临床试验统计学试题及答案2025年版

临床试验统计学试题及答案2025年版一、单选题（每题1分，共30分。每题只有一个正确答案，请将正确选项字母填在括号内）1.某肿瘤Ⅲ期随机对照试验计划检验新药组较标准治疗组延长无进展生存期（PFS）2个月，假设对照组中位PFS为6个月，预期风险比（HR）为0.75。若采用指数分布近似，所需事件数最接近下列哪一项？A.120 B.188 C.256 D.312 E.420答案：B2.在适应性成组序贯设计中，若采用LanDeMetsα消耗函数近似O'BrienFleming边界，下列哪项描述正确？A.早期阶段α消耗比例高于Pocock设计B.最终阶段α消耗比例高于Pocock设计C.总α消耗与固定样本设计相同D.信息时间越晚，边界值越宽松E.无需校正总体Ⅰ类错误答案：C3.某研究采用协变量适应性随机化（minimization），下列哪项不是其必要前提？A.已知重要预后因素B.实时数据获取C.随机化概率恒为0.5D.定义边际平衡阈值E.预设随机化种子答案：C4.非劣效试验中，若主要终点为二分类，非劣效界值δ取10%，对照组有效率为70%，试验组预期有效率为68%，采用MiettinenNurminen法计算样本量，α=0.025（单侧），power=80%，所需每组样本量最接近：A.380 B.420 C.480 D.540 E.620答案：D5.多重插补（MI）处理缺失数据时，若插补模型未包含结局变量，则：A.估计的方差一定被低估B.估计的效应量一定被高估C.估计的置信区间可能过窄D.必须采用完全条件定义法E.需增加插补次数至m≥100答案：C6.在Bayesian早期剂量探索中，使用CRM模型时，若骨架概率递增过快，最可能导致：A.起始剂量过高B.过度跳过安全剂量C.后验方差过大D.模型收敛缓慢E.先验权重失效答案：B7.某试验采用分层Cox回归，层变量为研究中心（共20家），若某中心仅入组2例，则下列哪项措施最合理？A.删除该中心B.合并至相邻中心C.采用脆弱模型替代分层D.校正中心作为固定效应E.增加惩罚项答案：C8.对连续终点进行非参数协变量调整，首选方法为：A.ANCOVAB.秩ANCOVAC.协变量匹配D.逆概率加权E.重复测量混合模型答案：B9.若主要分析采用PP集，而敏感性分析采用ITT，结果方向相反，首先应：A.以PP为准B.以ITT为准C.评估违反方案模式D.重新随机化E.终止研究答案：C10.某疫苗Ⅲ期试验采用事件驱动设计，总事件数固定为164例，若实际观察事件数提前达到，则：A.必须立即停止随访B.可提前揭盲但需保持随访C.需重新估计样本量D.必须增加事件数至200E.需重新评估power答案：B11.在重复测量数据中，若采用线性混合模型（LMM）并假设随机截距+随机斜率，但真实协方差结构为Toeplitz，则：A.固定效应估计有偏B.随机效应估计无偏C.标准误可能偏小D.信息准则一定最优E.需采用GEE校正答案：C12.使用WinRatio比较两组心血管事件顺序，若对照组先发生非致死性卒中，试验组后发生心血管死亡，则该对子：A.计入Win B.计入Loss C.计入Tie D.舍弃 E.需加权答案：A13.对二分类终点进行精确Logistic回归，当数据出现完全分离时，下列哪项处理最恰当？A.增加样本量B.采用Firth校正C.删除分离变量D.合并类别E.改用卡方检验答案：B14.若采用双重稳健估计（DR）处理缺失数据，则下列哪项正确？A.需同时正确指定结局模型与缺失机制模型B.只要一个模型正确即可得一致估计C.必须采用机器学习方法D.不能用于纵向数据E.需满足MAR且MCAR答案：B15.在群随机试验中，若组内相关系数（ICC）被低估，则：A.Ⅰ类错误膨胀 B.Power降低 C.效应量高估 D.置信区间变宽 E.所需群数减少答案：A16.某生物等效性试验采用2×2交叉设计，主要参数为AUC，受试者内CVw=25%，等效界值（ln尺度）±0.223，power=90%，α=0.05，所需例数最接近：A.28 B.32 C.38 D.44 E.52答案：C17.若使用Bayesianhierarchical模型进行多区域疗效一致性评估，区域效应先验设为N(0,τ²)，τ²的先验选择对下列哪项最敏感？A.固定效应估计B.后验预测概率C.区域间一致性概率D.总体效应E.模型收敛速度答案：C18.在剂量反应Meta分析中，使用限制性立方样条（RCS）时，节点数选择5，则模型自由度为：A.3 B.4 C.5 D.6 E.7答案：B19.若采用倾向评分匹配（PSM）后，标准化差值（ASD）仍>0.1，应优先：A.增加卡钳值B.更换匹配算法C.校正剩余协变量D.扩大匹配比例E.重新收集数据答案：C20.对生存数据采用脆弱模型（Frailty），若脆弱项服从Gamma分布，则：A.脆弱方差为0时退化为Cox模型B.脆弱项均值必须为1C.需用EM算法估计D.不能处理中心效应E.脆弱项与协变量相关答案：A21.某研究采用平台试验，共用对照组，若同时比较3个试验臂，则对照组事件分配比例最优为：A.1:1:1:1 B.1:1:1:2 C.1:1:1:3 D.2:2:2:3 E.3:3:3:4答案：B22.在MasterProtocol中，若采用Bayesian响应自适应随机化，下列哪项必须提前设定？A.后验概率阈值B.先验有效样本量C.随机化种子D.最大样本量E.期中分析次数答案：B23.若使用RMST（限制平均生存时间）作为生存终点，τ取24个月，而实际最长随访仅20个月，则：A.必须减小τ至≤20B.可外推至24C.采用landmark分析D.改用中位生存期E.需用IPCW答案：A24.对高维基因组数据采用CoxLasso，若λ通过交叉验证选择，则最终模型：A.无需再验证B.需Bootstrap校正偏倚C.可直接用于注册申报D.必须外部验证E.需校正多重比较答案：D25.在疫苗免疫桥接试验中，若主要终点为GMT比值，采用BoxCox变换后，变换参数λ=0.2，则分析尺度为：A.对数 B.倒数 C.平方根 D.原始 E.幂次答案：E26.若使用Bayesian动态借用（dynamicborrowing）整合历史数据，则调节参数τ控制：A.先验均值 B.先验方差 C.似然权重 D.后验样本量 E.预测区间答案：B27.对有序多分类终点，采用比例优势模型（PO），若Brant检验p<0.01，则：A.必须改用多分类LogitB.可继续使用但需解释C.需合并类别D.需用偏比例优势E.需增加样本量答案：D28.在实时数据监控中，若采用Bayesian预测概率（PP）提前判断无效，设定阈值为P(HR>1|data)>0.9，则：A.需校正Ⅰ类错误B.无需校正C.需调整先验D.需增加模拟次数E.需FDA批准答案：B29.若使用分数多项式（FP）模型筛选协变量，则默认阶数为：A.1 B.2 C.3 D.4 E.5答案：B30.对可穿戴设备采集的连续生理信号，采用函数线性模型（FLM），则函数主成分（FPC）截断K通常通过：A.交叉验证 B.AIC C.BIC D.累计方差贡献≥85% E.固定K=5答案：D二、配伍题（每题2分，共20分。每组选项可重复选用，每题只有一个最佳答案）A.逆概率删失加权（IPCW）B.多重插补（MI）C.基于模型的剂量重估（mTPI）D.贝叶斯最优区间（BOIN）E.目标试验emulationF.阴性事件对照（negativecontrol）G.合成对照臂（SCA）H.平台试验（umbrella）I.主分层策略（principalstratification）J.双变量Meta分析31.在观察性研究中，利用医保数据模拟“若开展随机试验”的设计框架，称为（ ）答案：E32.用于处理因COVID19导致试验提前终止而产生的informativedropout，首选（ ）答案：A33.在Ⅰ期剂量探索中，无需模型拟合，直接通过预设区间决定升降剂量，称为（ ）答案：D34.利用真实世界数据构建外部对照，减少对照组招募，称为（ ）答案：G35.评估疫苗对罕见不良事件因果关联，采用流感疫苗历史数据作为（ ）答案：F36.在MasterProtocol中，针对同一生物标志物不同药物，属于（ ）答案：H37.处理非依从问题时，对“始终服药者”因果效应估计，采用（ ）答案：I38.同时整合有效性与安全性，采用Copula模型进行（ ）答案：J39.当剂量toxicity曲线呈plateau时，mTPI比CRM更可能（ ）答案：C40.对缺失数据采用链式方程（MICE）属于（ ）答案：B三、计算题（共30分，写出关键步骤与最终答案，保留两位小数）41.（10分）某抗肿瘤Ⅲ期试验，主要终点为OS，预期对照组中位12个月，HR=0.70，α=0.025（单侧），power=85%，入组期12个月，额外随访24个月。（1）按Schoenfeld公式计算所需事件数；（2）若年入组率240例，估算总样本量；（3）若实际入组提前2个月完成，求新随访期使事件数不变。解：（1）E=(Zα+Zβ)²/[ln(HR)]²=(1.96+1.04)²/(ln0.70)²=9.00/0.142=252.3→253事件（2）入组240/12=20例/月，总入组=20×12=240例；由Lakatos公式数值积分得：约需240例即可在36个月观察到253事件。（3）提前2个月即入组期10个月，总入组仍240例，速率24例/月；设新随访期f，解方程：253=240×[1–(1–exp(–λ×f))/(λ×10)]，λ=ln2/12=0.0578数值解得f≈26.4个月。答案：（1）253；（2）240；（3）26.4个月42.（10分）某2×2交叉生物等效性试验，主要指标Cmax对数变换后，方差分析得MSE=0.040，n=36，几何均值比值90%CI为0.92–1.08。（1）计算平均生物等效性（ABE）的90%置信区间决策；（2）若改用参考标度平均生物等效性（RSABE），σwR=0.45，求监管常数θs；（3）判断RSABE是否通过。解：（1）现行界值ln(1.25)=0.223，CI完全落在0.80–1.25内，通过ABE。（2）θs=ln(1.25)/σwR×√(ln(1.25)²+σwR²)=0.223/0.45×√(0.223²+0.45²)=0.496×0.503=0.250（3）RSABE界值=θs×σwR=0.250×0.45=0.112；点估计差值|ln0.92+ln1.08|/2=0.00<0.112，且withinsubjectCVwT、CVwR经检验<0.45，通过。答案：（1）通过；（2）0.25；（3）通过43.（10分）某疫苗免疫原性非劣效试验，主要终点GMT，对照组GMT0=120，预期试验组GMT1=110，非劣效界值0.67（比值尺度），α=0.025，power=90%，ln(GMT)SD=0.55。（1）按对数尺度计算每组所需例数；（2）若实际SD=0.70，求power损失多少个百分点；（3）若采用1:1:1三臂（含阳性对照），维持总power=90%，求每臂样本量。解：（1）n=2×(Zα+Zβ)²×σ²/(lnθ–lnδ)²=2×(1.96+1.28)²×0.55²/(ln(110/120)–ln0.67)²=2×10.51×0.3025/(–0.087–(–0.400))²=6.36/0.098=130→每组130例（2）新n=130，σ=0.70，重算Zβ：130=2×(1.96+Zβ)²×0.70²/0.098→Zβ=0.98→power=83.6%，损失6.4个百分点（3）三臂需校正多重比较，αadj=0.025/2=0.0125，Zα=2.24n=2×(2.24+1.28)²×0.55²/0.098=2×12.63×0.3025/0.098=156→每臂156例答案：（1）130；（2）6.4%；（3）156四、综合设计题（20分）44.背景：某跨国药企计划开展一项“PD1抑制剂联合化疗”用于晚期胃癌一线治疗的Ⅲ期注册试验。主要终点为总生存期（OS），关键次要终点为PFS、ORR及安全性。目标注册地区包括中国大陆、美国、欧盟。监管机构要求整体α=0.05，需控制中西方人群异质性，且需纳入生物标志物（PDL1CPS≥5）亚组分析。要求：（1）给出整体多重性控制策略（含图形法），并计算各终点分配α；（2）设计东亚（中+日+韩）与全球人群疗效一致性评估方案，包括统计量、阈值与决策规则；（3）若采用EastAsian早期期中分析（信息时间30%），给出O'BrienFleming边界与条件power；（4）列出三种处理非比例风险（nonPH）的敏感性分析方法，并说明优劣；（5）若最终OSHR=0.78，但东亚HR=0.95，写出注册申报的统计解释框架与后续策略。答案：（1）采用图形法：OS→PFS→ORR，初始α1=0.04，α2=0.01，α3=0.005；若OS显著，传递0.04至PFS，再传递至ORR；若OS不显著，保留α1=0.04用于亚组。图形节点：{OS,PFS,ORR,Sub}，转移系数：ε12=1,ε13=0,ε14=0.5,ε23=1。最终各路径α：OS0.04，PFS0.05，ORR0.