括118个基因，涉及与866种功能相关的相互作用。他们通过酵母双杂交和免疫共沉淀分析，确认了乳腺癌基因网络的组成，深入研究了乳腺癌易感性和中心体功能异常与该网络中各种基因的连接度之间的关系，发现在上述网络中的一种HMMR基因座（locus）对引发乳腺癌有较大作用。他们认为利用上述网络模型还可以发现更多的癌症基因。182009年，西班牙巴塞罗那的生物医学研究所及超级计算中心的A.Zanzoni等介绍了在蛋白质交互网络和人类疾病之间存在许多意想不到的关系，根据在该网络内包含的信息揭示了一些复杂病理过程新的分子机制。例如，Schuster-Bockler和Bateman（2008）发现在65种疾病中发生的199种基因突变均导致了蛋白质相互作用网络的变化并引发疾病。疾病基因突变可以改变蛋白质相互作用网络的结构，有些突变可以切断网络的连接并导致某些功能缺失，另一些突变可以可以改变网络的连接并导致某些有害功能增加。科学家们在研究蛋白质交互网络和人类疾病之间的关系中取得的进展，开辟了网络医学研究的又一个新领域。

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近年来，一些科学家发现在一些良好连接的致病基因之间的相互作用网络可引发许多疾病。这种新颖的观点促使制药业在研发新药物中，将以往常用的药物发现的“基因转移中心模式”转变为“网络/通道中心方法”，构建用于研发新药物的靶标网络。他们认为，确定病理学的相互作用网络及靶标网络可以扩展对于发病机理的认识，并可以帮助寻找治疗人类疾病的新药物靶点。2004年，H.Kitano的研究表明，生物的疾病系统可以利用备份的通路、功能和自卫机制来抵御药物治疗。因此，采用网络医学的治疗方法及选择新的药物靶点也应考虑致病网络的结构特点，例如将蛋白质相互作用网络中致病的关键节点作为治疗重点及药物靶点，以便最大限度地破坏致病的机制。20五、网络医学和网络生物学将促进中西医结合并融入未来的世界医学

多学科交叉与融合是新世纪科学技术发展的大趋势。我国建国以来一直大力推行“中西医结合”，中西医学融合势在必行，二者融合的方法与技术，应根据现代科学技术发展的实际，走继承发扬、开拓创新之路。现在，已有学者开始利用网络科学、网络医学和网络生物学来研究中医学。网络医学和网络生物学可望提供中医和西医都较能接受的理论和实践平台，提供两者新的学术交流