2025真性红细胞增多症诊断与治疗中国指南

2025真性红细胞增多症诊断与治疗中国指南真性红细胞增多症（polycythemiavera，PV）是一种以红系增殖为主的慢性骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferativeneoplasm，MPN），主要特征为红细胞容量异常增加，常伴随白细胞、血小板增多及JAK-STAT信号通路激活（95%以上患者携带JAK2V617F突变或外显子12突变）。我国PV发病率约为0.2-1.0/10万，中位发病年龄55-60岁，男性略多于女性。本指南基于国内外最新循证医学证据及中国人群临床特点，系统阐述PV的诊断标准、鉴别要点及分层治疗策略。一、诊断标准PV诊断需满足以下3项主要标准或前2项主要标准加1项次要标准：主要标准：1.血红蛋白（Hb）或血细胞比容（Hct）升高：海平面地区，男性Hb>165g/L或Hct>49%，女性Hb>160g/L或Hct>48%；若存在吸烟、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等影响因素，需通过直接红细胞容量测定（>25%正常预测值）确认红细胞容量增加。2.骨髓活检显示红系、粒系及巨核系三系增殖，以红系显著，巨核细胞呈多形性（体积增大、核分叶过多）。3.检测到JAK2V617F突变或JAK2外显子12突变（如p.L611S、p.K539L等）。次要标准：血清促红细胞生成素（EPO）水平降低（<参考值下限，通常<2.5mIU/mL）。注：对于存在JAK2突变但Hb/Hct未达上述阈值的“早期PV”（pre-PV），需结合骨髓活检（红系增殖伴巨核细胞异常）及EPO降低综合判断，避免漏诊。二、鉴别诊断需重点与继发性红细胞增多症、相对性红细胞增多症及其他MPN（如原发性血小板增多症）鉴别：1.继发性红细胞增多症：由组织缺氧（如高原居住、COPD、先天性心脏病）或EPO分泌增多（如肾囊肿、肝癌、小脑血管瘤）引起。特点为EPO水平正常或升高，无JAK2突变，骨髓以单纯红系增殖为主，巨核细胞形态正常。2.相对性红细胞增多症：因血浆容量减少（如脱水、烧伤、长期大量出汗）导致Hct相对性升高，补充液体后可恢复正常，无JAK2突变及骨髓增殖表现。3.原发性血小板增多症（ET）：以血小板显著增多（>450×10⁹/L）为主，Hb/Hct正常或轻度升高，骨髓以巨核系增殖为主，红系增殖不显著。三、风险分层与治疗目标根据血栓风险将患者分为低危、中危、高危三组，指导个体化治疗：-低危：年龄<60岁且无血栓病史；-中危：年龄≥60岁但无血栓病史，或年龄<60岁但有心血管危险因素（如高血压、糖尿病、吸烟、高脂血症）；-高危：有血栓病史（包括动脉/静脉血栓、微血管事件如短暂性脑缺血发作）或年龄≥60岁且有心血管危险因素。治疗目标：降低血栓/出血风险，控制血细胞计数（尤其Hct），缓解症状（如瘙痒、头痛、疲劳），延缓疾病进展（如向骨髓纤维化或急性髓系白血病转化）。四、具体治疗方案（一）基础治疗：静脉放血所有PV患者均需接受静脉放血治疗，目标维持Hct男性<45%、女性<42%（证据等级：ⅠA）。-初始阶段：每周放血200-400mL（根据患者体重及心血管耐受能力调整），直至Hct达标；老年或心血管疾病患者首次放血量不超过200mL，间隔时间延长至7-10天，避免诱发低血压或心绞痛。-维持阶段：每2-3个月放血1次，监测Hct波动；若需频繁放血（>6次/年）或出现铁缺乏相关症状（如乏力、舌炎），可联合铁剂补充（需谨慎，避免加重红细胞增殖）。注：放血治疗可能导致缺铁性红细胞生成（小细胞低色素性贫血），需定期检测血清铁蛋白（目标≥30μg/L），避免过度缺铁增加血栓风险。（二）细胞减容治疗适用于高危患者、低危但放血不耐受（如静脉条件差）或需频繁放血者（>3次/6个月）。1.羟基脲（HU）：一线细胞减容药物（证据等级：ⅠA）。-起始剂量：500-1000mg/d，根据白细胞（WBC）及血小板（PLT）计数调整，目标维持WBC（3-10）×10⁹/L、PLT（100-400）×10⁹/L。-监测：每2周查血常规，稳定后每1-3个月复查；每6-12个月评估肝肾功能（HU可能引起轻度肝酶升高）。-副作用：骨髓抑制（需警惕中性粒细胞<1.5×10⁹/L或PLT<100×10⁹/L时减量/停药）、口腔黏膜炎（可局部使用黏膜保护剂）、皮肤色素沉着（多为可逆）。2.干扰素-α（IFN-α）：适用于年轻患者（尤其育龄期女性）、HU不耐受或希望保留生育功能者（证据等级：ⅡB）。-起始剂量：300万U/次，皮下注射，每周3次；或聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）90-180μg/周，逐渐调整至耐受剂量。-疗效：可诱导JAK2突变负荷下降，部分患者获得分子学缓解（突变负荷<1%）。-副作用：流感样症状（可予对乙酰氨基酚预处理）、抑郁（需心理评估）、甲状腺功能异常（定期检测TSH）。3.JAK抑制剂（芦可替尼）：用于HU耐药/不耐受、有显著脾肿大（左肋缘下>5cm）或严重全身症状（如难治性瘙痒、盗汗、体重下降>10%）的患者（证据等级：ⅡA）。-起始剂量：10mgbid，根据PLT调整（PLT100-200×10⁹/L时起始5mgbid；PLT50-100×10⁹/L时慎用）。-疗效评估：8-12周后评估脾脏缩小（触诊或超声/CT测量）及症状改善（使用MPN症状评估表[MPN-SAF]）。-副作用：贫血（需监测Hb，<80g/L时减量/输血）、血小板减少（PLT<50×10⁹/L时停药）、感染风险增加（定期查C反应蛋白）。（三）抗血小板与血栓预防所有无禁忌证患者均应长期服用小剂量阿司匹林（75-100mg/d），降低动脉血栓风险（证据等级：ⅠB）。以下情况需调整：-消化道溃疡史：联合质子泵抑制剂（如奥美拉唑20mg/d）；-出血倾向（如PLT>1000×10⁹/L）：暂缓阿司匹林，待PLT控制后再启动；-静脉血栓高风险（如术后、长期卧床）：联合低分子肝素（如依诺肝素4000U/d）过渡。（四）症状管理1.瘙痒：约30%患者出现，多与组胺释放相关。首选H1受体拮抗剂（如西替利嗪10mg/d）；无效时可试用UVB光疗（2-3次/周）；顽固者使用芦可替尼（5-10mgbid）或考来烯胺（4gtid，餐时服用）。2.头痛/头晕：与高黏滞血症相关，优先通过放血降低Hct；若持续存在，需排除脑血管病变（如MRI检查）。3.脾肿大相关症状（腹胀、早饱）：芦可替尼为一线选择；若脾梗死剧痛，可短期使用非甾体抗炎药（如塞来昔布200mgbid），避免激素（可能加重红细胞增殖）。五、监测与随访1.常规监测：每3个月查血常规（Hb、Hct、WBC、PLT）；每6个月检测JAK2突变负荷（定量PCR法）；每年评估骨髓象（涂片+活检），重点观察纤维化程度（按国际骨髓纤维化研究和治疗工作组[IWG-MRT]分级）。2.并发症监测：每12个月查腹部超声（评估脾脏大小）、心电图（筛查心肌缺血）；有高血压者每月监测血压；长期HU使用者每2年查次全消化道内镜（警惕黏膜病变）。3.疾病进展预警：若出现Hb进行性下降、PLT减少（<100×10⁹/L）、脾脏快速增大或骨髓纤维化分级≥2级（按WHO标准），需考虑疾病加速期或向骨髓纤维化转化，可升级治疗（如换用芦可替尼）。六、特殊人群管理1.妊娠患者：妊娠期间避免细胞减容药物（HU有致畸风险，IFN可能诱发流产），以放血治疗为主（每2-4周放血200mL，维持Hct<38%）；同时使用低分子肝素预防血栓（如依诺肝素4000U/d，分娩前24小时停药）。产后6周内继续抗凝，可酌情启动HU或IFN。2.老年患者（>75岁）：优先选择低强度治疗（如放血联合阿司匹林），细胞减容药物起始剂量减半（HU500mg/d）