微生物感念感染的预防原则课件

MedicalMicrobiologyDepartmentofMicrobiology,HMU微生物感念感染的预防原则第一篇微生物学基础第9章微生物感染的预防原则微生物学教研室吴凌微生物感念感染的预防原则提纲微生物感染的预防原则特异性免疫的分类生物制品细菌感染的特异性预防人工主动免疫常用的生物制品人工被动免疫的生物制品病毒感染的特异性预防人工主动免疫预防人工被动免疫预防真菌感染的预防原则微生物感念感染的预防原则特异性免疫的分类自然免疫自然主动免疫：隐性或显性感染自然被动免疫：通过胎盘或初乳获得母体抗体人工免疫人工主动免疫：接种疫苗或类毒素等人工被动免疫：注射抗毒素或丙种球蛋白等微生物感念感染的预防原则人工免疫

artificialimmunization用人工的方法给机体输入抗原性物质（如疫苗、类毒素等）或直接输入免疫效应分子（如抗体、细胞因子等），使机体获得特异性免疫力的方法人工主动免疫artificialactiveimmunization人工被动免疫artificialpassiveimmunization微生物感念感染的预防原则人工免疫人工自动免疫artificialactiveimmunization疫苗（vaccine）类毒素人工被动免疫artificialpassiveimmunization抗毒素抗菌血清血清丙种球蛋白微生物感念感染的预防原则人工自动与被动免疫比较区别点人工自动免疫人工被动免疫免疫物质接种次数免疫力出现时间免疫力维持时间用途抗原1~3次慢（2~4周）长（数月~数年）多用于预防抗体或细胞因子1次快（立即出现）短（2~3周）用于治疗或应急预防微生物感念感染的预防原则生物制品biologicalproduct人工主动免疫生物制品疫苗类毒素人工被动免疫生物制品抗毒素丙种球蛋白微生物感念感染的预防原则细菌感染的特异性预防微生物感念感染的预防原则疫苗（vaccine）减毒活疫苗（attenuatedlivevaccine）卡介苗（BCG）灭活疫苗（inactivatedvaccine）伤寒沙门菌与甲、乙型副伤寒沙门菌混合的三联疫苗亚单位疫苗（subunitvaccine）基因工程疫苗（geneengineeredvaccine）核酸疫苗（nucleicacidvaccine）微生物感念感染的预防原则微生物感念感染的预防原则微生物感念感染的预防原则类毒素（toxoid）细菌外毒素经0.4％甲醛液处理后，其毒性消失而仍保留抗原性的生物制品常用的类毒素白喉类毒素破伤风类毒素等白、百、破三联疫苗微生物感念感染的预防原则人工被动免疫生物制品抗毒素（antitoxin）通常是用细菌类毒素给马多次注射后，取其免疫血清提取免疫球蛋白精制而成常用破伤风抗毒素白喉抗毒素免疫球蛋白（immunoglobulin）微生物感念感染的预防原则病毒感染的特异性预防微生物感念感染的预防原则人工主动免疫－病毒疫苗减毒活疫苗（attenuatedlivevaccine）灭活疫苗（inactivatedvaccine）亚单位疫苗（subunitvaccine）基因工程疫苗（geneengineeredvaccine）基因工程亚单位疫苗（geneengineeredsubunitvaccine）基因工程载体疫苗（geneengineeredvectoredvaccine）基因缺失活疫苗（genedeletedlivevaccine）核酸疫苗（nucleicacidvaccine）。合成肽疫苗（syntheticpeptidevaccine）抗独特型疫苗（anti-idiotypevaccine）微生物感念感染的预防原则活疫苗（Livingvaccine）减毒活疫苗基于基因工程技术的新型活疫苗遗传重组活疫苗基因缺失活疫苗载体活疫苗微生物感念感染的预防原则减毒活疫苗(Attenuatedvaccine)自然或人工选择法（如Ts株）对人低毒或无毒的变异株，如脊灰、流感、麻疹的减毒株优点：模拟自然感染，免疫效果好，局部IgA。理论上的缺点，实际工作中少见变异株可能回复到有毒力的野生株如果机体免疫缺陷，减毒株仍可能引起感染或并发症可能激活机体内其他病毒的感染减毒活苗可能引起持续感染成功的范例：1961年我国应用脊灰疫苗，脊灰发病率大幅度下降。1980年天花病毒灭绝微生物感念感染的预防原则遗传重组疫苗将野毒株表面抗原基因与弱毒株其他基因组合而获得减毒活病毒适用于基因组分节段双链RNA病毒，如流感病毒、轮状病毒等微生物感念感染的预防原则基因缺失活疫苗利用DNA重组技术，定向缺失病毒基因组的某一区段，使病毒丧失毒力而保留增殖能力和免疫原性优点：疫苗株的遗传背景清楚，不易突变回到野毒株微生物感念感染的预防原则载体活疫苗利用DNA重组技术，将编码病毒抗原的基因插入到另一无毒力的载体病毒，使之高效表达易建立多价疫苗载体病毒常用的有痘苗病毒、腺病毒、HSV-1微生物感念感染的预防原则灭活疫菌（Killedvaccine）灭活全病毒疫苗亚单位疫苗合成肽病毒疫苗基因工程疫苗独特型病毒疫苗核酸疫苗微生物感念感染的预防原则灭活全病毒疫苗物理或化学方法灭活病毒。适用烈性或易变异病毒如乙脑病毒、狂犬病病毒、流感病毒优点：生产简单、易保存运输缺点需要大量培养病毒，成本高无局部抗体，不激活CTL，可激活TDTH甲醛灭活的麻疹病毒和RSV疫苗可加重疾病，机制不详微生物感念感染的预防原则亚单位疫苗（Subunit）种类化学方法制备：如HBsAg和流感HA基因工程亚单位疫苗优点不含病毒核酸，仅有能诱导中和抗体的衣壳蛋白或包膜表面抗原。免除了回复突变和交叉复活的可能消除肿瘤病毒的潜在的致癌作用微生物感念感染的预防原则合成肽病毒疫苗人工合成病毒保护性抗原决定簇肽段优点制备容易，可大量生产，易保存，副作用少理论与实践上的缺点免疫原性弱，使用时需要加佐剂。不同肽免疫活性有差异。部分肽只激发B细胞表位，缺乏激发TH细胞的表位微生物感念感染的预防原则基因工程疫苗利用DNA重组技术制备的生物制品。如将编码病毒特异抗原的基因用适当的载体将此基因带入大肠杆菌或真核细胞，使之表达研发成本高，生产成本低，下游工程复杂微生物感念感染的预防原则核酸疫苗将病毒基因导入DNA载体（通常是带有真核表达调控基因的质粒或病毒），将重组DNA导入机体，重组DNA可以在细胞的转录和翻译系统表达出目的蛋白优点：同时刺激产生体液和细胞免疫，能诱导CTL活性，易生产，易保存理论上缺点：安全性尚待考察目前仅在实验研究中，尚未投放市场微生物感念感染的预防原则微生物感念感染的预防原则微生物感念感染的预防原则独特型病毒疫苗（Idiotype）基于Jerne的免疫网络学说，内影像组抗体中含有与抗原一致的表位序列，又称抗独特型抗体疫苗特别适合于不能培养或培养困难、产量极低的病原体直接用病病制备有潜在危险的，如Retrovirus免疫原性弱，且不能用重组技术生产的抗原微生物感念感染的预防原则微生物感念感染的预防原则人工被动免疫预防胎盘丙种球蛋白人血清丙种球蛋白特异性免疫球蛋白乙型肝炎免疫球蛋白微生物感念感染的预防原则真菌感染预防无特异性的相应疫苗真菌的表面抗原性弱，无法制备有效的预防性疫苗皮肤癣菌感染注意皮肤卫生；保持鞋袜清洁、干燥；避免与患者及其污染的物品直接接触深部真菌感染提高机体的免疫力真菌性食物中毒严禁销售和食用发霉的食品微生物感念感染的预防原则小结微生物感染的预防原则特异性免疫的分类生物制品细菌感染的特异性预防人工主动免疫常用的生物制品人工被动免疫的生物制品病毒感染的特异性预防人工主动免疫预防人工被动免疫预防真菌感染的预防原则微生物感念感染的预防原则抗病毒药物微生物感念感染的预防原则抗病毒药物（Chemotherapy）BacteriaManyantibioticsHighlyselectiveVirusesUsehostcellmetabolismSelectivitydifficultToxicity微生物感念感染的预防原则ChemotherapyKeyisselectivityOtherproblemsToxicityRapidexcretionRapidmetabolismPoorabsorption微生物感念感染的预防原则ChemotherapyIdealDrugWatersolubleChemicallyandmetabolicallystableEasilyabsorbed(apolar)NOTToxicCarcinogenicAllergenicMutagenicTeratogenic微生物感念感染的预防原则ChemotherapyTherapeuticindex(T.I.)MinimumdosetoxictocellMinimumdosetoxictovirusEffectivedrug:T.I.=100-1000微生物感念感染的预防原则ChemotherapyPrincipleInterferewith:

Aspecificviralfunctione.g.enzyme

Acellularfunctionthatthevirusneedssothatitcannotreplicate

Ifinterferewithcellularfunctioneither:ItmustbecrucialtovirusbutnotthecellorOnlythevirus-infectedcellmustbekilled(activationofdrugintheinfectedcellonly?)微生物感念感染的预防原则ChemotherapyViralenzymesNucleicacidpolymerasesDNA-dependentDNApolymerase-DNAvirusesRNA-dependentRNApolymerase-RNAvirusesRNAdependentDNApolymerase(RT)-Retroviruses

Protease

IntegraseNeuraminidase微生物感念感染的预防原则Chemotherapy1962Idoxuridine（疱疹净）

PyrimidineanalogToxicTopical-Epithelialherpetickeratitis1983Acyclovir（无环鸟苷）

PurineanalogSugarmodificationChainterminatorAnti-herpesSelectivetovirus-infectedcells1990’sProteaseinhibitors微生物感念感染的预防原则ChemotherapyAmantadine（金刚烷胺）:1966Rimantadine:1993Onlyeffectiveagainst‘fluA(200mg/day)

Marginallyeffectivetherapeutically

Prophylaxis:Reducefluby90%

Sincediseaseusuallymildandavoidablenotusedmuchhere微生物感念感染的预防原则ChemotherapyNucleicAcidSynthesisPolymerasesareoftenvirallyencodedOtherenzymesinnucleicacidsynthesise.g.THYMIDINEKINASEinHerpesSimplex微生物感念感染的预防原则ThymidineKinaseViralorcellularthymidinekinaseaddsfirstphosphatePO4PO4PO4CellularkinasesaddtwomorephosphatestoformTTP微生物感念感染的预防原则ChemotherapyWhydoesHerpessimplexcodeforitsownthymidinekinase?TK-viruscannotgrowinneuralcellsbecausetheyarenotproliferating(notmakingDNA)Althoughpurine/pyrimidinesarepresent,levelsofphosphorylatednucleosidesarelowAllowsvirustogrowincellsthatarenotmakingDNA“Thymidinekinase”isamisnomerDeoxynucleosidekinaseNON-SPECIFIC微生物感念感染的预防原则ChemotherapyNeedforactivationrestrictsdrugto:VirusessuchasHSVthatcodeforownthymidinekinaseVirussuchascytomegalovirusandEpstein-Barrvirusthatinducecellstooverproducetheirownthymidinekinase

IneithercaseitistheVIRUS-INFECTEDcellthatactivatesthedrug微生物感念感染的预防原则ChemotherapyNucleotideanalogsSugarmodificationsBasemodificationsSelectivityViralthymidinekinasebetteractivatorCellularenzymemaynotbepresentinnon-proliferatingcellsActivateddrugismoreactiveagainstviralDNApolymerasethatagainstcellpolymerase微生物感念感染的预防原则ChemotherapyGuanineanalogsAcyclovir=acycloguanosine=ZoviraxGanciclovir=CytoveneActivatedbyviralTKActivatedACVisbetter(10x)inhibitorofviralDNApolymerasethancellDNApolymeraseExcellentanti-herpesdrug微生物感念感染的预防原则ChemotherapyACVactsintwoways:CompeteswithGTPChainterminator

Goodanti-herpesdrugTPPGPCPANormalDNAsynthesis微生物感念感染的预防原则TPPGPCPAPAACG

P-P-PTerminationACVactsintwoways:CompeteswithGTPChainterminatorSelective:VirusphosphorylatesdrugPolymerasemoresensitive微生物感念感染的预防原则ChemotherapyAdeninearabinoside(Ara-A)Problems:SeveresideeffectsResistantmutants(alteredpolymerase)Chromosomebreaks(mutagenic)TumorigenicinratsTeratogenicinrabbitsInsolubleUse:topicalapplicationsinocularherpessimplex微生物感念感染的预防原则ChemotherapyAdeninearabinosideHSVencephalitisNeonatalherpesDisseminatedherpeszosterHepatitisBPoorinvivoefficacy:DEAMINATION微生物感念感染的预防原则ChemotherapyOthersugarmodifications:AZT

azidothymidineDDI

dideoxyinosineDDC

dideoxycytidine微生物感念感染的预防原则Prodrugs：FamciclovirTakenorallyConvertedbyPatient’smetabolismHSVthymidinekinasePHostkinasePPAvailableastopicalcreamSmithKlein-Beecham微生物感念感染的预防原则ChemotherapyRibavirin（病毒唑）

Guanosineanalog

Non-competitiveinhibitorofRNApolymeraseinvitroLittleeffecton‘fluinvitroOftengoodinanimalsbutpoorinhumansAerosoluse:respiratorysyncytialvirus微生物感念感染的预防原则ChemotherapyMayinhibitRNAcapformationNNNHNH2NOCH3OCH2PPCH2OCH3PbaseMayinducemutationsinRNAviruses微生物感念感染的预防原则ChemotherapyViralProteinsynthesis:Noinhibitors微生物感念感染的预防原则BindingFusionReversetranscriptionNuclearlocalizationUncoatingIntegrationTranscriptionSplicingRNAexportGenomicRNAmRNATranslationModificationBuddingAssemblyMaturationEndocytosisLysosome微生物感念感染的预防原则ChemotherapyProteinprocessing:ProteolysisGlycosylation微生物感念感染的预防原则ChemotherapyGAGIntegrasePolymeraseProteaseGAG/POLpolyprotein微生物感念感染的预防原则ChemotherapyGAGIntegrasePolymeraseProteasefoldsandcutsitselffree微生物感念感染的预防原则ChemotherapyGAGIntegrasePolymeraseProteasecutsatasitebetweentheintegraseandpolymerase微生物感念感染的预防原则ChemotherapyGAGIntegrasepolymerase微生物感念感染的预防原则ChemotherapySaquinavir微生物感念感染的预防原则ChemotherapySaquinavir:InHAARTViremia CD4+cellsRitonavir:InHAARTAIDSdeaths58%IndinavirNelfinavirHIVaspartylproteaseinhibitors微生物感念感染的预防原则ChemotherapyIndinavir(Merke)INDINAVIR+AZT+3TCNodetectableHIVbyPCR20,000-11,000,000RNAcopies/ml<200-400copiesLast>1yearNoreplicationNoresistance微生物感念感染的预防原则ChemotherapyInfluenzaRequiresneuraminidasetoescapefromcellRequiresneuraminidasetopenetratemucusZanamivir-RELENZA(fall1997)NeuraminidaseinhibitorActiveagainstInfluenzaAandInfluenzaB微生物感念感染的预防原则ChemotherapyAfterneuraminidaseinhibition,‘fluhemagglutininbindstosialicacidonothervirusparticles:virusclumpsORvirusstickstomucousinrespiratorytract微生物感念感染的预防原则VirushemagglutininsticksnewvirusparticletosialicacidoncellsurfaceViruscannotescapefrominfectedcell微生物感念感染的预防原则Neuraminidaseofvirusremovessialicacidfromcellsurfacetherebyreleasingvirus微生物感念感染的预防原则ChemotherapyZanamivir-RelenzaNeuraminidaseinhibitorNasalsprayShortenssymptomsbyafewdaysTamiflu:Oralneuraminidaseinhibitor微生物感念感染的预防原则抗病毒化学制剂理论上病毒复制的任何环节都是抗病毒药物发挥作用的靶位置，但要区别病毒复制与宿主细胞正常生理过程是很困难的。因此大多数抗病毒药物的应用都有限制，甚至对机体有毒性作用抗病毒药的机制多是在药物进入宿主细胞后受病毒的某种酶的作用形成具有抗病毒活性的新的成份微生物感念感染的预防原则抗病毒化学制剂的种类核苷（酸）类似物DNA聚合酶（包括逆转录酸）抑制剂蛋白酶抑制剂免疫调节剂（干扰素）微生物感念感染的预防原则核苷类似物无环鸟苷（Acyclovir，ACV）微生物感念感染的预防原则是鸟嘌呤或脱氧鸟嘌呤核苷类似物，受病毒编码的胸腺嘧啶核苷激酶（ThymineKinase，TKase）的作用而磷酸化，对病毒编码的DNA聚合酶比对宿主细胞的DNA聚合酶有更强的抑制作用主要用于疱疹病毒感染微生物感念感染的预防原则阿糖胞苷（Adeninearabinoside,Ara-A）在细胞内被磷酸化形成Ara-ATP，后者与dTMP竞争抑制DNA的合成，对DNA聚合酶也有作用用于疱疹病毒、HBV感染微生物感念感染的预防原则DNA聚合酶抑制剂叠氮胸苷（Azidothymidine，AZT）对逆转录活性的抑制比对细胞DNA聚合酶敏感100倍以上，故通过阻断前病毒的合成而抑制逆转录病毒的复制用于HIV感染的治疗，但HIV能产生耐药性（基因突变所致）微生物感念感染的预防原则蛋白酶抑制剂赛科纳瓦（Saquinavir）HIV的晚期蛋白酶将病毒子代大分子蛋白裂解为病毒结构蛋白（形成成熟病毒体核心成份）和病毒逆转录酶分子。Saquinavir抑制晚期蛋白酶的活性，因此不成获得成熟病毒认壳蛋白和逆转录酶，但对宿主细胞蛋白酶没影响与逆转录酶抑制剂联合使用可以减低血液中HIV的含量，延长存活期，但对细胞内的HIV作用差微生物感念感染的预防原则抑制病毒脱壳和装配金刚烷胺：抑制病毒脱壳用于流感治疗微生物感念感染的预防原则AntiviralagentsinclinicaluseAcyclovirNucleosideanalogueHSVAmantadineUncoatingandassemblyInfluenzaADideoxy-nucleosideNucleosideanalogueHIVFoscametInhibitionofpolymeraseCMVretinitisGanciclovirNucleosideanalogueCMVIdoxuridineNucleosideanalogueHSVtopical微生物感念感染的预防原则Interferon-alfaImmunomodulatorHBV&HCVPenciclovirNucleosideanalogueHSVRitonavirProteaseinhibitorHIVSaquinavirProteaseinhibitorHIVTribavirin