腹腔内感染的病原菌特点及治疗进展专家讲座

腹腔内感染病原菌特点及治疗进展第1页内容序言；原发性腹膜炎/自发性腹膜炎；继发性腹膜炎。第2页一.序言腹腔内感染是指由细菌引发腹膜炎，是一个由细菌及其毒素引发局部炎性反应，能够是全身性脓毒症不足等位症。腹腔内脓肿是局限于腹腔内腹内感染。在住院病人中，尤其在肝脏病病房、普外科病房、重症监护病房，都是常见严重临床并发症。第3页一.序言从19世纪以来,尽管对腹腔内感染有了明确认识,进行了有效治疗,然而严重腹腔内感染仍有30%病死率。伴随抗生素广泛应用,当前腹腔内感染致病菌种类和耐药性已经有了显著改变。本文分两部分综述了内科性腹腔内感染即原发性腹膜炎（SpontaneousBacterialPeritonitis,SBP）和外科性腹腔内感染即继发性腹膜炎（SecondaryPeritonitis）病原菌特点和治疗进展。第4页二.原发性腹膜炎（SBP）发病机理微生物学治疗与预防第5页发病机理SBP是指没有显著腹腔内感染源时所发生腹膜炎症。在抗生素未问世时，SBP大约占急腹症10%左右.伴随抗生素广泛应用，现在SBP占急腹症百分比<1-2%。SBP能够发生在任何年纪。在儿童,多数是在猩红热、肾病、营养不良等机体抗病能力低下情况下并发上呼吸道感染,病原菌经血运而达腹腔引发SBP。第6页发病机理在成人，SBP常发生于失代偿期肝硬化病人，国外报道占肝硬化腹水住院患者10%-25%，国内报道为20.6%。其发生率与基础肝病严重程度相关，而与基础病因关系不大，如乙型肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、胆汁性肝硬化、心源性肝硬化等均可并发SBP。第7页发病机理SBP也见于其它严重肝脏疾患，如重症病毒性肝炎，肝癌，暴发性肝衰等。其它如恶性肿瘤、系统性红斑狼疮、肾病综合征等也可合并SBP，但其发病率较肝硬化病人低得多。SBP偶然也发生于无任何基础疾病人群。SBP绝大多数发生在腹水基础上。细菌感染腹水路径是多渠道，可经过血道路径、淋巴路径或经过肠壁从肠腔迁移至腹腔。在女性还可经过生殖道路径播散。第8页发病机理在肝硬化病人血道路径是主要感染路径。肝硬化患者网状内皮系统（RES）防御机能低下,不能有效地发挥吞噬去除血中细菌作用；加之肝硬化门脉高压，侧枝循环大量开放，血液不能有效经过肝窦网状内皮系统。所以，不能及时去除血液中细菌，使菌血症连续时间延长。肝硬化病人肠道细菌也可经过肠壁直接抵达腹腔。动物试验表明,在腹腔高渗情况下大肠杆菌能够经过小鼠小肠壁进入腹腔。第9页发病机理在青春期前女孩，SBP发生可能是引发生殖器炎症病原菌沿生殖器粘膜上行蔓延至腹腔。青春期前女孩阴道呈碱性环境，病原菌易于繁殖。有报道在SBP患者阴道分泌物和腹水中同时分离出肺炎球菌。成年女性，因阴道呈酸性环境，有一定阴道自净作用，SBP发生危险性对应降低，多发生于有宫颈炎女性。第10页发病机理在患有活动性淋巴结结核、肠结核、生殖器结核病人中，结核性腹膜炎能够是结核杆菌直接进入腹腔引发。但绝大多数依然是远处结核病灶血源播散，尤其是肺结核病灶播散。在原发结核病灶完全治愈后，结核性腹膜炎临床症状能够显著改进。第11页微生物学几十年前，在儿童引发SBP病原菌多是肺炎链球菌和A组链球菌。近年来，在对患肾病儿童发生腹腔内感染调查时发觉，肺炎链球菌性腹膜炎百分比下降，而革兰阴性（G-）肠道细菌和葡萄球菌引发SBP百分比上升。第12页微生物学70%左右SBP由需氧革兰阴性菌感染引发，大肠杆菌最为常见，几乎占整个致病菌二分之一（45%-50%），其次为克雷伯氏菌，大约占11%左右，其它如肠杆菌属、假单胞菌属、枸橼酸杆菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、沙雷氏菌属、气单胞菌属等约占11%左右。约30%SBP由链球菌属、葡萄球菌属、肠球菌属等革兰阳性（G+）球菌感染引发，其中以链球菌属感染为主。第13页微生物学厌氧菌或微需氧菌引发SBP极为罕见，厌氧菌性SBP多为多菌性，病原菌常为脆弱拟杆菌、吉氏拟杆菌、梭状杆菌、消化链球菌等。SBP罕见厌氧菌原因是腹水中存在一定内源性抗菌活性，不利于厌氧菌或微需氧菌生长。另外，腹水含氧量丰富，靠近混合静脉血氧含量.偶然SBP也能够由淋球菌、沙眼衣原体或球胞子菌感染引发。第14页微生物学整体上，90%以上SBP为单一细菌感染，70-80%仍为需氧G-菌，大肠杆菌仍占整个致病菌40%左右。产气肠杆菌引发SBP百分比下降，肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、聚团肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等G-菌引发SBP百分比上升。G+菌感染约占20-30%，肠球菌、葡萄球菌感染率上升尤其粪肠球菌和表皮葡萄球菌多见。金黄色葡萄球菌约占整个致病菌2-4%，多发生于肝硬化并发脐疝糜烂病人。主要为MRSA。第15页微生物学单纯厌氧菌或微需氧菌引发SBP仍罕见。真菌感染发病率呈上升趋势，多为内源性条件致病菌，主要为念珠菌感染，其中白色念珠菌居首位。第16页微生物学腹水PMN计数≥250/mm3，腹水培养阳性，是经典SBP表现。腹水培养阳性，腹水PMN计数≤250/mm3,是SBP一个变异型，称作“非中性粒细胞性细菌性腹水”.SBP另一个变异型：腹水培养阴性，PMN计数≥250/mm3，称为“培养阴性中性粒细胞性腹水”，有1/3这类病人血培养阳性，采取床边10毫升血培养瓶接种能够提升腹水细菌检出阳性率。第17页治疗与预防

在取得细菌培养之前或腹水中未培养出细菌，应依据可能致病菌经验性使用抗生素治疗SBP。伴随抗生素在临床应用，细菌耐药性随之出现，所以治疗SBP一线药品伴随细菌耐药性改变和新药开发而不停调整。在80年代，氨苄西林因含有良好抗菌效果且毒副作用小而广泛应用于临床，而最近药敏结果统计显示：G－菌对氨苄西林耐药率达71.4%-100%。第18页治疗与预防

当前，文件报道需氧菌（包含G+菌和G-菌）多数对三代头孢敏感，有甚至达100%。但依据地域和医院类型不一样，细菌反抗生素敏感性有很大差异。北京市多家医院耐药监测结果表明：三代头孢对大部分G-菌耐药率保持在15-30%左右,而我院头孢三嗪对大部分G-菌耐药率高达30-70%左右。所以经验用药首选三代头孢菌素，含有抗菌谱广、抗菌活性强及副作用少等优点，疗程10-14天。第19页治疗与预防

李恩全等报道庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星等氨基糖苷类对需氧菌敏感度分别只有32.7%、45.2%及50%。因为氨基糖苷类抗菌活性较低、含有肾毒性等副作用，当前较少单独应用于SBP治疗，仅用于联合治疗严重SBP。氟喹诺酮类对各种需氧菌敏感性文件报道为7.6%-85.3%，这种差异可能是因为产ESBLs、高产AmpC酶等多重耐药菌造成。第20页治疗与预防

氟喹诺酮类因为含有一定肝肾毒性，大多应用于轻、中症SBP患者，重症SBP患者不宜应用，但在患者对青霉素类、头孢菌素类过敏时可考虑使用。另外，推荐应用β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合物，如哌拉西林/他唑巴坦，替卡西林/克拉维酸，头孢哌酮/舒巴坦对大多数需氧菌（包含G+和G-菌）有效。自九十年代广谱头孢菌素（如拉氧头孢、头孢噻肟等）广泛应用以来，现在国内外报道G-杆菌产ESBLs或AmpC酶发生率呈直线上升趋势。第21页治疗与预防

对产ESBLs多重耐药菌治疗，首选碳青霉烯类（如亚胺培南、美洛培南）单用。次选β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合物联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类。还可酌情选取头霉素类。自90年代以来,不停报道许多细菌可产生质粒介导AmpC酶。治疗上首选碳青霉烯类，次选四代头孢（头孢吡肟），严重者以上两类尚可联用氨基糖苷类或氟喹诺酮类。第22页治疗与预防

过去，G+菌引发SBP治愈率可达90%以上。但近十年来出现了MRSA、MRSE、VRE、PRP等给治疗带来困难。万古霉素是治疗PRP、MRSA、MRSE疗效必定糖肽类杀菌剂，可与磷霉素、氟喹诺酮类、利福平适用。最近已经有MRSA、MRSE对万古霉素敏感性降低报道。第23页治疗与预防

VRE(VanA型)若对青霉素类和氨基糖苷类均不耐药者氨苄西林或阿莫西林+庆大霉素或链霉素；若细菌对青霉素类耐药，对氨基糖苷类敏感者头孢曲松或头孢噻肟+庆大霉素或链霉素；或环丙沙星+磷霉素钠+庆大霉素。第24页治疗与预防

VRE(VanB、VanC型)

若菌株对氨基糖苷类不耐药者替考拉林+庆大霉素；若菌株对氨基糖苷类高度耐药者替考拉林+环丙沙星。也见有用氯霉素或新生霉素+多西环素治疗成功报道。以下新药有应用前景：克林沙星（新一代喹诺酮类），链阳菌素。其对万古霉素耐药或敏感肠球菌都有强大作用。第25页治疗与预防

重症肝炎和肝硬化病人易发生SBP，多以G-菌为主，细菌耐药性强，选取抗生素起点高，用量大，疗程长，增加了真菌医院感染危险性。感染真菌多为内源性条件致病菌，主要为念珠菌，白色念珠菌居首位，感染率为71.9%。真菌感染早期诊治很困难，因常合并细菌感染，掩盖了真菌感染临床表现，真菌检出率也低，所以合理应用抗生素是控制真菌感染主要原因。明确诊疗真菌感染，当前较多项选择取是毒性较小氟康唑。第26页治疗与预防

对于怀疑厌氧菌等多重微生物感染引发SBP，应加用抗厌氧菌药品（如甲硝唑、替硝唑、克林霉素），然后依据培养结果和药敏试验更换抗生素。SBP是肝硬化腹水病人一个严重并发症，出现SBP提醒预后不良，有较高5年死亡率和复发率。尽管发生SBP后，有可能长久存活，但对于进展期肝脏病病人在第一次发生SBP后，如经济条件许可，应提议进行肝脏移植。第27页治疗与预防

肝硬化腹水病人并发SBP发生率和死亡率较高，预防是一个主要办法，对于正在等候进行肝移植病人显得尤为主要。诺氟沙星(0.4克/天)短期（7天）或长久（1年）口服选择性清洁肠道，患者肠道内G-杆菌降低，而G+球菌、厌氧菌及念珠菌等无显著改变，显著降低了G-杆菌SBP发生率，且不会引发显著菌群失调，不增加G+球菌等感染危险性。另外，复方新诺明每七天5天每次2片，一天一次服用能有效预防SBP发生，病人也含有良好耐受能力，但仍没有统计数据显示生存率改进情况。第28页三.继发性腹膜炎发病机理微生物学治疗与预防第29页发病机理外科发生腹腔内感染，通常都是继发性腹膜炎，是临床上最常见类型，能够表现为弥漫性腹膜炎或局部脓肿。多发生在腹腔创伤手术、内脏器官重度炎症以致渗出、穿孔和坏死之后，致病菌污染腹腔引发腹腔内感染。Wilson和Faulkner依据腹腔内感染发生部位及病因将其分为三类：（1）上消化道疾病所致腹腔内感染（UGI）；（2）各种类型阑尾炎（CAPPX）；（3）下消化道疾病所致腹腔内感染（LGI）。第30页发病机理腹腔污染细菌后,其结局依赖两方面斗争结果。首先是病人全身和腹膜局部防御机制，另首先是污染细菌性质、数量和时间。细菌及其产物(内毒素)刺激病人细胞防御机制，激活无数炎症介质，其中TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ起主要炎症介导作用。细胞因子多自巨噬细胞受内毒素刺激后释出，另一些是直接经过肠屏障逸入腹腔，或因为腹膜损伤组织所形成。第31页发病机理局限在腹腔渗出液细胞因子浓度更能反应腹膜炎严重程度。在高浓度时或病情后期，腹腔细胞因子含有不利器官损害作用。除了细菌原因以外，这些毒性介质不去除，其终末介质NO将阻断三羧酸循环而致细胞缺氧窒息，造成多器官衰竭和死亡。第32页微生物学近25年来伴随细菌培养技术不停提升，大量研究证实腹腔内感染约10%为需氧菌感染;<15%为厌氧菌感染;>75%为厌氧菌及需氧菌混合感染。腹腔内感染最常见病原菌为大肠埃希菌、肠道需氧及兼性厌氧革兰阴性杆菌、脆弱拟杆菌和其它厌氧革兰阴性杆菌。第33页微生物学胃肠内菌丛随胃肠道近远端部位而不一样,腹腔内感染病原微生物种类与感染发生部位亲密相关。最常见感染菌群为大肠埃希菌、肠球菌、脆弱拟杆菌、消化链球菌及梭状芽孢杆菌。大肠埃希菌为最常见需氧菌，脆弱拟杆菌为最常见厌氧菌。第34页微生物学多属各种菌株包含需氧菌和厌氧菌混合感染，平均每例能检出5种致病菌，大多为3种厌氧菌和2种需氧菌混合。严重下消化道疾病致院内感染患者，常为粪肠球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属及酵母菌感染。第35页微生物学Weinstein等建立了一个经典腹腔内感染动物模型，研究结肠菌丛污染腹腔后腹膜炎过程，发觉大肠杆菌易引发脓毒症，是腹膜炎病人早期死亡原因。脆弱拟杆菌和其它微生物如肠球菌在后期腹腔脓肿形成中起主要作用。厌氧菌和需氧菌协同感染占据主要地位。第36页微生物学多重感染发生部分原因与抗生素使用相关。许多内源性感染细菌，如凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、铜绿假单胞菌等，因为抗菌药品使用压力杀灭了敏感菌株，为耐药菌株乘虚而入创造了条件。在住院重病人中，当脆弱拟杆菌或大肠杆菌引发腹腔内感染经过敏感抗生素治疗得以去除时，同时也可造成多重耐药微生物大量繁殖，使腹腔内感染加重。第37页微生物学肠球菌在多重感染中确实切作用和是否需要特异抗生素治疗依然有争议。在对多重腹腔内感染动物模型研究中发觉：肠球菌在感染中起显著协同作用，使脆弱拟杆菌和大肠杆菌感染加重，死亡率上升。单一肠球菌也可引发腹膜炎，尤其长久住院、手术后感染、严重基础疾病、腹腔手术、肾功效减退、肠导管留置等病人易出现。早期进行特异性地抗肠球菌治疗是否能降低这些高危病人死亡率尚无资料统计分析。第38页微生物学铜绿假单胞菌是当前院内感染中最主要细菌，也是腹腔内感染中主要致病性革兰阴性杆菌，经常在使用广谱抗生素情况下发生。一项多中心研究发觉：穿孔性阑尾炎病人中腹腔铜绿假单胞菌感染占24%。第39页治疗与预防

继发性腹膜炎治疗分药品治疗和手术治疗两方面。药品治疗包含抗生素治疗、支持治疗和免疫治疗.支持治疗包含纠正休克，维持组织氧合作用，补充营养，支持衰竭器官功效。伴随免疫学发展，免疫治疗越来越受到重视。在腹腔内感染动物模型研究中发觉：应用抗内毒素关键糖脂抗体能有效降低死亡率，而且能降低腹腔渗出液中细菌数目。第40页治疗与预防

抗生素治疗是腹腔内感染治疗中一个主要方面.联合应用抗生素,既要针对需氧菌也要针对厌氧菌,对需氧菌应最少选取一个含有很好抗菌活性药品,另一个则为致病菌对之无高度耐药者。还应考虑到药品在感染部位渗透能否到达有效浓度。一些条件(如低PH值、低电极电位、细菌产生一些酶类)能影响抗生素活性。氨基糖苷类和克林霉素在酸性环境中抗菌活性低。一些细菌产生β-内酰胺酶能水解一些β-内酰胺类抗生素。所以，应依据详细情况选取抗生素。第41页治疗与预防

现在大量临床研究结果发觉：脆弱拟杆菌对克林霉素耐药率已到达令人难以接收水平，而且克林霉素治疗后易出现艰难梭菌感染。所以现在厌氧菌治疗应将甲硝唑作为首选药品。第42页治疗与预防

需氧G-菌经验性治疗常选取(1)氨基糖苷类药品：氨基糖苷类药品杀菌活性和抗生素后效应都是浓度依赖性，而它们肾毒性则是时间依赖性.(2)单环β-内酰胺类：以氨曲南为代表，对G-菌有强大抗菌活性，对β-内酰胺酶稳定。(3)第三代头孢菌素：含有抗菌活性强，抗菌谱广，对β-内酰胺酶高度稳定，毒副作用小，是当前最常选取抗生素。第43页治疗与预防

但伴随三代头孢菌素广泛应用，G-菌耐药性急剧上升。一些G-菌产生AmpC酶和/或ESBLs酶或其它β-内酰胺酶。在住院时间长、使用抗生素、手术后腹膜炎中产AmpC酶或/和ESBLsG-菌已逐步成为医院感染流行菌株。这些多重耐药菌治疗见SBP。第44页治疗与预防

需氧G+菌，经常出现于多重厌氧菌感染中。甲硝唑对其无效，克林霉素常有很好疗效。当选取甲硝唑时需联用抗球菌药品。有报道环丙沙星联用甲硝唑在治疗阳性菌引发腹腔感染中能取得与亚胺培南/西拉司丁一样疗效。对大多数G+菌治疗，可选取含有较强抗阳性菌活性β-内酰胺类、万古霉素、利福平及新一代喹诺酮类(如克林沙星)。第45页治疗与预防

肠球菌引发腹腔内感染是否需要治疗仍有争论.当前认为，血培养和腹水培养同时分离出肠球菌,或是腹水感染中主要致病菌应该进行特异抗菌治疗。因为其含有固有对各种抗生素耐药性，如对氨苄西林、庆大霉素、万古霉素都产生耐药，所以经常成为难治性感染。对多重耐药肠球菌治疗，见SBP。第46页治疗与预防

采取单一抗生素治疗腹腔内感染，对G+、G-需氧菌和厌氧菌都有活性药品为:碳青霉烯类β-内酰胺酶/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂（如哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦等）。第47页治疗与预防

氨