IL-23抑制剂治疗银屑病的优化治疗策略探讨

IL-23抑制剂治疗银屑病的优化治疗策略探讨演讲人CONTENTSIL-23在银屑病发病中的核心作用机制现有IL-23抑制剂的分类与临床特征IL-23抑制剂治疗银屑病的疗效与安全性证据IL-23抑制剂优化治疗的核心策略未来研究方向与展望总结目录IL-23抑制剂治疗银屑病的优化治疗策略探讨银屑病是一种慢性、复发性、炎症性自身免疫性疾病，全球患病率约0.5-3%，其中中重度患者占比约30%，显著影响患者生活质量，并伴随心血管疾病、代谢综合征、银屑病关节炎等共病风险。传统治疗中，甲氨蝶呤、环孢素等系统药物疗效有限且安全性顾虑较多，生物制剂的出现彻底改变了疾病管理格局。在众多靶点中，IL-23/Th17轴被证实是银屑病炎症的核心通路，IL-23抑制剂通过特异性阻断IL-23p19亚基，精准干预疾病上游机制，展现出卓越的疗效与良好的安全性。然而，随着临床应用的深入，如何进一步提升治疗应答率、优化长期疗效、实现个体化精准治疗，成为当前皮肤科领域关注的核心问题。本文将从IL-23的生物学机制出发，结合现有药物特征、临床证据，系统探讨IL-23抑制剂治疗银屑病的优化策略，以期为临床实践提供参考。01IL-23在银屑病发病中的核心作用机制IL-23/Th17轴的生物学特性与银屑病病理生理关联IL-23是一种异源二聚体细胞因子，由p19和p40两个亚基组成，主要由活化的树突状细胞、巨噬细胞等抗原提呈细胞分泌。其通过结合IL-23受体（IL-23R，由IL-23R和IL-12Rβ1亚基组成）激活下游信号通路，主要磷酸化酪氨酸激酶2（TYK2）和Janus激酶2（JAK2），进一步激活信号转导与转录激活因子3（STAT3）和STAT4，促进Th17细胞分化、增殖及功能维持。此外，IL-23还可直接作用于γδT细胞、固有淋巴细胞3型（ILC3）、角质形成细胞等非免疫细胞，诱导其分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF-α等促炎因子，形成炎症级联反应。IL-23/Th17轴的生物学特性与银屑病病理生理关联在银屑病皮损中，IL-23表达显著升高，其通过多重机制驱动疾病发生发展：①促进角质形成细胞异常增殖与分化：IL-22通过STAT3信号通路导致角质形成细胞过度增殖，形成银屑病特征性的Munro微脓肿和角化不全；②诱导中性粒细胞与单核细胞浸润：IL-17A趋化中性粒细胞至皮肤，释放弹性蛋白酶等介质加重炎症；③促进血管新生：IL-17A和TNF-α协同刺激血管内皮细胞生长因子（VEGF）分泌，形成皮损处扩张的血管网；④打破免疫耐受：IL-23维持Th17细胞和记忆T细胞的存活，形成慢性炎症微环境。这一系列机制共同构成了银屑病“IL-23驱动-Th17效应”的核心病理模型，也为IL-23抑制剂提供了坚实的理论基础。IL-23作为治疗靶点的独特优势相较于其他靶点（如TNF-α、IL-17），IL-23抑制剂在银屑病治疗中具有显著优势：①靶点上游性：IL-23位于炎症级联反应的上游，同时调控Th17、Tc17、γδT细胞等多类免疫细胞，阻断IL-23可从源头抑制炎症瀑布，理论上具有更广谱的抗炎效应；②疗效持久性：IL-23抑制剂通过清除产生IL-23的致病性记忆T细胞（尤其是皮肤驻留记忆T细胞），可实现长期疾病缓解，部分患者停药后仍能维持应答；③安全性优势：IL-23主要参与黏膜免疫和固有免疫，对宿主防御病原体的适应性免疫（如抗胞内菌感染）影响较小，相较于IL-17抑制剂（增加念珠菌感染风险）和TNF-α抑制剂（增加结核、乙肝再激活风险），感染风险相对可控；④适用人群广：对传统系统治疗失败或合并银屑病关节炎的患者，IL-23抑制剂仍显示出良好疗效，且不推荐常规结核筛查（除非高危因素），简化了治疗前评估流程。02现有IL-23抑制剂的分类与临床特征按作用靶点与结构分类目前全球已上市的IL-23抑制剂根据靶点特异性可分为两类：①IL-23p19亚基特异性抑制剂：直接阻断IL-23的p19亚基，包括古塞奇尤单抗（guselkumab，靶向p19）、替吉珠单抗（tildrakizumab，靶向p19）、瑞莎珠单抗（risankizumab，靶向p19）；②IL-12/IL-23p40亚基双重抑制剂：同时阻断IL-12和IL-23，因IL-12主要参与Th1细胞分化和细胞免疫，该类药物在银屑病中疗效弱于p19抑制剂，代表药物为乌司奴单抗（ustekinumab，靶向p40）。按给药方案与药代动力学特征不同IL-23抑制剂的给药频率和药代动力学特性存在差异，直接影响临床使用的便利性和依从性：①古塞奇尤单抗：人源化IgG1κ单克隆抗体，半衰期约22天，起始剂量100mg（第0、4周），后续每8周皮下注射1次，是目前给药间隔最长的IL-23抑制剂之一；②替吉珠单抗：人源化IgG1κ单克隆抗体，半衰期约20天，起始剂量100mg（第0、4周），后续每12周皮下注射1次（部分患者可延长至16周）；③瑞莎珠单抗：人源化IgG1κ单克隆抗体，半衰期约31天，起始剂量150mg（第0、4周），后续每12周皮下注射1次；④乌司奴单抗：人源化IgG1κ单克隆抗体，半衰期约15-32天，起始剂量45mg（体重<100kg）或90mg（体重≥100kg），第4周重复1次，后续每12周皮下注射1次。其中，p19抑制剂的半衰期普遍长于p40抑制剂，且与IL-23的结合亲和力更高，因此维持更持久的靶点阻断效应。临床疗效对比：关键临床试验与真实世界数据多项头对头和非头对头研究证实，IL-23p19抑制剂在银屑病皮损清除率和长期缓解方面优于IL-17抑制剂和TNF-α抑制剂，且疗效随治疗时间延长而提升：-古塞奇尤单抗：VOYAGE1和VOYAGE2研究显示，治疗16周时，PASI75应答率分别为81.8%和85.1%，显著优于阿达木单抗（PASI75:49.7%和42.5%）；治疗52周时，PASI90应答率达73.3%，且67.8%的患者实现PASI100（完全皮损清除）。真实世界研究（如LIBERATE）进一步证实，在临床实践中，古塞奇尤单抗的PASI90应答率仍可达60%以上，且给药间隔延长至12周后疗效维持稳定。临床疗效对比：关键临床试验与真实世界数据-瑞莎珠单抗：ultIMMa-1和ultIMMa-2研究显示，治疗16周时，PASI75应答率分别为77.1%和73.3%，优于依那西普（PASI75:49.0%和42.4%）；治疗52周时，PASI90应答率达75.7%，且68.9%的患者维持PASI100。开放标签扩展研究（IMPROVE）显示，长期治疗（至120周）后，90.2%的患者仍维持PASI75。-替吉珠单抗：reTHINK研究显示，治疗28周时，PASI75应答率为75.1%，优于阿达木单抗（PASI75:58.4%）；长期研究（至3年）显示，65.3%的患者维持PASI90。-乌司奴单抗：ACCEPT研究显示，治疗12周时，PASI75应答率为67.5%，优于依那西普（PASI75:56.8%），但p19抑制剂的PASI90应答率（约50%）显著高于乌司奴单抗（约30%）。临床疗效对比：关键临床试验与真实世界数据值得注意的是，不同患者对同一药物的反应存在异质性，约10%-15%的患者对IL-23抑制剂原发性不应答（治疗16周未达PASI50），部分患者在长期治疗中可能出现继发性失效（应答后皮损复发），这为优化治疗策略提出了挑战。03IL-23抑制剂治疗银屑病的疗效与安全性证据疗效证据：不同类型银屑病与治疗目标实现IL-23抑制剂不仅对斑块状银屑病疗效显著，对特殊类型银屑病（如脓疱型、红皮病型）和银屑病关节炎（PsA）也显示出良好效果：-中重度斑块状银屑病：核心治疗目标是实现“皮损清除（PASI100）”和“生活质量完全恢复（DLQI=0）”。研究显示，治疗52周时，p19抑制剂的PASI100应答率可达50%-70%，DLQI=0比例达60%-75%，显著优于传统系统治疗。-脓疱型银屑病：病例系列研究显示，古塞奇尤单抗和瑞莎珠单抗治疗泛发性脓疱型银屑病（GPP）的有效率超80%，其中60%患者可完全缓解，且复发间隔延长。2022年FDA批准瑞莎珠单抗用于GPP治疗，成为首个适应症涵盖GPP的IL-23抑制剂。疗效证据：不同类型银屑病与治疗目标实现-银屑病关节炎：针对PsA患者，IL-23抑制剂可同时改善关节症状（ACR20/50/70应答率约50%/30%/15%）和皮肤症状（PASI75应答率约60%），且对X线关节进展的延缓作用优于传统改善病情抗风湿药（DMARDs）。此外，IL-23抑制剂在“治疗达标（Treat-to-Target,T2T）”策略中具有重要价值：研究显示，以PASI90/100为治疗目标时，IL-23抑制剂达标率显著高于其他生物制剂，且达标患者的复发风险降低50%以上。安全性证据：不良反应谱与长期管理IL-23抑制剂的安全性总体良好，常见不良反应为注射部位反应（发生率约5%-10%，多为轻中度）、上呼吸道感染（发生率约10%-15%）和头痛（发生率约5%-8%），严重不良反应（如严重感染、恶性肿瘤）发生率与安慰剂相当。需特别关注以下风险：-感染风险：虽然IL-23抑制剂增加结核、乙肝再激活的风险低于TNF-α抑制剂，但仍需警惕机会性感染（如隐球菌、曲霉菌）。建议治疗前筛查乙肝、结核（高危人群），对活动性感染者禁用；对潜伏性结核，需预防性抗结核治疗后再启动。-炎症性肠病（IBD）：部分病例报告显示，IL-23抑制剂可能诱发或加重IBD，尤其在已有肠道症状的患者中需谨慎评估。研究显示，约1%-2%的银屑病患者用药后出现腹泻、腹痛等症状，需行肠镜检查明确。123安全性证据：不良反应谱与长期管理-超敏反应：罕见但严重的超敏反应（如过敏性休克）发生率<0.1%，多在首次用药后2小时内发生，需在具备抢救条件的医疗机构首次给药，并观察至少30分钟。长期安全性数据（>5年）显示，IL-23抑制剂不增加恶性肿瘤总体风险，不影响疫苗接种效果（灭活疫苗可正常接种，减毒活疫苗建议用药3个月后接种），为长期治疗提供了安全保障。04IL-23抑制剂优化治疗的核心策略个体化治疗：基于患者特征的精准用药个体化治疗是优化IL-23抑制剂策略的核心，需综合考虑疾病特征、患者因素、药物特性等多维度信息：-疾病严重度与类型：对中重度斑块状银屑病（PASI≥10、BSA≥10%），首选p19抑制剂（古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗），快速实现皮损清除；对脓疱型或红皮病型银屑病，优先选择瑞莎珠单抗（GPP适应症）或古塞奇尤单抗（强效起效）；对PsA合并银屑病患者，需兼顾关节和皮肤症状，瑞莎珠单抗和古塞奇尤单抗在关节改善方面证据更充分。-患者合并症与用药史：合并IBD或IBD病史者，避免使用IL-23抑制剂（可能加重肠道炎症）；合并糖尿病、肥胖等代谢综合征患者，优先选择p19抑制剂（研究显示其改善胰岛素敏感性的潜力优于其他生物制剂）；有结核/乙肝高危因素者，优先选择p19抑制剂（无需常规筛查），或先行预防性治疗；对TNF-α抑制剂或IL-17抑制剂失败者，p19抑制剂仍有效（PASI75应答率约50%-60%）。个体化治疗：基于患者特征的精准用药-患者偏好与依从性：对希望延长给药间隔、减少注射次数的患者，选择古塞奇尤单抗（每8周1次）；对担心注射部位疼痛者，可选择替吉珠单抗（预充针剂设计更易操作）；对经济条件有限者，可考虑乌司奴单抗（医保覆盖范围更广），但需权衡疗效差异。联合治疗：提升疗效与扩大应答人群尽管IL-23抑制剂单药疗效显著，但部分患者（如皮损广泛、合并关节炎）可能需要联合治疗以实现更高应答率：-与局部治疗联合：对局限性皮损（如头皮、掌跖），可联合外用维生素D3衍生物或糖皮质激素，加速皮损消退，减少全身用药剂量。-与传统系统治疗联合：与甲氨蝶呤（MTX）联合可降低抗体产生率（古塞奇尤单抗联合MTX时，抗药抗体发生率<1%），提升疗效；对重度PsA患者，与MTX或来氟米特联合可改善关节症状，减少放射学进展。-与其他生物制剂联合：IL-23抑制剂与IL-17抑制剂联合（如古塞奇尤单抗+司库奇尤单抗）可快速起效（治疗1周PASI50应答率>80%），但感染风险增加（约3%-5%），仅推荐对重症、难治性患者短期使用（3-6个月后转为单药）。需注意，联合治疗需评估风险-获益比，避免不必要的药物叠加增加不良反应风险。长期管理：维持治疗与停药策略银屑病慢性复发性特征决定了长期管理的必要性，IL-23抑制剂的长期优化策略需聚焦“维持缓解”与“减少复发”：-维持治疗决策：治疗16周时评估应答，PASI75及以上者继续原剂量维持；PASI50-74者可考虑增加剂量（如古塞奇尤单抗从每8周1次改为每4周1次）或联合局部治疗；PASI<50者视为原发性不应答，需换药（如换为IL-17抑制剂或JAK抑制剂）。-停药与重启：对达到PASI100且维持≥1年的患者，可尝试停药观察；研究显示，约40%-50%的患者停药后6个月内无复发，复发者可重启原药物（多数患者重新起效快，PASI75应答率>80%）；对停药后快速复发（<3个月）或频繁复发（>2次/年）者，建议长期维持治疗。长期管理：维持治疗与停药策略-长期监测与随访：每3-6个月评估皮损、关节、生活质量及不良反应，监测血常规、肝肾功能、感染指标；对合并代谢综合征者，定期监测血糖、血脂；对有IBD家族史者，关注肠道症状，必要时行肠镜筛查。特殊人群治疗的优化考量儿童、老年人、妊娠期患者等特殊人群的IL-23抑制剂治疗需谨慎评估，制定个体化方案：-儿童银屑病：12岁及以上中重度儿童患者，古塞奇尤单抗和瑞莎珠单抗已获FDA批准，剂量按体重调整（古塞奇尤单抗：体重≤60kg者50mg，>60kg者100mg）；12岁以下儿童数据有限，建议仅在传统治疗无效时使用，并密切监测生长发育。-老年患者（≥65岁）：药代动力学研究显示，老年人药物清除率降低，但无需调整剂量；需重点关注合并症（如心血管疾病、肾功能不全）和多重用药相互作用，避免与强效CYP450抑制剂（如酮康唑）联用。特殊人群治疗的优化考量-妊娠期与哺乳期患者：IL-23抑制剂属于妊娠期C类药物（动物实验显示胎儿风险，人类数据不足），建议在妊娠前停药（半衰期约3-4周，需停药5个半衰期后妊娠）；哺乳期患者，由于药物可分泌至乳汁，建议暂停哺乳或停药；对计划妊娠的女性，需提前与风湿科、皮肤科、妇产科共同制定方案，平衡疾病活动与胎儿安全。05未来研究方向与展望未来研究方向与展望尽管IL-23抑制剂已显著改