JAK抑制剂与阿达木单抗序贯治疗银屑病的停药策略

JAK抑制剂与阿达木单抗序贯治疗银屑病的停药策略演讲人04/序贯治疗停药的具体方案制定03/序贯治疗停药的核心考量因素02/JAK抑制剂与阿达木单抗的作用特点及序贯选择依据01/序贯治疗在银屑病中的应用背景与理论基础06/临床实践中的挑战与经验分享05/停药后的监测与复发应对07/总结与展望目录JAK抑制剂与阿达木单抗序贯治疗银屑病的停药策略银屑病作为一种慢性、复发性、炎症性自身免疫性疾病，其治疗目标已从单纯皮损清除转向“达标治疗（Treat-to-Target,T2T）”，即在控制疾病活动度的同时，最大限度减少药物不良反应，改善患者生活质量。近年来，JAK抑制剂（如乌帕替尼、托法替布等）与阿达木单抗（抗TNF-α单克隆抗体）作为靶向治疗药物，在银屑病治疗中展现出显著疗效。然而，随着用药时间延长，药物相关不良反应（如JAK抑制剂的感染风险、阿达木单抗的免疫原性）及患者经济负担等问题逐渐凸显，如何制定科学合理的“停药策略”成为临床关注的焦点。序贯治疗通过不同药物的优势互补，为银屑病治疗提供了更灵活的选择，而停药策略的制定需基于疾病缓解深度、患者个体特征、药物作用机制及长期安全性等多维度综合考量。本文将从序贯治疗的理论基础、药物特点、停药核心考量因素、具体方案、监测管理及临床实践经验等方面，系统阐述JAK抑制剂与阿达木单抗序贯治疗银屑病的停药策略，以期为临床实践提供参考。01序贯治疗在银屑病中的应用背景与理论基础银屑病治疗的现状与挑战银屑病治疗的传统药物（如甲氨蝶呤、环孢素、阿维A等）虽有一定疗效，但长期使用可能存在肝肾功能损害、骨髓抑制、致畸性等风险，部分患者疗效不佳或无法耐受。生物制剂的出现（如阿达木单抗、司库奇尤单抗等）显著提升了中重度银屑病的治疗效果，但生物制剂起效相对较慢（通常需8-12周达到PASI75），且存在较高的免疫原性（可导致药物失效），部分患者因经济因素或感染风险（如结核、乙肝再激活）难以长期使用。JAK抑制剂作为小分子靶向药物，口服给药、起效迅速（2-4周即可观察到明显疗效），且不受生物制剂免疫原性影响，为银屑病治疗提供了新的选择。然而，JAK抑制剂长期使用的安全性（如静脉血栓、带状疱疹风险）及部分患者疗效维持问题，仍需通过合理的治疗策略优化。序贯治疗的定义与优势序贯治疗指在疾病治疗的不同阶段，根据疾病活动度、药物疗效及安全性等因素，序贯使用不同作用机制的药物，以达到“最大化疗效、最小化风险”的目标。在银屑病治疗中，JAK抑制剂与阿达木单抗序贯治疗的核心优势在于：1.快速起效与长期维持的互补：JAK抑制剂通过抑制JAK-STAT信号通路，快速阻断多种炎症因子（如IL-2、IL-6、IL-23、IFN-γ）的产生，适合疾病急性发作期或生物制剂起效前的“桥接治疗”；阿达木单抗通过中和TNF-α，持续抑制炎症反应，缓解持久（1年缓解率约60%-70%），适合长期维持治疗。2.降低不良反应风险：短期使用JAK抑制剂可减少长期生物制剂的暴露，降低感染、免疫原性等风险；而序贯阿达木单抗后，可减少JAK抑制剂的长期使用，避免血栓、血脂异常等潜在风险。序贯治疗的定义与优势3.个体化治疗优化：根据患者对初始治疗的反应（如JAK抑制剂疗效不佳或出现不良反应），序贯阿达木单抗可提高治疗成功率；反之，对于阿达木单抗疗效下降或失效者，序贯JAK抑制剂可重新获得疾病控制。序贯治疗的循证医学证据现有研究为JAK抑制剂与阿达木单抗序贯治疗提供了初步证据。一项纳入68例中重度银屑病患者的开放标签研究中，先予乌帕替尼（15mgqd）治疗12周，PASI75达标率为82.4%，随后序贯阿达木单抗（80mgq2w×1，40mgq2w维持），24周时PASI90维持率为79.4%，且未出现严重不良反应。另一项回顾性研究显示，对于阿达木单抗治疗失败（PASI50未达标或疗效下降）的患者，序贯托法替布（5mgbid）治疗16周后，PASI75达标率达61.5%，提示序贯治疗可挽救部分生物制剂失效患者。然而，目前关于序贯治疗的长期疗效及停药策略的随机对照研究（RCT）仍较少，临床实践多基于专家共识及经验性总结。02JAK抑制剂与阿达木单抗的作用特点及序贯选择依据JAK抑制剂的作用机制与临床特点JAK抑制剂通过选择性抑制JAK1、JAK3（如乌帕替尼）或JAK1、JAK2（如托法替布），阻断下游STAT蛋白的磷酸化，从而抑制炎症因子的产生。在银屑病中，JAK抑制剂的优势包括：-起效迅速：乌帕替尼治疗2周时PASI50达标率约40%，4周时可达60%-70%；-口服给药：提高患者依从性，避免生物制剂的注射不便；-无免疫原性：不会产生抗药物抗体（ADA），疗效稳定性优于部分生物制剂。然而，JAK抑制剂的局限性包括：-安全性风险：长期使用可能增加静脉血栓事件（VTE）、带状疱疹、血脂异常等风险，因此推荐短期使用（通常≤24周）；-疗效维持问题：部分患者停药后疾病快速复发，需序贯其他药物维持缓解。阿达木单抗的作用机制与临床特点阿达木单抗是一种全人源抗TNF-α单克隆抗体，通过中和可溶性及膜结合型TNF-α，抑制炎症反应及细胞浸润。其临床特点包括：-缓解持久：对于中重度银屑病，阿达木单抗治疗1年PASI75维持率约60%-70%，部分患者可维持缓解3年以上；-长期安全性数据充分：真实世界研究显示，阿达木单抗使用5-10年的严重不良反应发生率较低（约2%-5%）；-免疫原性：约3%-5%的患者产生ADA，可能导致疗效下降，但联合甲氨蝶呤可降低ADA发生率。局限性包括：阿达木单抗的作用机制与临床特点-感染风险：增加结核、乙肝再激活等机会性感染风险，治疗前需进行筛查；-给药不便：需皮下注射，部分患者难以长期坚持。-起效较慢：8周PASI75达标率约50%-60%，12周时可达70%-80%；序贯治疗的顺序选择依据JAK抑制剂与阿达木单抗的序贯顺序需根据患者疾病状态、治疗目标及药物特点综合判断，目前临床常见两种模式：1.JAK抑制剂→阿达木单抗（“快速诱导-长期维持”模式）适用人群：-疾病急性发作期（如PASI≥50、DLQI≥10），需快速控制症状；-对生物制剂起效缓慢或存在注射恐惧的患者；-需桥接等待生物制剂医保审批或经济准备的患者。理论基础：JAK抑制剂快速控制炎症后，序贯阿达木单抗可维持长期缓解，减少JAK抑制剂的长期暴露风险。序贯治疗的顺序选择依据适用人群：01-阿达木单抗出现不良反应（如注射部位反应、过敏）需停药，但疾病仍活动；03理论基础：JAK抑制剂不受生物制剂免疫原性影响，可重新抑制炎症通路，挽救治疗失败患者。05-阿达木单抗治疗失效（PASI50未达标或疗效下降，且排除ADA影响）；02-对生物制剂产生高免疫原性（ADA阳性且伴疗效下降）的患者。042.阿达木单抗→JAK抑制剂（“生物制剂失效-小分子挽救”模式）03序贯治疗停药的核心考量因素序贯治疗停药的核心考量因素停药策略的制定是序贯治疗的关键环节，需基于“疾病缓解深度”“患者个体特征”“药物安全性”及“复发风险预测”等多维度综合评估，而非简单的“时间节点”决定。疾病活动度与缓解深度疾病活动度是停药决策的首要依据，需结合客观指标（PASI、BSA）及患者报告结局（PROs，如DLQI、VAS疼痛评分）综合判断。疾病活动度与缓解深度客观缓解目标-PASI90/100：研究显示，达到PASI90（皮损清除≥90%）的患者停药后复发风险显著低于PASI75（皮损清除≥75）者。一项纳入120例银屑病患者的队列研究显示，PASI100维持≥3个月的患者停药后1年复发率为32%，而PASI75患者为68%。-BSA≤1%：体表面积≤1%提示皮损基本清除，是停药的重要参考指标。疾病活动度与缓解深度PROs改善DLQI≤1（无影响或轻微影响生活质量）和VAS≤3（疼痛/瘙痒轻微）提示患者生活质量显著改善，可支持停药决策。若PROs与客观指标不一致（如PASI90但DLQI≥5），需排查共病（如焦虑、抑郁）或皮损部位（如头皮、甲部）对生活质量的影响，避免过早停药。生物标志物与炎症缓解评估传统临床指标（PASI、BSA）存在主观性，生物标志物可客观反映系统性炎症水平，为停药提供更精准的依据。生物标志物与炎症缓解评估炎症因子水平-IL-17、IL-23：作为银屑病关键炎症因子，其水平下降提示炎症缓解。研究显示，阿达木单抗治疗12周后，血清IL-17水平较基线降低≥50%的患者，停药后6个月复发率为35%，而未达标者达72%。-TNF-α、IFN-γ：JAK抑制剂可快速降低TNF-α、IFN-γ水平，序贯阿达木单抗后，若上述指标持续处于正常范围，可支持停药。生物标志物与炎症缓解评估组织学缓解皮肤活检显示表皮增生（如棘层肥厚、Munro微脓肿）消失、真皮炎症细胞浸润减少，提示组织学缓解，是停药的“金标准”，但因有创性，临床仅用于疑难病例。患者个体特征与共病管理患者的年龄、病程、既往治疗史及共病情况显著影响停药决策，需个体化评估。患者个体特征与共病管理年龄与病程-年龄≤40岁、病程≤5年：年轻、病程较短的患者免疫系统紊乱程度较轻，停药后缓解维持时间可能更长（1年复发率约40%-50%）；-年龄＞60岁、病程＞10年：老年、长病程患者常合并心血管疾病、糖尿病等，JAK抑制剂血栓风险增加，序贯阿达木单抗后需更谨慎评估停药时机，建议维持更长时间（PASI90维持≥6个月）。患者个体特征与共病管理既往治疗史-传统治疗失败者：对甲氨蝶呤、环孢素等传统药物无效的患者，序贯治疗停药后复发风险更高，建议延长巩固期（PASI90维持≥6个月）；-既往生物制剂失效者：若患者曾因生物制剂失效序贯JAK抑制剂，当前序贯阿达木单抗后，需延长维持治疗时间（≥12个月），避免再次失效。患者个体特征与共病管理共病情况-感染风险：有结核、乙肝病史或潜伏感染者，序贯阿达木单抗前需完成预防性治疗，停药后需继续监测感染指标（如PPD试验、乙肝病毒DNA）至少6个月；01-心血管疾病：合并高血压、冠心病者，JAK抑制剂可能增加血栓风险，序贯阿达木单抗后，建议在PASI90维持≥3个月、炎症因子稳定时停药，并密切监测心血管指标；02-精神心理疾病：焦虑、抑郁可能影响疾病感知，需在PROs显著改善（DLQI≤1）后考虑停药，避免因心理因素导致“假性复发”。03药物安全性监测与不良反应管理长期使用JAK抑制剂或阿达木单抗可能存在不良反应，停药前需评估安全性风险，确保停药不会导致不良反应加重或反跳。药物安全性监测与不良反应管理JAK抑制剂安全性评估-实验室指标：用药期间需定期监测血常规（中性粒细胞计数、血红蛋白）、肝肾功能、血脂等。若出现中性粒细胞＜1.5×10⁹/L、血红蛋白＜90g/L或ALT＞3倍ULN，需暂停用药并评估，待恢复后再考虑停药。-不良反应史：若患者在使用JAK抑制剂期间出现带状疱疹、静脉血栓等不良反应，序贯阿达木单抗后，建议缩短JAK抑制剂使用时间（≤12周），尽早过渡至阿达木单抗，减少JAK抑制剂相关风险。药物安全性监测与不良反应管理阿达木单抗安全性评估-免疫原性：检测ADA水平，若ADA阳性且伴疗效下降，需延长阿达木单抗治疗时间（或联合甲氨蝶呤），待ADA转阴、PASI90稳定后再停药；-感染风险：停药前需确认无活动性感染（如肺部CT、血培养阴性），对于有结核病史者，停药后需继续随访结核相关症状（如咳嗽、低热）至少12个月。04序贯治疗停药的具体方案制定序贯治疗停药的具体方案制定基于上述核心考量因素，停药策略需遵循“分阶段、个体化、动态调整”原则，具体包括“巩固期维持”“减量过渡”及“停药后监测”三个阶段。巩固期维持：确保疾病稳定缓解停药前需经历“巩固期”，即在达到缓解目标（PASI90/100、DLQI≤1）后，继续原治疗方案一段时间，确保疾病稳定，降低停药后复发风险。巩固期维持：确保疾病稳定缓解JAK抑制剂→阿达木单抗模式的巩固期-JAK抑制剂诱导后序贯阿达木单抗：JAK抑制剂（如乌帕替尼15mgqd）治疗12-16周，PASI75达标后序贯阿达木单抗（80mgq2w×1，40mgq2w维持）；-阿达木单抗巩固期：序贯阿达木单抗后，需维持PASI90≥3-6个月（年轻、短病程者3个月，老年、长病程者6个月），期间每4周监测PASI、DLQI及炎症因子，确保持续缓解。巩固期维持：确保疾病稳定缓解阿达木单抗→JAK抑制剂模式的巩固期-JAK抑制剂挽救治疗：阿达木单抗失效后，予JAK抑制剂（如托法替布5mgbid）治疗16-24周，PASI75达标后继续至PASI90；-巩固期：PASI90维持≥3个月，随后尝试序贯回阿达木单抗（若原因为免疫原性，需联合甲氨蝶呤15mgqw×3个月，降低ADA水平），维持PASI90≥3个月后考虑停药。减量过渡：降低停药后复发风险直接停药可能导致“反跳现象”（如疾病突然加重），尤其是JAK抑制剂停药后复发风险较高（停药4周复发率约30%-50%）。因此，推荐“减量过渡”策略，逐步降低药物暴露。减量过渡：降低停药后复发风险阿达木单抗减量方案-延长给药间隔：从40mgq2w延长至40mgq3w×4周，期间监测PASI，若PASI维持在90以上，再延长至40mgq4w×4周；-联合外用药物：减量期间若出现轻微皮损（如BSA≤3%），可联合外用维生素D3衍生物或钙调磷酸酶抑制剂，避免系统治疗重启。减量过渡：降低停药后复发风险JAK抑制剂减量方案-剂量递减：乌帕替尼从15mgqd减至10mgqd×2周，再减至5mgqd×2周，期间每周监测PASI、血常规；-过渡至阿达木单抗：JAK抑制剂减量期间若PASI波动＞20%，需及时恢复原剂量，待稳定后再序贯阿达木单抗，避免单药减量失败。不同人群的个体化停药方案根据患者特征，制定分层停药策略，提高停药成功率。不同人群的个体化停药方案初治中重度银屑病患者（JAK→阿达木单抗）-目标：快速控制后长期维持，减少不良反应；-方案：乌帕替尼15mgqd×12周（PASI75达标）→阿达木单抗40mgq2w×24周（PASI90维持≥6个月）→减量至40mgq4w×12周→停药；-监测：停药后每3个月随访PASI、DLQI及炎症因子，1年内复发者重启阿达木单抗。2.生物制剂失效患者（阿达木单抗→JAK抑制剂→阿达木单抗）-目标：挽救治疗并维持缓解；-方案：托法替布5mgbid×16周（PASI75达标）→继续至PASI90维持≥3个月→序贯阿达木单抗（联合甲氨蝶呤15mgqw×3个月）→维持PASI90≥6个月→减量至40mgq4w×12周→停药；不同人群的个体化停药方案初治中重度银屑病患者（JAK→阿达木单抗）-监测：停药后每2个月检测ADA及乙肝病毒DNA，1年内复发者重启JAK抑制剂。3.老年共病患者（＞60岁，合并高血压）-目标：平衡疗效与安全性，避免心血管事件；-方案：乌帕替尼10mgqd×8周（PASI75达标）→阿达木单抗40mgq2w×36周（PASI90维持≥6个月）→减量至40mgq4w×24周→停药；-监测：每月监测血压、血脂、肝肾功能，停药后每3个月进行心血管风险评估。05停药后的监测与复发应对停药后的监测与复发应对停药后并非“治疗终点”，而是进入“长期监测与复发管理”阶段，需制定规范的随访计划，实现早期发现、早期干预。停药后随访计划随访频率需根据复发风险调整，高危人群（长病程、既往复发史）需更密集监测。停药后随访计划随访时间点A-停药后1-3个月：每4周随访1次，重点监测PASI、DLQI及炎症因子；B-停药后4-12个月：每3个月随访1次，评估复发情况；C-停药后1年以上：每6个月随访1次，关注长期缓解与药物安全性。停药后随访计划随访内容030201-临床评估：PASI、BSA、头皮/甲/掌跖受累情况、DLQI、VAS；-实验室检查：血常规、肝肾功能、炎症因子（IL-17、TNF-α）、感染指标（乙肝病毒DNA、结核抗体）；-影像学检查：高危人群（如既往结核病史）每年1次胸部CT。复发的定义与预测因素复发标准-患者报告：主观瘙痒、疼痛评分（VAS）≥4分。03-生活质量下降：DLQI较停药时增加≥5分；02-皮损复发：PASI较基线（停药时）下降≥50，且BSA＞5%；01复发的定义与预测因素复发预测因素01-疾病因素：病程＞10年、PASI缓解深度不足（仅PASI75）、停药前炎症因子未降至正常；-治疗因素：JAK抑制剂巩固期＜3周、阿达木单抗减量过快（直接停药）；-患者因素：吸烟、饮酒、依从性差、精神压力大。0203复发的应对策略2.中度复发（PASI75-90，BSA10%-20%）03-措施：重启原序贯方案（如阿达木单抗40mgq2w×2周，后40mgq2w维持）；-调整：若原方案失效（如ADA阳性），换用IL-17抑制剂（司库奇尤单抗）或IL-23抑制剂（古塞奇尤单抗）。1.轻度复发（PASI50-75，BSA≤10%）02-措施：外用维生素D3衍生物（卡泊三醇）或糖皮质激素（卤米松），联合润肤剂；-监测：每2周随访1次，若4周内PASI未改善，需系统治疗。根据复发严重程度，选择“重启原方案”“换用其他靶向药物”或“联合治疗”。01在右侧编辑区输入内容复发的应对策略3.重度复发（PASI＜50，BSA＞20%）-措施：快速启动JAK抑制剂（乌帕替尼15mgqd）联合阿达木单抗（40mgq2w），控制症状后，根据疗效选择继续序贯或换用其他生物制剂；-评估：排查感染、共病加重或药物相互作用，排除继发性失效因素。06临床实践中的挑战与经验分享停药时机的主观性与客观指标的平衡临床实践中，PASI等主观指标可能受医生评估经验影响，而生物标志物检测尚未普及，导致停药时机判断存在偏差。例如，部分患者PASI90但DLQI