胆管癌诊疗指南

胆管癌诊疗指南胆管癌是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，根据解剖位置分为肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma,iCCA）、肝门部胆管癌（perihilarcholangiocarcinoma,pCCA）和远端胆管癌（distalcholangiocarcinoma,dCCA）。其发病率呈全球上升趋势，亚洲地区尤为显著，好发于50-70岁人群，男女比例约1.5:1。危险因素包括原发性硬化性胆管炎（PSC）、胆管结石（尤其是肝内胆管结石）、华支睾吸虫感染、乙型/丙型肝炎病毒感染、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及糖尿病等。一、病理与分子特征1.组织学分型：90%以上为腺癌，包括胆管型腺癌（最常见，呈腺管结构，间质纤维化明显）、肠型腺癌（含杯状细胞或神经内分泌细胞）、黏液腺癌（细胞外黏液≥50%）及罕见类型（如透明细胞癌、腺鳞癌等）。iCCA可合并肝细胞癌成分（混合性肝癌），需通过免疫组化（CK7、CK19阳性，HepPar-1阴性）与肝细胞癌鉴别。2.分子特征：iCCA与pCCA/dCCA存在显著异质性。iCCA常见FGFR2融合（10-15%）、IDH1/2突变（15-20%）、BAP1缺失（10-15%）；pCCA多伴TP53突变（30-50%）、KRAS突变（10-20%）；dCCA则更易出现SMAD4失活（20-30%）。MSI-H/dMMR（微卫星高度不稳定/错配修复缺陷）及PD-L1高表达（CPS≥10）在各型中均约占5-10%，提示免疫治疗潜在获益。二、临床表现与分期1.症状与体征：早期多无特异性表现，仅部分患者因体检发现肝占位或胆管扩张就诊。进展期表现为：-黄疸（pCCA/dCCA最常见，呈进行性无痛性，伴皮肤瘙痒、陶土样便）；-腹痛（iCCA多为右上腹钝痛，pCCA/dCCA可伴背部放射痛）；-全身症状（体重下降＞10%、乏力、发热，合并胆管炎时出现寒战高热）；-体征（肝大、胆囊增大（Courvoisier征阳性，多见于dCCA）、腹水（晚期门脉侵犯））。2.分期系统：采用AJCC第9版分期，结合T（原发肿瘤）、N（淋巴结转移）、M（远处转移）。iCCA参考肝癌分期（T1-T4），pCCA/dCCA依据肿瘤侵犯范围（如pCCA的Bismuth-Corlette分型：I型侵犯肝总管下段；II型侵犯左右肝管汇合部；IIIa/IIIb型侵犯右/左肝管；IV型侵犯双侧肝管）。三、诊断流程1.实验室检查：-肝功能：直接胆红素、ALP、GGT显著升高（提示胆汁淤积），ALT/AST轻中度升高（胆管炎或肝损伤）；-肿瘤标志物：CA19-9（敏感性60-80%，特异性70-90%，需排除胆道感染、结石干扰）、CEA（升高提示肠型分化）、CA125（黏液腺癌可能）；-分子检测：所有初诊患者建议检测FGFR2融合（FISH或NGS）、IDH1/2突变（PCR或NGS）、MSI/MMR状态（IHC或PCR）及PD-L1表达（SP142或22C3）。2.影像学检查：-超声（US）：初筛首选，可显示肝内占位（iCCA）、胆管扩张（pCCA/dCCA）及胆囊情况，EUS对dCCA诊断准确率＞90%；-多期增强CT：评估肿瘤大小、边界、血管侵犯（门静脉/肝动脉）及淋巴结转移，动脉期边缘强化、门脉期持续强化为典型表现；-MRI+MRCP：对胆管树显示优于CT，可明确pCCA的侵犯范围（肝管分支受累情况）及iCCA与肝细胞癌的鉴别（DWI高信号、肝胆期低摄取）；-PET-CT：用于评估远处转移（如肺、腹膜）及复发监测，SUVmax＞5提示恶性可能。3.病理学确诊：-组织获取：iCCA首选超声/CT引导下经皮肝穿刺活检（标本需≥2条，长度＞15mm）；pCCA可通过ERCP胆管刷检或活检（阳性率50-70%）；dCCA可行EUS-FNA（准确率85-95%）。避免经胆管活检导致的肿瘤播散风险；-病理需包含组织学类型、分化程度（高/中/低）、切缘状态（手术标本）、神经侵犯及脉管癌栓（影响预后）。四、治疗策略（一）手术治疗（根治性切除为唯一可能治愈手段）1.iCCA：手术指征为单发肿瘤（直径≤5cm）、无血管侵犯（门静脉主干/左右支未受累）、肝功能Child-PughA级（ICG-R15≤20%）。术式选择：-解剖性肝切除（左/右半肝切除、肝段切除），切缘需≥1cm（R0切除率直接影响预后，5年生存率R0vsR1为35-45%vs10-15%）；-合并肝硬化者需评估肝储备，必要时行术前门静脉栓塞（PVE）增加未来肝剩余体积（FLR≥30%）。2.pCCA：需结合Bismuth分型制定方案：-I/II型：切除肝总管、胆囊，行肝门胆管-空肠吻合；-IIIa/IIIb型：联合右半肝或左半肝切除（保留对侧肝管）；-IV型：需双侧肝切除+肝移植（仅适用于无淋巴结转移、肿瘤≤3cm的PSC相关pCCA，5年生存率约60%）。术前需通过PTCD减黄（胆红素＞200μmol/L时，减黄2-4周使胆红素下降50%），降低术后肝衰竭风险。3.dCCA：标准术式为胰十二指肠切除术（Whipple手术），需清扫胰头周围淋巴结（第8、13、17组）。联合血管切除（如肠系膜上静脉/门静脉）可提高R0切除率（需评估吻合可行性）。（二）非手术治疗1.局部治疗：-消融治疗：适用于无法手术的iCCA（肿瘤≤3cm，数目≤3个），射频/微波消融的3年生存率约30-40%；-放疗：外照射（SBRT，剂量50-60Gy/5-10次）用于局部晚期pCCA（控制率60-70%）；胆管内近距离放疗（如192Ir）可联合外照射提高局部控制；-TACE：iCCA伴肝内转移时，载药微球TACE（DEB-TACE）较传统TACE疗效更优（客观缓解率ORR30-40%）。2.系统治疗：-一线化疗：吉西他滨（1000mg/m²d1,8）+顺铂（25mg/m²d1,8）每3周1次（中位OS11.7个月），适合体力状态（PS）0-1患者；-二线化疗：FOLFOX方案（奥沙利铂85mg/m²d1，亚叶酸钙400mg/m²d1，5-FU400mg/m²静推+2400mg/m²持续泵注46h），中位OS6.2个月；-靶向治疗：-FGFR2融合：佩米替尼（Pemigatinib，13.5mgqd，d1-14，每3周1次），ORR35.5%，中位PFS6.9个月；-IDH1突变：艾伏尼布（Ivosidenib，500mgqd），ORR21.6%，中位PFS5.8个月；-HER2扩增：曲妥珠单抗联合化疗（如顺铂+卡培他滨），用于HER2IHC3+或FISH阳性患者；-免疫治疗：-PD-1抑制剂（帕博利珠单抗/卡瑞利珠单抗）单药用于MSI-H/dMMR或PD-L1CPS≥10患者（ORR30-40%）；-联合治疗：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（ORR27%，中位OS15.6个月），适用于不可切除iCCA。（三）支持治疗-黄疸管理：ERBD（内镜下胆管支架）首选（创伤小），肝门部梗阻或ERBD失败时行PTCD（外引流或内外引流）；-疼痛控制：按WHO三阶梯原则，轻度疼痛用非甾体类（如塞来昔布），中重度用阿片类（羟考酮/吗啡），神经病理性疼痛加用加巴喷丁；-营养支持：优先肠内营养（短肽型要素饮食），血清白蛋白＜30g/L时补充人血白蛋白，严重厌食者予甲地孕酮（160mgqd）；-心理干预：通过抑郁量表（PHQ-9）评估，必要时联合心理科行认知行为治疗（CBT）。五、随访与监测所有患者治疗后需终身随访。术后2年内每3个月复查1次，2-5年每6个月1次，5年后每年1次；无法手术者每2个月评估疗效（RECIST1.1标准）。随访内容包括：-症状评估（腹痛、黄疸、体重变化）；-实验室检查（肝功能、CA19-9动态监测，升高＞20%提示复发）；-影像学检查（腹部增强CT/MRI，怀疑转移时加做胸部CT、PET-CT）；