非酒精性脂肪性肝病诊疗指南2025版

非酒精性脂肪性肝病诊疗指南2025版非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和代谢紊乱密切相关的慢性肝脏疾病，涵盖从单纯性肝脂肪变（NAFL）到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）的疾病谱。近年来，随着全球肥胖和代谢综合征发病率的持续上升，NAFLD已成为全球最常见的慢性肝病，预计到2030年将成为终末期肝病和肝移植的首要病因。为规范临床诊疗行为，提升患者预后，结合最新循证医学证据与临床实践需求，现制定本诊疗指南。一、流行病学与危险因素NAFLD的全球患病率约为25%-30%，在亚洲地区可达27%-35%，我国成人患病率已超过30%，且呈年轻化趋势。疾病进展的高危人群包括：体重指数（BMI）≥25kg/m²的超重或肥胖者（尤其是腹型肥胖，男性腰围≥90cm、女性≥85cm）、2型糖尿病（T2DM）患者（约50%-70%合并NAFLD）、代谢综合征（符合国际糖尿病联盟标准，即中心性肥胖+至少两项代谢异常）患者、血脂异常（尤其是高甘油三酯血症）人群，以及存在胰岛素抵抗（HOMA-IR≥2.5）的个体。此外，久坐少动的生活方式、高热量饮食（尤其是添加糖和饱和脂肪酸摄入过多）、睡眠呼吸暂停综合征、肠道菌群失调及某些药物（如糖皮质激素、胺碘酮）使用也是重要诱因。二、病理机制与疾病进展NAFLD的发病机制遵循“多重打击”学说，核心环节是胰岛素抵抗与肝脏脂肪过载。初始打击为肝脏脂肪沉积，主要因外周脂肪组织脂解增加（释放游离脂肪酸）、饮食摄入的甘油三酯增多及肝脏从头合成脂肪（DNL）增强，导致肝细胞内甘油三酯（TG）堆积。二次打击涉及氧化应激、内质网应激、肠道菌群失调（内毒素入血激活TLR4通路）及脂肪因子（如脂联素减少、瘦素抵抗）异常，引发肝细胞损伤（气球样变）、炎症细胞浸润（主要为M1型巨噬细胞）和肝星状细胞激活。三次打击则表现为持续的炎症微环境（如TNF-α、IL-6等促炎因子释放）、肝细胞死亡（凋亡或焦亡）及细胞外基质（ECM）沉积，最终进展为肝纤维化、肝硬化甚至HCC。值得注意的是，约15%-25%的NAFLD患者会发展为NASH，其中10%-25%的NASH患者在10-20年内进展为肝硬化，肝硬化患者每年HCC发生率约1%-3%。三、诊断标准与评估流程（一）临床诊断NAFLD的临床诊断需满足以下条件：①无长期大量饮酒史（男性＜140g/周，女性＜70g/周）；②肝脏影像学（超声、CT或MRI）显示肝脂肪变，或肝活检证实存在大泡性脂肪变为主的病理改变；③排除其他可导致肝脂肪变的疾病（如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝损伤、Wilson病等）。NASH的诊断需在NAFLD基础上，具备肝细胞损伤（ALT/AST升高，通常ALT＞AST）、肝纤维化证据（FIB-4≥2.67或肝弹性成像≥9.5kPa）及肝活检显示气球样变+炎症（G≥1）。（二）分期与分级评估1.肝脂肪变程度：MRI质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）是定量评估肝脂肪变的金标准，≥5%可诊断，＞10%提示中重度脂肪变。超声（敏感度约70%-80%）和CT（肝/脾CT值≤1.0）可作为初筛工具，但无法定量。2.肝纤维化评估：非侵入性检查首选瞬时弹性成像（FibroScan），LSM值（肝脏硬度测量）联合CAP值（受控衰减参数）可同时评估纤维化和脂肪变。LSM≥12.5kPa提示肝硬化，F2期（显著纤维化）LSM为7.3-9.5kPa，F3期（桥接纤维化）为9.5-12.5kPa。血清学标志物如FIB-4（计算公式：年龄×AST/[PLT×√ALT]）＞2.67预测显著纤维化（F≥2）的敏感度约80%，APRI（AST/ULN×100/PLT）＞1.5提示F≥2。肝活检仍为诊断NASH和纤维化分期的金标准，适用于非侵入性检查结果不确定、需明确炎症活动度（如G≥2）或评估潜在HCC风险的患者。3.代谢状态评估：所有患者需检测空腹血糖、胰岛素（计算HOMA-IR）、血脂（TG、LDL-C、HDL-C）、糖化血红蛋白（HbA1c）及腰围、BMI，以明确是否合并代谢综合征或T2DM。四、治疗策略与管理目标NAFLD的治疗需以改善代谢异常为核心，目标包括：①减轻肝脂肪变（MRI-PDFF下降≥30%）；②逆转NASH（消除气球样变和炎症）；③延缓或逆转肝纤维化（至少减少1期）；④预防肝硬化并发症（如腹水、食管静脉曲张破裂出血）和HCC；⑤降低全因死亡率（尤其是心血管事件风险）。（一）生活方式干预（一线治疗）1.饮食管理：推荐采用地中海饮食模式（高纤维、高不饱和脂肪酸、低添加糖），每日热量限制比基线减少300-500kcal，碳水化合物占比45%-50%（优先选择低GI食物），脂肪占比25%-30%（以橄榄油、坚果、鱼类为主的不饱和脂肪），蛋白质占比15%-20%（优质蛋白如鱼、禽、豆类）。限制添加糖（≤50g/日，理想＜25g）和反式脂肪（＜总热量1%），避免加工食品（如香肠、糕点）。对于合并T2DM患者，建议碳水化合物计数法（每餐约45-60g），HbA1c控制目标＜7.0%。2.运动干预：每周至少150分钟中等强度有氧运动（如快走、游泳、骑自行车，心率维持在最大心率的50%-70%），结合每周2-3次抗阻训练（如哑铃、弹力带，每组8-12次，3组/动作）。运动需循序渐进，避免突然高强度运动导致肝酶升高。研究显示，每周运动≥210分钟可额外降低肝脂肪变5%-8%。3.体重管理：减重3%-5%即可改善胰岛素抵抗和肝酶水平，减重7%-10%可显著逆转NASH（约30%-50%患者），减重＞10%可能逆转肝纤维化（F≥2患者中约20%-30%纤维化减少1期）。需注意快速减重（＞1.6kg/周）可能诱发肝损伤，建议通过饮食+运动实现匀速减重（0.5-1kg/周）。4.行为干预：采用“5A”模式（询问、建议、评估、协助、安排），通过日记记录饮食和运动（如手机APP），设定具体目标（如“每周运动5次，每次30分钟”），每2-4周随访调整方案。针对久坐人群，建议每小时起身活动5分钟（如拉伸、步行）。（二）药物治疗（二线或联合治疗）1.改善胰岛素抵抗药物：二甲双胍（1500-2000mg/日）可降低肝脏葡萄糖输出，改善IR，但对肝脂肪变和纤维化无显著疗效，推荐用于合并T2DM或HOMA-IR≥3.0的患者。噻唑烷二酮类（如吡格列酮，30-45mg/日）可激活PPAR-γ，减少肝脂肪变并改善NASH炎症（约50%患者炎症缓解），但需注意水钠潴留（心衰患者禁用）和骨折风险（女性慎用）。2.GLP-1受体激动剂：司美格鲁肽（2.4mg/周）和替尔泊肽（15mg/周）通过抑制食欲、延缓胃排空和改善β细胞功能，可诱导显著减重（平均15%-20%），并降低MRI-PDFF（约30%-40%），逆转NASH（约70%患者）和纤维化（约30%患者）。2024年更新的SELECT研究显示，司美格鲁肽可降低合并心血管高危因素的NAFLD患者主要心血管事件风险17%。推荐用于BMI≥27kg/m²（合并代谢异常）或BMI≥30kg/m²的患者，起始剂量需滴定（如司美格鲁肽从0.25mg/周开始，每4周递增），注意胃肠道反应（恶心、腹泻，通常2周内缓解）。3.FXR激动剂：奥贝胆酸（OCA，5-10mg/日）通过激活法尼醇X受体（FXR）抑制胆汁酸合成、减少肝脂肪变并抗纤维化，III期REGENERATE研究显示，23%的F2-F3期患者纤维化改善≥1期且NASH未恶化，推荐用于NASH合并显著纤维化（F≥2）的患者。但需注意瘙痒（约50%患者）和HDL-C降低（需监测血脂），基线LDL-C升高者建议联合他汀类药物。4.其他药物：维生素E（800IU/日）仅推荐用于无糖尿病的NASH患者（CAPSTONE-1研究显示可改善炎症，但对纤维化无效），疗程不超过2年（长期使用可能增加前列腺癌风险）。熊去氧胆酸（UDCA，13-15mg/kg/日）对NAFLD疗效证据不足，不推荐常规使用。（三）特殊人群管理1.儿童NAFLD：儿童患病率约3%-10%（肥胖儿童达38%），更易进展为NASH（约22%）。治疗以生活方式干预为主（家长参与监督），避免使用噻唑烷二酮类（影响骨骼发育）和维生素E（安全性未明确）。GLP-1受体激动剂在12岁以上肥胖儿童中可谨慎使用（需密切监测生长发育）。2.孕妇NAFLD：妊娠可加重肝脂肪变（尤其是妊娠中晚期），需严格监测ALT、AST及凝血功能，避免药物干预（除必要的维生素补充），建议低GI饮食+适度运动（如孕期瑜伽）。3.肝硬化患者：需定期筛查HCC（每6个月超声+AFP）和食管静脉曲张（每2-3年胃镜），避免使用肝毒性药物（如NSAIDs），合并门脉高压者可使用非选择性β受体阻滞剂（如普萘洛尔）预防出血。五、随访与监测所有NAFLD患者需建立长期随访档案，随访频率根据疾病阶段调整：①NAFL（无纤维化）：每6-12个月检测ALT/AST、血脂、血糖、HbA1c，每年复查超声或FibroScan；②NASH无显著纤维化（F0-F1）：每3-6个月评估代谢指标，每12-18个月复查FibroScan；③NASH合并显著纤维化（F2-F3）：每3个月监测肝酶和FIB-4，每6-12个月行FibroScan或MRI-PDFF，每年评估HCC风险；④肝硬化（F4）：每3个月检测肝功能、PLT，每6个月筛查HCC，每1-2年评估食