帕金森病认知障碍中的认知储备及相关研究进展2026

帕金森病认知障碍中的认知储备及相关研究进展2026认知功能障碍是帕金森病最常见的非运动症状之一，严重影响患者的健康和生活质量。因此，识别和预测这一人群未来的认知能力下降显得尤为重要，而认知储备可以代偿衰老及脑部疾病引起的大脑损伤，减轻和延缓认知能力下降，反映出个体面对认知功能损害的不同敏感程度。但是目前关于这两者之间具体关联性的理解尚不充分。文中主要分析了帕金森病中认知储备的概念、测量方法、基因学及功能影像学，进一步揭示帕金森病认知障碍和认知储备的关系。认知障碍是帕金森病中最常见和最重要的非运动症状之一，患病率在60%~90%［1］，其经典机制涉及神经元胞体和轴突中路易体及β-淀粉样蛋白的异常积累。这一过程伴随神经胶质细胞受损、轴突脱髓鞘以及细胞外间隙小胶质细胞浓度的增加。在帕金森病中可以观察到认知障碍的全过程，从正常认知到主观认知功能下降（subjectivecognitivedecline）再到轻度认知障碍（mildcognitiveimpairment，MCI），最后进展到帕金森病痴呆（Parkinson′sdiseasedementia，PDD）。与其他疾病相比，帕金森病患者在许多认知领域表现出更快的下降，特别是执行功能、注意力、视觉空间能力和记忆等方面［2］，其中受帕金森病影响最大的是执行功能和记忆［3］，执行功能受损主要表现为计划能力、组织能力、问题解决能力、注意力分配及工作记忆方面，而记忆功能受损主要表现为言语记忆及情绪记忆受损及错误记忆增加。此外，帕金森病认知障碍患者的病程较认知正常患者病程更长，左旋多巴等效剂量水平更高，并遭受更严重的运动和非运动症状［4］。帕金森病认知障碍严重影响患者的生活质量，并增加护理负担和医疗成本。目前帕金森病认知障碍的治疗干预存在一定的局限性［5］。根据最新的循证医学证据显示［5］，没有足够的证据支持任何药物或非药物治疗对PDD前阶段有治疗效果，只有左卡巴斯汀被证明对PDD有效，且治疗效果有限；而非药物治疗如认知训练、物理治疗、非侵入性脑刺激技术及综合治疗的效果不稳定且缺乏个性化。帕金森病患者认知能力下降的时间、概况和速度差异很大［6,7］，因此了解调节帕金森病认知表现和认知轨迹的因素，对预防和干预策略具有重要意义。认知储备这一概念的提出最初是为了解释阿尔茨海默病（Alzheimer′sdisease）神经病理改变的程度和可见的临床表现之间的不匹配［8］。近年来，关于认知储备的研究逐渐扩展至帕金森病相关领域［9］，然而，认知储备在帕金森病中的应用证据仍然有限，需要进一步研究，临床医生及研究人员应予以关注。我们检索了中国学术期刊全文数据库（ChinaNationalKnowledgeInfrastructure）、万方数据库（WanfangData）、中国生物医学文献数据库（ChineseBiomedicalLiteratureDatabase）、PubMed、WebofScience数据库从建库至2024年11月发表的帕金森病认知储备及功能影像学的研究文献，语言不限。使用“帕金森病”“认知储备”“教育”“职业”“休闲活动”“智力”“痴呆”“认知”“功能影像”等检索词在中文数据库进行文献检索；采用“Parkinson′sdisease”“Cognitivereserve”“Education”“Occupation”“Leisure”“Intelligence”“Dementia”等检索词在英文数据库进行文献检索，同时对检索出来的文献通过查阅其参考文献扩大检索范围。所选文献以近5年发表为主。一、认知储备的概念及测量方法“储备”的概念旨在解释脑损伤或者病理改变与临床症状的不一致。认知储备是指个体在面对脑老化、脑病理和脑损伤时，通过神经适应和补偿机制，减轻这些损害对临床症状的影响，从而维持较好的认知功能。它解释了个体对脑损害的不同敏感性。认知储备的生理学基础在于突触的组织方式和对特定大脑区域的调动和利用。与基于脑体积、神经元数量等生理及解剖学指标为基础的脑储备概念相比，认知储备是一种主动模型，更注重智力刺激相关指标（如智力、教育、职业复杂性及社交活动）的影响，强调认知水平的个体化差异及动态变化过程。认知储备在个体之间的差异性主要体现在大脑受到损伤时，个体利用大脑网络的效率以及招募备用网络的能力。因此，认知储备并非固定不变，而是随着人生经历动态变化［10］。目前主要测量方法包括代理指标法、残差法和功能成像法。（一）代理指标法代理指标法是目前最常用的方法，是通过分析认知储备相关高危因素，利用问卷调查和认知量表评估认知储备。常用社会行为代理指标包括教育、智商、职业复杂性、休闲和体育活动等。单个代理指标往往无法全面反映认知储备，研究人员尝试用标准化问卷衡量认知储备，如认知储备指数问卷（CognitiveReserveIndexquestionnaire，CRIq）［11］、认知储备问卷（CognitiveReserveQuestionnaire，CRQ）［12］、认知储备量表（CognitiveReserveScale，CRS）［13］、生活经历问卷（LifetimeofExperienceQuestionnaire，LEQ）［14］等。其中，CRIq广泛应用于临床和科研，被翻译成至少19种不同的语言，但目前尚无中文版本。（二）残差法残差法作为一种新兴的研究手段，近期被研究人员选用来测量认知储备［10，15］。该方法模拟了认知的人口统计学和大脑预测因素，以预测因子无法解释的认知差异作为当前认知储备的度量。其优点在于更直接地度量认知储备，且潜在动态变化。因此，残差法可能在个体层面上提供更多信息，值得进一步探索。（三）功能成像法功能成像法也是一种用于测量认知储备的方法之一［12，16,17］。通过观察大脑在静息状态或任务态中的功能激活模式来识别与认知储备相关的脑网络活动模式［18,19］，这些网络的表达与典型的储备社会行为指标相关，并调节大脑变化对认知的影响。若能够确定和验证这样的网络，功能成像法在个体水平将较其他测量方法更为直接客观。最近一项针对帕金森病认知障碍调节的荟萃分析结果显示：在帕金森病认知障碍的调节中，认知储备的不同代理指标（包括综合神经心理测试、受教育程度、智力、职业及词汇量）均对认知功能有影响，但影响程度存在显著差异。其中，智力与帕金森病认知高度相关，效应量最大；而受教育程度作为最常用的代理指标，其与综合测试的效果估计非常相似，都表现出与认知高度相关。而职业和词汇量的效应量最低，且显著低于受教育程度的影响。值得注意的是，虽然智力与认知的相关性预期比任何其他认知储备代理都要高，但在实际研究中，其影响却没有比受教育程度更显著，其原因可能是智力本身与认知测量有重叠。二、认知储备与基因学相关性关于认知储备是如何影响帕金森病患者的认知功能，尽管具体机制尚未完全阐明，但现有证据正逐步揭示其复杂性与重要性。越来越多研究结果表明遗传风险因素，特别是GBA基因、MAPT基因及ApoE基因的突变与帕金森病患者的认知变化紧密相关［21］。GBA基因编码葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase，GCase），GBA突变损害GCase活性，影响α-突触核蛋白代谢，毒性α-突触核蛋白积累破坏突触蛋白水平，影响帕金森病突触传递和可塑性。GBA突变增加痴呆风险，不同GBA变体对帕金森病表型有异质性影响。Chang等［22］对168例帕金森病患者进行GBA

rs9628662基因型研究，结果显示不同的GBA

rs9628662基因型不仅能够影响帕金森病个体在不同生命阶段建立的认知储备，还影响其晚年的认知功能表现。Zimmermann［23］进一步研究发现，GBA1突变的帕金森病患者的延迟认知能力下降更明显，其中脑脊液较高的α-Klotho水平与认知障碍的显著晚发相关，脑脊液中α-Klotho水平升高与具有GBA1突变的男性帕金森病患者较高的MoCA评分有关，提示认知储备可能和α-Klotho相关。越来越多的研究证据表明N6-甲基腺苷（N6adenosine）和C5-甲基胞嘧啶（C5cytosine）碱基的甲基化系统的变化和认知障碍相关。据报道，在具有高认知储备的帕金森病个体中，大量的N6腺苷读取蛋白和抗读取蛋白会在大脑区域发生变化，N6腺苷修饰的RNA在帕金森病组织中显著减少，并且修饰的RNA在患病细胞中错位分布，特别是集中在突触区域［24］。然而，总的来说，认知储备并不能防止神经病理学的发展，而是能够减轻或延迟其对认知功能的负面影响［10］。但这些研究结果提示我们，个体的遗传基因与认知储备之间存在着复杂的相互作用，共同塑造着帕金森病患者的认知轨迹。三、认知储备与帕金森病认知障碍的关系最近的一项荟萃分析结果揭示了认知储备（教育）与帕金森病患者认知功能之间的紧密联系。结果显示，较高的认知储备对帕金森病患者较好的一般认知功能（r=0.354，效应量=0.37，95%CI

0.25~0.49）、执行功能（r=0.254，效应量=0.26，95%CI

0.15~0.36）、记忆（r=0.207，效应量=0.21，95%CI

0.08~0.34）和信息处理速度（r=0.254，效应量=0.26，95%CI

0.13~0.38）影响较大。然而，认知储备与视空间功能（r=0.197，效应量=0.20，95%CI-0.01~0.41）、语言功能（r=0.168，效应量=0.17，95%CI

0~0.35）之间的关联并不显著。此外，研究发现帕金森病患者的认知储备与MCI的纵向进展风险之间存在负相关，这进一步强调了认知储备在保护帕金森病患者认知功能方面的重要作用［25］。多项研究结果均有力地证实了认知储备对整体认知的潜在保护作用和延迟认知纵向进展能力，揭示了认知储备与帕金森病患者认知障碍之间的复杂联系。Ciccarelli等［26］纳入42例帕金森病患者和12名健康对照者，就认知储备和认知功能衰退进行相关分析，结果显示认知储备越高的参与者，MoCA评分越高，组间并无差异。同时，无论认知储备水平如何，健康对照组的表现始终优于帕金森病组。在帕金森病组中，较高的认知储备（休闲活动频率）与认知受损显著正相关（OR=0.13，P=0.040），此结果不受运动症状的严重程度和年龄的影响，提示认知储备可以帮助应对帕金森病相关的整体认知能力下降。同样，Adkins-Jackson等［27］的研究发现，较高的社会经济地位与更佳的日常认知活动表现呈现出正相关趋势。Zirone等［28］对25例行双侧丘脑底核深部脑刺激（subthalamicnucleus-deepbrainstimulation，STN-DBS）患者进行长达5年的随访，结果显示高认知储备组在长期随访时的MoCA总分优于低认知储备组。随着时间的推移，排除情绪、人口统计学和临床变量的影响，高认知储备组的认知特征保持不变。相反，低认知储备组术后5年整体认知较差，提示较高的认知储备可能对STN-DBS后的帕金森病认知有保护作用，有助于应对手术治疗背景下的长期衰退。Ophey等［14］对168例帕金森病患者（PD-MCI87例）进行横断面分析，发现与PD-MCI患者相比，帕金森病认知功能正常患者的LEQ得分更高，尤其是中老年患者（F=4.609，P=0.033），它们与更好的认知表现显著相关（0.200≤β≤0.292）。纵向上，线性混合效应模型［0.236≤边际决定系数（marginal

R2）≤0.441］显示LEQ得分与患者的认知功能呈正相关，与时间无明显相关性。值得注意的是，随着时间的推移，LEQ得分越高，整体认知和记忆的下降就越明显，提示虽然认知储备可能与认知衰退的延迟有关，但认知储备高的个体在整体认知和记忆方面可能会出现更明显的下降。此外，Fishman等［29］选用双语作为认知储备的衡量标准研究112例帕金森病患者（双语组21例，单语组91例），结果发现双语程度的测量与自我报告的认知能力下降或与信息提供者报告的认知能力下降无关。这一结果可能受到了样本量相对较小或双语组与单语组在教育水平上高度一致性的限制，从而影响了统计效力。多项研究结果提示，认知储备主要影响帕金森病患者的执行功能和短期记忆功能。Guzzetti等［11］对50例帕金森病患者认知储备（CRIq评分）与认知的关系进行协方差分析，结果显示与CRIq评分较低的帕金森病患者相比，CRIq评分较高的帕金森病患者表现出更好的执行功能（F=12.110，P<0.001）和短期记忆（F=4.330，P=0.020），且认知储备与病程对整体认知存在交互作用（F=3.716，P=0.019），提示认知储备对帕金森病患者的执行功能和短期记忆的有益作用，其保护作用可能主要表现在疾病的晚期。Loftus等［3］对334例帕金森病患者的认知储备（受教育年限和病前智商）与执行功能和记忆功能之间的关系进行回归分析，结果显示受教育程度（P=0.004）和病前智商（P=0.009）都能显著预测语言流畅性，但只有受教育程度能显著预测即时回忆，提示认知储备特别是教育经历在促进帕金森病患者执行功能中的潜在作用，在教育过程中获得的认知技能和知识积累相较于智力水平对于即时记忆的保护作用更为显著。四、认知储备与帕金森病功能影像相关性结构性磁共振成像研究结果表明，帕金森病认知障碍的进展与白质损伤密切相关，白质高信号的区域被视为认知障碍的中度危险因素。此外，脑白质的微观结构变化通常发生在灰质体积萎缩之前。现代神经影像学的研究揭示了多房皮质和皮质下的萎缩，以及内在神经元连接的改变。值得注意的是，双侧前额叶皮质默认模式网络（default-modenetwork，DMN）的功能连接性在临床认知障碍发展之前，甚至在没有结构变化的情况下就已经受到影响。纵向认知能力的下降与额纹状体和边缘区的病变、白质微损伤，以及包括丘脑-岛叶、额顶和注意力网络、胆碱能前脑和去甲肾上腺素能系统等多种功能性神经元网络之间的变化密切相关。此外，α-突触核蛋白、tau蛋白和β-淀粉样蛋白之间的相互作用，导致的阿尔茨海默病相关病理及其他伴随病理叠加，进一步加重了帕金森病认知障碍［30,31,32,33］。（一）功能磁共振成像（functionalmagneticresonanceimaging，fMRI）fMRI是研究帕金森病认知障碍脑功能改变的关键工具，尤其在早期诊断帕金森病-MCI方面具有显著优势。fMRI主要分为静息态和任务态两种模式，这两种模式为理解帕金森病中的认知障碍提供了互补的视角。静息态fMRI在检测大脑网络中的功能连通性（functionalconnectivity，FC）中断方面表现出色。它能够识别代偿机制，即特定区域活动增加，以补偿认知缺陷［34］。由于不依赖于任务表现，它对认知任务中可能未被发现的早期功能变化特别敏感。任务态fMRI则通过检查大脑对特定认知任务或刺激反应的激活模式，提供了一种有针对的方法来观察帕金森病中任务相关的大脑区域运作及在帕金森病认知障碍中如何恶化［35］，特别适用于研究特定认知功能（如记忆或注意力）的神经动力学。然而，fMRI的空间分辨率相对较低，易受到头部运动和生理噪声的影响，数据解释上也较为复杂。DiTella等［16］采用独立成分分析和基于种子的方法探索了主要的大型功能性认知网络FC，结果显示认知储备对基底节区和执行-注意额顶叶网络的FC具有显著的调节作用。在低认知储备的帕金森病患者中，顶叶的FC较低，而前额叶皮质的FC增加，提示高认知储备的患者可能通过增强内侧额叶区域的激活来补偿后皮质功能的逐渐衰退。fMRI在PD-MCI阶段的代偿机制及早期识别方面发挥重要作用，值得进一步探索其与帕金森病认知储备及认知障碍的关系。在最新的静息态研究中发现，枕区自发神经活动的减少和右侧额下回自发神经活动增加可能参与了认知障碍的早期代偿机制［36］。进一步的研究发现了自发神经活动变化的频率依赖性，低频波动分数振幅和度中心性指标值会随着特定频段的变化而变化，可作识别帕金森病认知障碍生物标志物［37］。同样，在任务态研究可见DMN中区域一致性（regionalhomogeneity，ReHo）变化。当认知功能受损时，右侧额叶中回的ReHo升高，左侧楔前叶、双侧下顶叶和右侧扣带回后回的ReHo降低，PD-MCI阶段右侧扣带回后回、左侧枕中回和双侧下顶叶的ReHo升高，表明DMN内ReHo减少可能先于认知障碍发生，右侧额叶中回等区域ReHo代偿性增加可能是对早期认知衰退的适应性反应［38］。此外，DMN关键节点后扣带皮质双侧楔前叶的FC降低。楔前叶是认知关键区域，FC的降低导致认知能力下降，强调楔前叶及更广泛DMN破坏在帕金森病认知功能障碍发病机制中的作用［39］。（二）正电子发射体层摄影（positronemissiontomography，PET）PET可通过不同靶向示踪剂无创显示脑内分子层面的异常改变，主要包括脑葡萄糖代谢、多巴胺能神经元功能、β-淀粉样蛋白、tau蛋白以及靶向胆碱能神经递质系统的示踪剂成像，在帕金森病认知障碍早期诊断、鉴别诊断及预测进展等方面具有重要价值，而缺点在于其设备和示踪剂成本较高，限制其在大规模认知障碍筛查中的应用。Fernández-Rodríguez等［12］进一步对53例帕金森病患者和16名健康对照行氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）和氟代氟美他酚（18F-flutemetamol）PET-MRI研究，结果显示高认知储备（CRQ评分）帕金森病亚组的右侧梭状回、颞中皮质、枕下皮质和顶叶下皮质的代谢高于中低认知储备组，同时，高认知储备组在右半球颞中皮质、前扣带回和额下三角皮质的β-淀粉样蛋白负荷较中低认知储备组高，虽未发现认知储备和β-淀粉样蛋白负荷之间的相关性，但高认知储备组表现出更好的认知能力，提示认知储备可能通过其他替代网络补偿并保护其免受病理损伤。其他PET研究在帕金森病认知障碍早期诊断和预测进展方面也发挥着重要的作用，这对于未来认知储备与PET研究方向有重要参考意义。18F-FDGPET作为目前最常用的脑成像方法［40］，最新研究发现双侧枕叶代谢减低和双侧小脑及岛叶代谢增高［41］可作为诊断PD-MCI分子影像标志物。而顶枕叶皮质代谢减低可以早期预测PDD的发生［42］。多巴胺能PET脑成像中，11C-二氢丁苯那嗪（11C-dihydrotetrabenazine，DTBZ）PET研究发现双侧壳核及尾状核DTBZ摄取降低与痴呆评定量表评分显著相关（t=2.487，P=0.014），也可作为帕金森病认知障碍的预测指标［43］。18氟-氟-氮-（3-氟丙基）-2β-甲酯基-3β-（4′-碘苯基）去甲基托烷［18F-fluorine-N-（3-fluoropropyl）-2β-carbomethoxy-3β-（4′-iodophenyl）nortropane，18F-FP-CIT］PET研究结果显示纹状体多巴胺转运体（dopaminetransporter，DAT）功能受损可能与PD-MCI有关，对于临床早期诊断和预测进展有重要意义［44］。（三）单光子发射计算机体层摄影（singlephotonemissioncomputedtomography，SPECT）SPECT在评估帕金森病患者的多巴胺能系统方面有独特的优势，其成本相对较低，在动态观察功能变化方面有一定的便利性。但其空间分辨率和图像质量比PET低，在评估大脑整体代谢功能方面较弱。Hoenig等［17］纳入353例新发帕金森病患者和172名健康对照者的DATSPECT信息，与认知储备（教育程度）进行相关性分析，发现在70~79岁的帕金森病患者中，教育程度对壳核多巴胺丢失与运动症状严重程度之间的关联有显著的调节作用，表明认知储备（特别是高等教育）可能会减轻高龄帕金森病患者的多巴胺转运蛋白的丢失情况。（四）功能近红外光谱（functionalnear-infraredspectroscopy，fNIRS）fNIRS作为一种生态神经成像技术已经研究了运动和非运动损伤对步态和姿势稳定性任务中皮质活动的影响，但很少有研究将近红外光谱作为生态神经成像工具来评估不同阶段的帕金森病认知储