药物化学模拟题(附答案)

药物化学模拟题(附答案)一、单项选择题（每题2分，共20分）1.下列药物中，含有β-内酰胺环并易发生聚合反应的是（）A.头孢氨苄B.四环素C.氯霉素D.红霉素2.对乙酰氨基酚过量使用导致肝毒性的主要原因是（）A.水解生成对氨基酚B.脱乙酰生成对氨基苯酚C.细胞色素P450催化生成N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI）D.与葡萄糖醛酸结合饱和3.奥美拉唑的作用机制是（）A.抑制H2受体B.抑制质子泵（H+/K+-ATP酶）C.阻断M受体D.激动5-HT受体4.下列哪类药物的结构中含有1,4-二氢吡啶环（）A.β受体阻滞剂B.钙通道阻滞剂C.ACEID.他汀类调血脂药5.吗啡结构中3位羟基被甲基取代后得到的药物是（）A.可待因B.海洛因C.纳洛酮D.哌替啶6.磺胺类药物的抗菌作用机制是（）A.抑制细菌DNA拓扑异构酶B.竞争性抑制二氢叶酸合成酶C.抑制细菌细胞壁合成D.干扰细菌蛋白质合成7.含有手性中心且临床使用R构型的药物是（）A.左氧氟沙星B.奥美拉唑C.氯胺酮D.肾上腺素8.卡托普利结构中含有哪种基团，使其具有一定的肾毒性（）A.巯基（-SH）B.羧基（-COOH）C.氨基（-NH2）D.苯基（-C6H5）9.下列药物中，属于前药的是（）A.阿司匹林B.环磷酰胺C.青霉素GD.地西泮10.利血平的降压作用机制是（）A.阻断α受体B.抑制血管紧张素转化酶C.耗竭去甲肾上腺素能神经末梢囊泡内的递质D.激活钾通道二、填空题（每空1分，共20分）1.青霉素类药物的母核结构是__________，其不稳定的主要原因是__________易开环。2.阿司匹林的化学名为__________，其水解后生成__________和乙酸，前者可引起胃肠道刺激。3.抗疟药氯喹的结构中含有__________环和__________侧链，通过插入疟原虫DNA双螺旋发挥作用。4.他汀类药物的作用靶点是__________，通过抑制该酶减少__________的生物合成。5.硝酸甘油的临床用途是__________，其作用机制是释放__________扩张血管。6.异烟肼是抗结核药物，其结构中含有__________基团，与金属离子（如铜离子）络合可生成有色沉淀。7.地西泮属于__________类镇静催眠药，其结构中的__________环在酸性条件下易水解开环。8.维生素C（抗坏血酸）分子中含有__________个手性碳原子，临床使用的是__________构型（填写“L”或“D”）。9.环磷酰胺在体内经__________酶代谢生成活性产物__________，发挥抗肿瘤作用。10.抗精神病药氯丙嗪属于__________类，其结构中的__________取代基（如2-氯）可增强抗精神病活性。三、简答题（每题8分，共32分）1.简述吩噻嗪类抗精神病药的构效关系。2.解释前药设计的意义，并举例说明（至少2例）。3.比较奥美拉唑与雷尼替丁的作用机制及临床应用差异。4.分析β-内酰胺类抗生素（如青霉素）产生耐药性的主要原因及应对策略。四、综合题（每题14分，共28分）1.以吗啡为例，说明其结构改造的主要方向及典型药物（至少4种），并分析改造后药物的药理特点。2.结合ACEI类药物（如卡托普利）的设计思路，阐述基于酶抑制剂的药物设计方法（要求包括靶点选择、结构优化、构效关系分析）。答案一、单项选择题1.A2.C3.B4.B5.A6.B7.B8.A9.B10.C二、填空题1.6-氨基青霉烷酸（6-APA）；β-内酰胺环2.2-（乙酰氧基）苯甲酸；水杨酸3.喹啉；二乙氨基丙基4.HMG-CoA还原酶；胆固醇5.治疗心绞痛；一氧化氮（NO）6.酰肼（-CONHNH2）7.苯并二氮䓬；七元8.2；L9.细胞色素P450；磷酰氮芥（或去甲氮芥）10.吩噻嗪；2位三、简答题1.吩噻嗪类抗精神病药的构效关系：①母核为吩噻嗪环（硫氮杂蒽），是活性必需结构；②10位氮原子连接的侧链多为二甲氨基丙基，侧链长度（3个碳）影响活性，过短或过长均降低作用；③2位取代基对活性影响显著：吸电子基团（如-Cl、-CF3）可增强抗精神病作用（如氯丙嗪的2-Cl）；④1位或3位取代通常降低活性；⑤吩噻嗪环上的硫原子可被生物电子等排体（如-CH2CH2-、-O-）取代，得到噻吨类（如氯普噻吨）或二苯并氧氮䓬类（如氯氮平），活性保留或改变；⑥侧链氨基被其他基团（如哌嗪基）取代可增强活性（如奋乃静）。2.前药设计的意义：通过化学修饰将无活性或活性较低的化合物转化为原药，改善原药的药代动力学性质（如溶解度、生物利用度）、降低毒性、提高靶向性或延长作用时间。举例：①环磷酰胺：本身无抗肿瘤活性，经肝微粒体酶（细胞色素P450）代谢生成磷酰氮芥、去甲氮芥等活性产物，选择性作用于肿瘤细胞（因肿瘤组织中醛脱氢酶活性低，减少毒性代谢物失活）；②贝诺酯：阿司匹林与对乙酰氨基酚的酯化物，避免二者直接口服对胃肠道的刺激（原药阿司匹林水解产生水杨酸，对胃黏膜有刺激；对乙酰氨基酚水溶性差），进入体内后水解为原药发挥作用；③依那普利：为前药，在体内水解为依那普利拉（活性形式），提高口服生物利用度（依那普利拉水溶性高但口服吸收差）。3.奥美拉唑与雷尼替丁的作用机制及临床应用差异：作用机制：①奥美拉唑：质子泵抑制剂（PPI），通过不可逆抑制胃壁细胞H+/K+-ATP酶（质子泵），阻断胃酸分泌的最终环节，抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌，作用强而持久；②雷尼替丁：H2受体拮抗剂，通过竞争性阻断胃壁细胞H2受体，抑制组胺、五肽胃泌素等刺激引起的胃酸分泌，对基础胃酸分泌也有抑制作用，但作用强度和持续时间低于PPI。临床应用差异：①奥美拉唑：主要用于治疗消化性溃疡（尤其是难治性溃疡）、胃食管反流病、卓-艾综合征等需强效抑酸的疾病，愈合率高，复发率低；②雷尼替丁：适用于轻至中度胃酸过多相关疾病（如胃溃疡、十二指肠溃疡），但对严重病例效果不如PPI，目前临床应用逐渐被PPI替代。4.β-内酰胺类抗生素耐药性的主要原因及应对策略：主要原因：①产生β-内酰胺酶：细菌产生的水解酶可破坏β-内酰胺环，使药物失活（如金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶）；②靶位改变：细菌青霉素结合蛋白（PBPs）结构改变，与药物亲和力降低（如MRSA的PBP2a）；③膜通透性降低：革兰阴性菌外膜孔道蛋白减少或关闭，药物难以进入菌体内；④主动外排系统：细菌通过外排泵将药物泵出胞外（如铜绿假单胞菌的Mex系统）。应对策略：①开发β-内酰胺酶抑制剂（如克拉维酸、舒巴坦），与β-内酰胺类药物联用（如阿莫西林-克拉维酸钾），保护药物不被水解；②设计耐酶的β-内酰胺类药物：如头孢菌素类（头孢噻肟）的β-内酰胺环稳定性更高，或在6位（青霉素）/7位（头孢）引入大位阻基团（如苯唑西林的2,6-二甲基苯基），阻止酶与药物结合；③改造结构增强膜通透性：如美洛西林（广谱青霉素）通过引入极性基团提高对革兰阴性菌外膜的穿透性；④针对改变的PBPs设计新药：如碳青霉烯类（亚胺培南）与多种PBPs有高度亲和力，尤其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）以外的耐药菌有效。四、综合题1.吗啡的结构改造方向及典型药物：吗啡的基本结构为菲类衍生物，含有5个环（A~E环），关键活性基团包括：3位酚羟基、6位醇羟基、17位N-甲基、7,8位双键及9位手性中心。主要改造方向及典型药物如下：①3位羟基修饰：-甲基化：3位酚羟基甲基化得到可待因（Codeine），镇痛作用减弱（约为吗啡的1/10），但镇咳作用增强，且成瘾性降低，用于中枢性镇咳和中度疼痛；-醚化或酯化：如乙基吗啡（狄奥宁），镇痛作用与可待因相似，局部应用可减轻炎症性疼痛。②6位羟基修饰：-氧化为酮基：6位羟基氧化得到氢吗啡酮（Hydromorphone），镇痛作用强于吗啡（约8倍），起效快，用于重度疼痛；-乙酰化：3,6位羟基均乙酰化得到海洛因（Heroin），但因成瘾性极强已被列为毒品；-去除6位羟基：如羟吗啡酮（Oxymorphone），镇痛作用是吗啡的10倍，作用时间更长。③17位N-取代基改造：-烯丙基取代：N-甲基被烯丙基取代得到纳洛酮（Naloxone），为阿片受体纯拮抗剂，无镇痛作用，用于阿片类药物过量中毒的解救；-环丙基甲基取代：得到纳曲酮（Naltrexone），拮抗作用更强，作用时间更长，用于阿片类依赖的维持治疗。④7,8位双键氢化：-双键还原得到氢吗啡（Dihydromorphine），镇痛作用与吗啡相似，但呼吸抑制作用减弱；-同时修饰6位羟基（如氢可酮），镇痛作用增强，成瘾性较低，用于中度疼痛。⑤其他改造：-引入环结构：如将C环与D环连接成桥环，得到埃托啡（Etorphine），镇痛作用为吗啡的1000倍，用于麻醉辅助用药；-手性中心改造：吗啡为(-)-构型，其(+)-异构体无镇痛作用，说明手性对活性至关重要。改造后药物的药理特点总结：通过不同位点的修饰，可调节药物的镇痛强度、成瘾性、作用时间及药理作用类型（如从激动剂变为拮抗剂），从而满足不同临床需求（如镇咳、重度疼痛治疗、中毒解救等）。2.ACEI类药物（如卡托普利）的设计思路及基于酶抑制剂的药物设计方法：ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）的设计基于对血管紧张素转化酶（ACE）的作用机制研究。ACE的生理功能是将无活性的血管紧张素I（AngI）转化为有活性的血管紧张素II（AngII，强烈缩血管物质），同时降解缓激肽（扩血管物质）。抑制ACE可减少AngII生成并增加缓激肽水平，从而降低血压。（1）靶点选择：ACE是含锌离子（Zn2+）的金属蛋白酶，其活性中心有三个关键结合位点：带负电的羧基结合区（与底物C端羧基结合）、疏水口袋（与底物倒数第二个氨基酸的侧链结合）、Zn2+配位区（与底物肽键的羰基氧配位）。（2）结构优化与构效关系：①基于底物类似物设计：ACE的天然底物为AngI（十肽）和缓激肽（九肽），其C端三肽（如Phe-His-Leu）是与ACE结合的关键片段。早期设计的ACEI（如替普罗肽）为肽类，口服生物利用度低。卡托普利（Captopril）是第一个非肽类ACEI，其设计灵感来自蛇毒中的肽类抑制剂（替普罗肽），通过分析其与ACE的结合模式，发现：-需含与Zn2+配位的基团（如巯基-SH、羧基-COOH或磷酸基-PO3H2）；-需含与疏水口袋结合的疏水基团（如脯氨酸的环状结构）；-需含与羧基结合区作用的基团（如羧基或酰胺键）。②卡托普利的结构特点：-含巯基（-SH）：与ACE活性中心的Zn2+配位，是关键的结合基团（但巯基可能引起味觉障碍、皮疹等副作用）；-含脯氨酸结构：其五元环与ACE的疏水口袋（S1'位）结合，增强亲和力；-含丙酰基侧链：与酶的S2位结合，优化空间匹配。③后续优化：-羧基取代巯基：如依那普利（Enalapril），含羧基（-COOH）与Zn2+配位，降低巯基相关副作用；-延长侧链：如赖诺普利（Lisinopril），侧链引入赖氨酸，增强与酶的结合；-前药设计：如依那普利为前药，水解为依那普利拉（活性形式），提高口服生物利用度（依那普利拉水溶性高但口服吸收差）。（3）基于酶抑制剂的药物设计方法总结：①明确靶点结构与功能：通过X射线晶体学、分子生物学等技术解析ACE的三维结构及催化机制，确定活性中心关键氨基酸（如His383、Glu384、Zn2+）和结合位点；②模拟底物或过渡态：ACE催化时，底物肽键的羰基氧与Zn2+配位形成过渡态中间体。ACEI需模拟该过渡态，与酶形成更稳