中国肾移植排斥反应临床诊疗指南(2025版)

中国肾移植排斥反应临床诊疗指南(2025版)肾移植排斥反应是影响移植肾长期存活的关键因素，其发生机制涉及体液免疫、细胞免疫及非免疫性损伤的相互作用。临床实践中需依据排斥反应类型（超急性、加速性、急性细胞性、抗体介导性及慢性排斥反应）进行精准识别与分层干预，以下从诊断、分型诊疗及监测管理三方面系统阐述核心内容。一、排斥反应的诊断体系1.临床评估排斥反应的临床线索包括：①肾功能异常：血肌酐（Scr）较基线升高≥20%或持续上升，估算肾小球滤过率（eGFR）下降；②尿液改变：尿蛋白定量＞0.5g/24h（基线正常者）或较基线增加50%以上，尿沉渣可见肾小管上皮细胞或白细胞管型；③局部体征：移植肾区压痛、肿胀，皮温升高；④全身症状：低热（37.5-38.5℃）、乏力、血压升高（排除容量超负荷因素）。需注意约30%的急性排斥反应可无典型症状（静默性排斥），需依赖实验室及影像学监测。2.实验室检查（1）血清学指标：①供者特异性抗体（DSA）检测：采用流式磁珠法（Luminex）检测IgG类DSA，MFI值＞5000提示高致敏状态，动态监测DSA滴度变化对抗体介导排斥反应（AMR）预警意义重大；②炎症因子：血清C反应蛋白（CRP）＞10mg/L、白细胞介素-6（IL-6）＞20pg/mL提示活动性炎症；③肾小管损伤标志物：尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）＞100ng/mL、肾损伤分子-1（KIM-1）＞50ng/mL提示急性肾小管损伤。（2）免疫抑制剂浓度监测：他克莫司（FK506）谷浓度＜5ng/mL、环孢素（CsA）谷浓度＜100ng/mL时需警惕因药物浓度不足导致的排斥风险；浓度达标但仍发生排斥反应者需考虑药物代谢个体差异或依从性问题。3.影像学检查超声检查为首选筛查手段，典型表现包括：移植肾体积增大（长径较基线增加＞1cm）、皮髓质分界模糊、肾内血流阻力指数（RI）＞0.8（排除输尿管梗阻）。超声造影可评估肾血流灌注，灌注缺损区提示局部缺血或炎症。增强CT/MRI对血管性排斥（如动脉内膜炎）及肾静脉血栓的鉴别价值更高，但需注意对比剂肾毒性风险。4.移植肾活检（金标准）所有疑似排斥反应病例均应在无禁忌证（如凝血功能障碍、孤立肾）时行超声引导下肾活检。病理诊断需结合Banff2023最新标准：-急性细胞性排斥反应（ACR）：表现为肾小管炎（t≥1）和/或动脉内膜炎（v≥1），免疫组化CD3+、CD8+T细胞浸润；-抗体介导排斥反应（AMR）：需满足①组织学损伤（肾小球炎g≥1、毛细血管内皮炎ptc≥1、肾小管周围毛细血管C4d染色阳性）；②血清DSA阳性（或近期新发）；③排除其他损伤因素（如感染、药物毒性）；-慢性排斥反应（CR）：特征性病变为间质纤维化/肾小管萎缩（IF/TA≥Ⅱ级）、移植肾动脉硬化（cg≥1）及肾小球硬化（gbm双轨征）。二、各型排斥反应的精准诊疗1.超急性排斥反应（HAR）-发生时间：移植后数分钟至24小时内，由预存抗ABO血型抗体或HLA抗体介导。-临床特征：术中可见移植肾由红润迅速变为紫绀、质地变硬，术后无尿或少尿，Scr急剧升高。-病理表现：广泛血管内血栓形成、中性粒细胞浸润，免疫荧光显示IgG/IgM、C3/C4d沿血管壁沉积。-诊疗原则：确诊后应立即切除移植物，避免全身性炎症反应综合征（SIRS）；术前严格筛查预存抗体（ABO血型相容、交叉配型阴性、DSA阴性）是唯一有效预防措施，对于高致敏受者（PRA＞80%）需经血浆置换+免疫吸附降低抗体滴度至DSAMFI＜1000后再行移植。2.加速性排斥反应（AAR）-发生时间：术后3-5天，多由记忆性T细胞或低滴度抗体介导。-临床特征：突发高热（＞38.5℃）、移植肾区剧痛、少尿，Scr24小时内升高＞50%。-病理表现：动脉纤维素样坏死、单核细胞浸润，可见C4d局灶阳性。-诊疗方案：①强化免疫抑制：抗胸腺细胞球蛋白（ATG）5mg/kg/d×5天（总量25-30mg/kg），联合甲泼尼龙500mg/d×3天冲击；②静脉注射免疫球蛋白（IVIG）0.5g/kg/d×3天中和抗体；③监测凝血功能，预防血栓（低分子肝素5000IU/d）。治疗有效率约60%，无效者需考虑二次移植。3.急性细胞性排斥反应（ACR）-发生时间：术后1-3个月（占急性排斥的60%-70%），由效应T细胞介导。-临床特征：轻中度Scr升高（较基线+20%-50%），可伴乏力、移植肾轻压痛，尿蛋白±。-病理分级（Banff）：Ⅰ级（t1或v1）、Ⅱ级（t2-3或v2）、Ⅲ级（v3或动脉全层炎）。-治疗策略：-Ⅰ级：甲泼尼龙500mg/d×3天冲击，后续维持原免疫抑制方案（如FK506+吗替麦考酚酯+激素）；-Ⅱ-Ⅲ级：甲泼尼龙冲击联合ATG（2.5mg/kg/d×5天）或利妥昔单抗（375mg/m²×1次）清除B细胞；-激素抵抗型（冲击后Scr无下降）：换用西罗莫司（目标谷浓度5-8ng/mL）替代钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI），减少T细胞活化。4.抗体介导排斥反应（AMR）-发生时间：术后任何阶段（早期多为原发AMR，晚期多为新发DSA相关）。-临床特征：Scr进行性升高（＞基线50%），尿蛋白≥1g/24h，部分病例伴贫血（溶血性尿毒症综合征样表现）。-病理特征：肾小球炎（g≥1）、肾小管周围毛细血管炎（ptc≥1），C4d阳性（免疫组化2+以上），DSA阳性。-综合治疗：-抗体清除：血浆置换（PE）1.5倍血容量/次×5-7次，联合免疫吸附（IA）针对HLA抗体（间隔1-2天1次）；-抑制抗体生成：硼替佐米（1.3mg/m²，第1、4、8、11天静脉注射）抑制浆细胞，或利妥昔单抗（375mg/m²×2次，间隔2周）清除B细胞；-补体抑制：对C4d阳性或难治性AMR，加用依库珠单抗（900mg静脉注射，第0、7、14天，之后每2周1200mg维持）阻断补体活化；-支持治疗：控制血压（目标＜130/80mmHg）、纠正贫血（促红素维持Hb110-130g/L），避免CNI肾毒性（FK506谷浓度降至3-5ng/mL）。5.慢性排斥反应（CR）-发生时间：术后6个月至数年，由反复亚临床排斥、CNI毒性及非免疫损伤（高血压、蛋白尿）共同作用。-临床特征：eGFR年下降＞5mL/min/1.73m²，尿蛋白≥1g/24h，超声显示肾体积缩小、皮质变薄。-病理表现：IF/TA≥Ⅱ级（间质纤维化＞50%），移植肾动脉硬化（内膜增厚＞50%管腔），肾小球基底膜双轨征。-干预重点：-优化免疫抑制：减少CNI剂量（FK506谷浓度3-5ng/mL），加用雷帕霉素（谷浓度5-8ng/mL）抑制mTOR通路，延缓纤维化；-控制危险因素：ACEI/ARB类药物降低蛋白尿（目标尿蛋白＜0.5g/24h），严格控制血压（目标＜125/75mmHg），他汀类药物调节血脂（LDL-C＜1.8mmol/L）；-替代治疗：当eGFR＜15mL/min/1.73m²时，评估二次移植或血液透析准备。三、全程监测与随访管理1.术后早期（0-3个月）-每周检测Scr、尿蛋白、FK506/CsA谷浓度；-每2周检测DSA（尤其术前高致敏者），MFI＞2000时需警惕亚临床AMR；-超声每4周1次，RI＞0.8时建议活检。2.稳定期（3-12个月）-每2周检测Scr，每月检测尿蛋白定量；-DSA每3个月1次，出现新发DSA需缩短至每月监测；-无明确排斥史者每年1次protocol活检（重点评估IF/TA及C4d沉积）。3.长期随访（＞1年）-每1-3个月检测Scr、尿蛋白、肾功能相关指标（β2微球蛋白、胱抑素C）；-DSA每6个月1次，MFI波动＞20%时需排查依从性或感染；-超声每6个月1次，RI持续＞0.7或肾体积缩小＞10%时行活检。4.特殊人群管理-儿童受者：需关注生长发育（监测身高、体重），调整免疫抑制剂剂量（按体表面积计算）；-老年受者（＞65岁）：减少CNI剂量（避免脑卒中等副作用），优先选择低肾毒性方案（如西罗莫司+小剂量激素）；-糖尿病受者：严格控制血糖（H