成纤维细胞生长因子受体3信号通路和相关疾病研究进展2026

成纤维细胞生长因子受体3信号通路和相关疾病研究进展2026成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor，FGF）在机体内广泛表达，在人类中有18种FGF配体，可分为旁分泌和内分泌两大家族，通过结合成纤维细胞生长因子受体（fibroblastgrowthfactorreceptor，FGFR）激活下游信号从而发挥作用［1-2］。FGF/FGFR信号轴的功能失调将导致发育分化异常，可见于许多疾病，如先天性颅骨畸形、侏儒症、慢性肾脏病、肥胖症、胰岛素抵抗及肿瘤［1，3］。作为FGF家族中的一员，成纤维细胞生长因子受体3（fibroblastgrowthfactorreceptor3，FGFR3）在骨骼发育中起到重要的作用。本文就FGFR3的信号通路、基因突变及相关疾病进行综述。1

FGFR3信号通路1.1

FGFR3的结构FGFR3基因位于4号染色体短臂（4p16.3），其编码的FGFR3蛋白由1个胞外配体结合结构域［包括3个免疫球蛋白样结构域（IgⅠ-Ⅲ）］、1个疏水跨膜结构域和2个负责催化活性的细胞质酪氨酸激酶结构域构成。IgⅢ样结构域的后半部分（外显子8和9）的可变剪接产生异构体Ⅲb和Ⅲc，并表现出不同的配体特异性和组织表达特征。FGFR3Ⅲb主要在上皮细胞中表达，而FGFR3Ⅲc主要在间充质细胞中表达。在存在硫酸化糖胺聚糖时，FGF配体与受体相互作用，从而导致激酶结构域中细胞内酪氨酸残基的二聚化、自身磷酸化以及细胞内信号通路的激活［4］。1.2

受体二聚化FGF配体与非活性单体FGF受体通过氨基酸残基的疏水和极性相互作用结合，从而引起FGF受体的构象变化，导致受体二聚化，进而使胞内的酪氨酸激酶结构域发生磷酸化，触发下游信号级联反应［5-6］。为了响应配体结合而进行磷酸化，FGF受体的激酶结构域具有内在的基础激酶活性，表现为激酶激活的“双状态”动态平衡，而且激酶的活性可以在抑制态和催化态之间微调［2］。1.3

下游信号经典FGF/FGFR信号的传导通常由下列三种途径组成：Ras/Raf-MEK-MAPKs、PI3K/AKT、PLCγ和STAT。每条途径都可能调节特定的细胞行为［1，7］。异常的FGFR3信号可诱导RAS-ERKMAP通路产生异常强烈和持续的激活，导致软骨细胞生长停滞、细胞外基质丢失、细胞过早衰老和去分化。STAT1转录调节器的激活和PI3K-ATK途径的失活可抑制软骨细胞的生长［8］。此外，软骨细胞中的FGFR3和MAPK信号传导通过以MAPK依赖性方式增加BMP配体mRNA表达并降低BMP拮抗剂mRNA表达，促进骨化中心的软骨融合、闭合，这也能够解释在FGFR3突变引起软骨发育不全的患者中可观察到椎管、枕骨大孔狭窄的表现［9］。此外，还有一些属于FGF同步表达组的蛋白，如Sprouty（Spry）、XFLRT3、SEF、MKP3等，受FGF信号的调控，并与FGF紧密共存，其中多数蛋白通过建立负反馈回路来抑制FGFs/FGFR的信号传导［1］。1.4

生理及病理条件下对各系统的作用和影响FGFR3对骨骼分化和稳态具有调控作用。在骨骼发育的所有阶段，FGF和FGFR都具有特征性的时空表达模式。在骨骺生长板中，FGFR3主要在静止区、增殖区和肥大前区表达，随着软骨细胞开始肥大，FGFR3的表达被关闭［1］。FGFR3是骨骼生长的生理性负调控因子，通过抑制软骨细胞的增殖来控制长骨的长度［10］。FGFR3也是FGF家族中的负性调控因子［11］。FGFR3突变能够引起骨骼发育异常，FGFR3的缺乏和激活均可导致骨质疏松和骨矿化异常，同时伴有破骨细胞活性的改变［12］。一般来说，FGFR1~3在软骨和骨生成中都发挥作用，而FGFR3在软骨中相对更重要。在骨骼修复中，FGFR3同样起负向调节作用，通过下调破骨细胞的吸收抑制受伤组织的重塑［1］。在骨骼系统外同样有FGFR3表达，肺、肾的一些疾病中可见到FGF/FGFR的突变，其中就包括FGFR3。FGFR3在血管内皮和淋巴管细胞形成过程中具有重要的作用［13］。在炎症反应中，FGFR3则可通过抑制NF-κB/CXCR7信号通路从而干扰巨噬细胞的趋化；在生理条件下，可抑制炎症发生［1，14］。FGF/FGFR异常也见于人类肿瘤。FGFR3的体细胞突变可能导致FGFR3信号的异常激活，与肿瘤的发生有关，而抑制FGFR3的信号会降低细胞的体外活力和抑制体内肿瘤的生长。FGFR3突变可见于膀胱癌、宫颈癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌、睾丸肿瘤和肺腺癌中，乳腺癌中可观察到FGFR1~3基因融合［1］。2

FGFR3突变引起的相关疾病FGFR3突变导致的常见儿科疾病主要有软骨发育不全（achondroplasia，ACH）、软骨发育不良（hypochondroplasia，HCH）、致死性侏儒症（thanatophoricdysplasia，TD）、严重软骨发育不全伴发育迟缓和黑棘皮病（severeachondroplasiawithdevelopmentaldelayandacanthosisnigricans，SADDAN）等骨骼发育异常疾病。2.1

ACHACH（OMIM：100800）是一类遗传性骨骼发育不良疾病，发病率约为3.27/10万，在1878年首次被报道［15］。ACH的临床表现主要包括肌肉骨骼系统异常、特征性面容、神经系统并发症、肥胖、心血管疾病等。最典型的骨骼肌肉异常为身材矮小及四肢长短比例异常，男性平均身高在（131.0±5.6）cm，女性（124.0±5.9）cm［15-16］。患儿通常还有四肢长骨近端缩短、肘关节活动受限、短指、三叉手、膝内翻、下肢弯曲等表现。特征性面容包括大头畸形、额头突出、中面部发育不良等。婴儿期的患儿还可有运动发育迟缓，如抬头不稳、抬头延迟［16］；骨骼过早闭合可引起脑积水，导致智力障碍；胸廓畸形可影响呼吸功能，减少潮气量；上呼吸道的狭窄可引起阻塞性睡眠呼吸暂停；咽鼓管发育异常可致听力损失［17］；下颌骨发育异常可导致牙列不齐和龋齿［18］。部分患者还伴有代谢异常、心血管疾病（如高血压）、黑棘皮症等。ACH由FGFR3基因的功能获得性突变引起，为常染色体显性遗传，大多数患者为新发突变，常见的两个致病性变异为c.1138G>A（p.Gly380Arg）和c.1138G>C（p.Gly380Arg），约98%的ACH患儿携带前者［16］。有研究表明该病的发生与患儿父亲年龄相关，在年长父亲的后代中发生频率较高，这与突变蛋白产物在精原干细胞中被积极选择有关。在其他疾病包括Apert综合征、Noonan综合征和2B型多发性内分泌肿瘤中也可见到此种效应［19-20］。ACH的诊断分为临床诊断和基因诊断。对于具有典型临床表现的患者，如头颅增大、非匀称性矮小、全身长骨粗短、面中部发育不良等，或是影像学表现提示方形髂翼、坐骨切迹明显变窄、股骨近端透亮度增加、腰椎椎弓根间距变窄等，可考虑ACH。确诊需要完善基因检测，如患者FGFR3基因上观察到c.1138G>A（p.Gly380Arg）或c.1138G>C（p.Gly380Arg）变异，即可诊断［15］。虽然ACH可以在临床基础上进行诊断，但当临床症状提供的线索有限时（例如产前），基因检测可以快速确诊，有助于区分ACH与HCH或其他骨骼发育不良［21］。ACH的产前诊断技术包括超声、CT、MRI和胎儿游离DNA检测和羊水穿刺。妊娠期超声检查，特别是孕晚期，如果见胎儿股骨长度低于参考范围的第三个百分位数并且存在“领箍”标志（骨骺和干骺端之间的骨膜圆形过度生长，干骺端连接处的角度较宽），则可能提示ACH。MRI可作为超声检查的重要补充。金标准是对羊水进行遗传学检查，确定是否存在FGFR3的突变［15-16］。ACH患儿应尽早给予诊断，一旦确诊，需尽快转诊至专门从事ACH管理的临床医生或多学科小组以进行治疗与随访［22］。目前对于ACH的治疗方式包括手术和药物治疗。肢体延长术可以增加身高30~35cm，但可能导致严重并发症，并需要多次手术，对于下肢弯曲明显且进行性加重者，可经由骨科评估与治疗［16］。伴有脑积水、颅内压增高的患儿可选择脑室分流术。对于阻塞性睡眠呼吸暂停患儿，可行腺样体或扁桃体切除、气管切开术、呼吸机支持等［22］。在药物治疗方面，研究者对于生长激素补充治疗的观点存在分歧。一些研究显示生长激素治疗的ACH患者可改善终身高，但也有研究表明，患者的身高没有明显增加，并会加重脊柱侧弯和后凸［23］。C型钠尿肽（C-typenatriureticpeptide，CNP）的主要作用是刺激软骨细胞，促进长骨的生长。CNP通过NPR-B受体作用于生长板，抑制MAPK途径，刺激软骨细胞的增殖和分化，并增加细胞外基质的形成［15］。动物实验证实了抑制CNP途径会导致ACH，而增强CNP信号传导会导致骨骼过度生长［8］。CNP类药物Vosoritide（BMN-111）已于2021年8月被美国食品药品监督管理局批准用于治疗ACH，其临床3期试验证实其疗效，同时未观察到严重的与用药有关的不良反应［15］。其他正在开发中的药物包括酪氨酸激酶抑制剂、可溶性FGFR3、FGFR3单克隆抗体、FGFR抑制剂、他汀类、PTH/PTHrP等，尚处于动物实验或临床1/2期试验阶段［8，15］。已有多个国家发布ACH临床指南，指导患者的治疗管理，指南中将患者从产前到成年后分为不同年龄阶段，提出各个年龄段的随访时间和观察目标，为疾病的临床管理提供良好的指导［24］。2.2

HCHHCH（OMIM：146000）被认为是一种相对轻微的骨骼发育异常疾病，与ACH有较多共同的表型特征，但程度较轻。HCH的临床特点是身材矮小，伴有肢体缩短、智力障碍和癫痫发作，但无ACH典型的三叉手和特征性面容。发育迟缓和由椎管狭窄引起的神经系统问题在这类患者中较少见［16］。多数HCH病例是FGFR3的新生突变，但某些情况下可存在阳性家族史。其遗传方式为常染色体显性遗传，最常见的突变为FGFR3

p.Asn540Lys，约占所有患者的60%［12］。2.3

TDTD是严重的骨骼发育障碍之一，通常导致新生儿死亡，患儿多胎死腹中或因出生后呼吸衰竭死亡，国外发病率为（2~5）/10万。TD通常表现为短肢畸形、巨颅畸形、小胸廓。1型TD（OMIM：187600）是最常见的亚型，临床特点为股骨弯曲，而2型TD（OMIM：187601）特点为四叶草型颅骨畸形以及短而直的股骨。TD为常染色体显性遗传，

FGFR3p.Arg248Cys突变为1型TD最常见的致病突变，2型TD多由FGFR3p.Lys650Glu突变导致［12，25］。2.4

SADDANSADDAN（OMIM：616482）和2型TD临床表现相似，致病机制为软骨内骨化受影响，以软骨细胞功能受损和生长板发育异常为典型特征，由FGFR3p.Lys650Met突变引起，呈常染色体显性遗传。不同点在于2型TD患儿多死于新生儿期，而大多数SADDAN患儿可在围生期存活［26］。2.5

脊柱后凸、高身材和听力损失综合征脊柱后凸、高身材和听力损失综合征（OMIM：610474）于1996年被首次命名和描述，除了脊柱后凸、高身材和听力损失综合征外，其他临床特征包括小头畸形、高腭、鸡胸、脊柱侧凸、边界不规则的高大椎体、宽大的股骨干骺端、骨软骨瘤（股骨、胫骨或指骨）以及智力障碍。该病由FGFR3基因的功能丧失性突变引起，为常染色体显性或隐性遗传，常见突变位点为FGFR3

p.Arg621His和FGFR3p.Thr546Lys［1］，突变可抑制FGFR3通路，从而上调典型的Wnt/β-catenin信号传导，导致脊柱后凸、高身材等表型的发生［27］。2.6

Muenke综合征Muenke综合征（OMIM：602849）发病率为3/10万，是最常见的颅骨发育不良综合征。在发育过程中Muenke综合征患儿的头骨冠状缝过早闭合（冠状颅骨发育不良），影响头面部的形状。其他临床表现包括四肢发育异常、听力异常和生长发育迟缓。该病由FGFR3基因发生功能获得性突变引起，为常染色体显性遗传，主要突变位点为FGFR3p.Pro250Arg［28］。2.7

伴黑棘皮病的Crouzon综合征伴黑棘皮病的Crouzon综合征（OMIM：612247）的发病率约为0.1/10万，临床表现通常包括颅骨发育不良、面中部和上颌骨发育不良、咽喉闭锁/狭窄、脑积水、颅高压以及黑棘皮病。伴黑棘皮病的Crouzon综合征由FGFR3p.Ala391Glu突变引起，大多数病例为新发病例，也有常染色体显性遗传的报道［29］。2.8

泪腺-耳-牙-指综合征泪腺-耳-牙-指综合征（OMIM：620192）是一种罕见的先天性异常疾病，其特征是牙齿和指畸形、泪腺和唾液腺系统发育不全、杯状耳和听力损失。家族性和散发性病例已多见诸报道。FGFR2、FGFR3和FGF10基因的杂合突变可导致泪腺-耳-牙-指综合征。泪腺-耳-牙-指综合征2型由FGFR3突变引起，呈常染色体显性遗传，已知的突变位点为FGFR3p.Asp513Asn和FGFR3p.Asp628Asn［30］。FGFR3基因突变通过多种机制共同介导相关疾病的发生与进展。首先，位于细胞外结构域的点突变可促进受体的二聚化，从而以配体非依赖性的方式激活受体。该过程中，细胞外结构域构象的改变可进一步诱导胞内酪氨酸激酶结构域的激活，启动下游信号传导。