目标仿真试验临床研究应用规范专家共识（2025版）解读

2025/12/23目标仿真试验临床研究应用规范专家共识

(2025版)解读汇报人：0

1CONTENTS共识制订背景与方法学TTE的实施：数据与混杂因素TTE的适用场景

与关键要素TTE的概念与意

义目录020403TTE的实施：事后随机化与分析共识的推广与展

望TTE

的实施：设计关键环节TTE

的稳健性评估与报告CONTENTS目录0507060801共识制订背景与方法学TTE

的提出背景与特点随着大数据发展与真实世界数据

积

累

，Hernán和Robins于2016

年提出目标仿真试验(TTE),其应用RCT设计原则在真实世

界数据中仿真RCT

各组成部分，综合RCT与观察性研究优点，兼顾研究质量与效率。观察性研究的不足观察性研究成本低、易实施且贴近真实世界，但缺乏RCT

方法学优势，难以控制混杂偏倚等，研究质量参差不齐，无法得出高

质量因果推断结论。RCT的局限性随机对照试验(RCT)

虽为疗效评价金标准，但受样本量、成

本及伦理问题限制，如人为控制参与者暴露于有害干预或拒绝有

效治疗均不符合伦理，且组织实

施难度大。临床研究现状与TTE

的提出共识制订工作组构成及职责由共识制订专家组(60位多学科专家，负责制定框架、拟定意见等)、执笔组(负责初步撰写与修订)和

学术秘书组(负责文献检索、会议协调等)构成。文献检索范围与关键词以

“target”“emulation”“目标”“仿真”等中英文关键词，检索PubMed、Web

of

Science、中国知网等数据库，纳入原始研究、系统评价等证据，检索时间为建库至2025年4月30日，不限发表语言。文献筛选结果共获得3743条文献记录，剔除重复后经初筛(阅读标题和摘要)、复筛(阅读全文),最终纳入272篇相

关文献，为共识意见拟定提供证据支持。共识制订工作组与文献检索利益冲突声明情况参与共识专家研讨会的专家和工作组成员均签署书面利益声明，明确与医药企业不存在共识相关的利益冲突，确保共识制订的独立性与客观性。证据质量与推荐强度评估方法采用李克特量表(1-5分，5分非常同意)对推荐意见评分，以

“共识度”(评5分专家占比)判定，超过80%为达成共识，总

参评专家41位，最终17条拟推荐意见均达成共识。证据质量与利益冲突声明十TTE

的概念与意义TTE的理论基础：反事实理论TTE

是一种基于反事实理论的因果推断研究框架，通过模拟随机对照试验(RCT)的设计与分析原则，在真实

世界数据中构建结构化评价体系，以解决观察性研究中常见的方法学缺陷。TTE的核心场景：RCT不可行时的替代方案当RCT

因伦理限制(如暴露有害干预)、可行性挑战(如长期随访或罕见结局)或成本过高而无法实施时，

TTE利用观察性数据仿真RCT关键要素，实现高质量因果推断。TTE的核心思想：两步仿真流程首先明确目标试验的关键要素(如纳排标准、干预分配、随访计划),其次通过真实世界数据对各要素进行模

拟，包括新用药者设计、时间零点校准和事后随机化方法(如PSM、IPTW),以接近RCT

的组间可比性。TTE的定义与核心思想弥补RCT局限性：平衡质量与效率TTE

兼顾RCT

的方法学严谨性与观察性研究的高

效性，突破RCT

样本量、成本及伦理限制，同时

通过结构化设计减少偏倚，为无法开展RCT的场

景提供可靠证据。疫情防控中的实践价值：快速证据生成新型冠状病毒感染疫情期间，TTE被广泛应用于

药物疗效评价(如莫诺拉韦降低住院率研究),

在缺乏RCT

数据时，通过真实世界数据快速提供

关键证据，支持防控决策。提升观察性研究质量：结构化因果推断通过明确因果问题、控制混杂(如DAG

识别混

杂因素)、校准时间偏倚(如永恒时间偏倚处

理),TTE

避免传统观察性研究的方法学缺陷，

显著提升因果推断质量。特殊人群研究的突破：伦理与可行性兼顾例如在妊娠期药物安全性研究中，TTE

通过真实

世界数据规避RCT

伦理风险，如探索孕期暴露苯

二氮草类药物对儿童神经发育的影响，为敏感人群研究提供方法学支持。TTE的临床意义与价值02040301TTE

的适用场景与关键要素包括因人力、时间成

本限制等其他RCT不可行的场景，如新型

冠状病毒感染疫情期

间

，TTE

框架被广泛

应用于预防与治疗研

究以快速获取证据。可用于药物上市后在

更广泛人群中的有效性与安全性研究，如

Doi等通过TTE

扩展

REDUCE-IT与STRENGTH

试验，

探索不同人群中omega-3脂肪酸的疗

效差异。适用于评估妊娠期药物治疗有效性等因伦理问题无法开展RCT的场景，如Sundbakk

等开展的

孕期暴露于苯二氮草类药物对儿童学习能力影响的TTE研究。适用于结局长期随访、

罕见事件等RCT实施

难度大的情况，例如

Xu

等探索长期使用他汀药物对十年癌症发病风险影响的TTE,规避了RCT的巨额费

用。TTE

的适用情形其他无法开展RCT的情况RCT不具伦理可行性场景RCT实施难度过大场景已

有RCT

证据扩展场景TTE

可行性不足的替代方案当数据质量不达标(如缺乏完整混杂变量)、样本量不足或无法满足正值/重叠假设时，建议选择非TTE

框架的观察性研究，避免因方法局限导致结论偏差。以临床需求为导向的必要性评估选择TTE

应优先考虑临床需求，而非单纯追求方法学创新。TTE

虽能提高因果推断效力，但本质仍为观察性研究，无法取代RCT作为疗效评价金标准

。RCT

与TTE

的优先选择原则在有条件实施RCT时应优先开展RCT,

仅当RCT

不可行、不合乎伦理或不及时时才考虑TTE,

需谨慎评估TTE应用的必要性。TTE

选择的必要性与可行性考量03TTE

的关键要素及仿真方法9相影、9at"目标试验的7个关键要素设计阶段的要素阐明要求报告阶段的要素披露要求应清晰阐述各要素仿真方法，包括纳排标准调整、时间零点设定(T0)及事后随机化方法(如PSM、IPTW),需提供研究流程图以透明

化筛选与模拟分配过程。需说明各要素的定义、数据对应部分及质量(如完整性、时效性),参考

PICO

原则设定目标试验，确保仿真方案与目标试验一致性，降低选择偏倚与混杂偏倚。包括研究对象纳排标准、治疗策略、治疗分配、结局指标、随访、因果对比与数据分析。设计时需明确PICO

原则，分两步进行：先假设随机试验方案，再用观察性数据仿真。04TTE

的实施：数据与混杂因素登记数据库特点针对特定疾病或暴露人群，数据质量

和标准化程度较高，尤其适用于罕见

病研究，但跨疾病研究难度大、维护

成本高。数据选择核心原则需综合评估数据完整性(如干预起始

时间记录)、质量(客观指标优先)

及

与TTE

设计的匹配性(满足新用药

者设计、时间零点确定等需求)。电子健康记录(EHR)

特

点包含详尽临床信息，但存在数据格式

差异、非结构化数据整合难等问题，

如单机构数据可能无法覆盖参与者全

部干预与结局信息。保险索赔数据库特点覆盖人群广泛，可追踪多机构就医信

息，适合长期随访研究，但缺乏详细

临床细节，如诊断精确性不足、缺少

实验室检查结果。真实世界数据的特点与选择多源数据降低偏倚风险单一数据源易导致暴露或结局错误分类，如仅用

退伍军人事务系统数据可能遗漏外部处方记录；

多源数据如关联医院就诊统计(HES)

与死亡记

录，可全面捕获结局信息，降低错分风险。结局指标定义要点应采用客观、可量化指标，如“心血管结局”需

结合诊断代码、实验室检查及住院记录综合判定，

减少主观判断偏差。干预措施定义要求需参考验证过的标准，明确干预起始/终止时间、

剂量等，如莫诺拉韦干预需定义为“感染后5天内用药”,避免因定义模糊导致暴露错分。数据质量提升策略优先选择客观测量数据(如实验室结果、处方记录),纳入依从性好的固定医疗机构就诊人群，通过数据链接技术整合多源信息。多源数据与指标定义的重要性0

1未测量混杂评估策略可采用E值估计最小关联强度、工具变量法(如处方倾向)或阴性对照设计(如无因果关

联的结局),验证结果稳健性，如评估疫苗对非新冠死亡风险的影响判断未测量混杂。常见事后随机化方法包括倾向评分匹配(PSM)、

逆概率治疗加

权(IPTW)、

双重稳健估计等，PSM

通过降

维平衡协变量但可能损失样本量，IPTW

利用

全样本但需处理极端权重。有向无环图(DAG)

的应用通过可视化暴露、结局与变量间因果关系，辅

助识别潜在混杂因素(如年龄、合并症),避

免错误调整中介变量或碰撞变量，增强因果推

断理论支撑。混杂因素处理核心目标需控制影响干预与结局的所有可观测混杂变量，

模拟RCT组间可比性，减少因基线特征不均衡导致的偏倚，如通过倾向评分匹配平衡组间

协变量分布。混杂因素的识别与处理方法05TTE的实施：设计关键环节控制现使用者偏倚的原理现使用者偏倚源于纳入已接受治疗一

段时间的患者，此类人群可能因依从

性好或病情稳定而表现出更好结局。

新用药者设计通过限定“未用药洗脱

期”,确保所有参与者在基线时处于

同等用药状态，避免既往用药对结果

的干扰。TTE

应用中的注意事项1.数据清洗复杂性：需通过数据库记录严格界定“新用药者”,排除洗

脱期内用药史不明确的个体；2.样本量损失：严格的纳排标准可能减少

有效样本量，导致统计功效降低，需

在研究设计阶段评估数据可行性。新用药者设计的概念新用药者设计是指在观察性研究中，仅纳入研究开始前一段时间内未使用

过目标治疗药物的人群，并以其首次

用药时间作为基线，从而减少现使用

者偏倚的方法。新用药者设计的应用WRIPLECONSMRAINT:TIMEcOST

√QUALITY√时间零点确定的核心原则时间零点(T0)需同时满足三个条件：参与者符合纳排标准的时间、治疗策略分配时间、随访开始时间，三者统一可避免因时间错位导致的偏倚。永恒时间偏倚的产生机制永恒时间指结局不可能发生的时间段(如治疗开始前),若组间永恒时间不

平衡，会高估治疗效果。例如：试验组仅纳入“未在T0

至用药期间发生结局”

的参与者，而对照组无此筛选，导致组间风险基线差异。偏倚控制方法1.克隆-删失-加权法：通过克隆样本、删失偏离治疗者并加权调整，平衡组间

永恒时间；2.个体匹配法：为对照组匹配试验组个体的T0,对齐随访起点以消除时间差。时间零点的确定与永恒时间偏倚控制实施方法：多嵌套试验构建在长期队列中，按时间间隔划分多个子试验(如每月1次),同一参与者可进入多个子试验，但需独立记录基线特征与结局。例如：评估更年期激素治疗时，将符合条件的女性在不同绝经年份分别纳入子试验。统计分析要点1.方差调整：采用稳健方差估计法(如cluster(id)项),控制个体多次入组导致的效应量相关性；2.样本量优化：通过多子试验合并提升统计功效，同时需在敏感性分析中验证结果稳定性。适用场景与核心思路适用于参与者在长期随访中多次满足纳排标准的场景(如慢性病管理)。通过创建多个嵌套仿真试验，允许个体在不同时间点多次入组，解决单一TO

难以确定的问题。序贯试验设计的应用场景06TTE的实施：事后随机化与分析参数g公式与双重稳健方法参数g公式：适用于存在时间依赖性混杂

的动态干预场景，如根据风险评估调整干

预策略的纵向研究。双重稳健方法：融合

PS

模型与结局模型，若其中一个模型设

定错误仍可获得相合估计，但计算复杂、样本量需求高。逆概率治疗加权(IPTW)原理：以倾向性评分构建权重(试验组1/PS,

对照组1/(1-PS)),模拟随机化后

的伪人群。适用场景：需保留全部样本、

处理动态治疗策略的场景。优缺点：统计

效率高，但易受极端权重影响，需通过截断或稳定权重法调整。倾向评分匹配(PSM)原理：通过logistic回归模型估计倾向性评

分，将高维协变量降维后进行组间匹配。适用场景：样本量较大、需控制多混杂因

素的场景。优缺点：利用有限样本实现协

变量平衡，但可能因匹配失败损失样本量，降低统计效率。常用事后随机化方法选择克隆：创建多份研究对象副本在时间零点(T0),为符合纳排标准的参与者按治疗策略数克隆副本，每份分配

至不同治疗组。例如：评估莫诺拉韦疗效时，将参与者克隆为“用药组”和“对照

组”两份，确保组间基线特征完全一致。删失：宽限期内处理偏离治疗者设置宽限期(如莫诺拉韦研究中为5天),在各治疗组内删失宽限期内偏离策略的

参与者(如对照组接受用药、试验组未用药)。宽限期需根据研究问题设定(如药

物推荐使用时限),并通过敏感性分析验证稳健性。加权：构建逆概率删失权重(IPCW)在宽限期内各时间点，通过logistic回归估计未删失概率，累积计算IPCW

以调整人

为删失偏倚。CCW可同时控制永恒时间偏倚与混杂因素，但数据要求高，极端权

重可能导致结果不稳定。克隆-删失-加权法(CCW)

的应用EDITABLESTROKESET

OF

RULES协变量平衡性评估与数据分析原则标准化均值差(SMD)的应用

意向性分析(ITT)

原则

符合方案分析(PP)原则通过SMD评估组间协变量平衡，计算公

式为(试验组均值-对照组均值)/合并

标准差。SMD<10%提示组间差异较小，

优于P值(不受样本量影响)。需在事

后随机化方法调整前后均进行平衡性检

验。根据T0时治疗分配(如处方记录或实际

接受治疗)定义数据集，无论参与者后

续依从性如何均保留在原组。例如：使

用电子健康记录时，按基线实际治疗分

组，随访期间不改变组别，模拟RCT中

“按分配治疗”的效应估计。仅纳入遵循治疗策略的参与者，对中断

治疗者进行删失，并调整随访期间的混

杂因素。适用于评估实际接受治疗的真

实疗效，需结合逆概率加权或参数g公

式处理时间依赖性混杂。07TTE

的稳健性评估与报告蒙特卡罗模拟通过模拟数据扰动检

验分析方法鲁棒性，

评估模型假设对结果

的影响，增强结论可

信

度

。缺失数据处理采用多重插补(如10

次插补)替代单次插

补，或仅纳入完整数

据，处理数据缺失对

结果的潜在偏倚。样条函数应用通过样条函数灵活建模非线性关系，评估变量分布假设对效应

估计的影响，确保结

果稳健。关键参数调整改变洗脱期长短、宽

限期(如5天改为3

天)、事后随机化方

法等，验证结果对参

数设定的敏感性。敏感性分析的策略与方法E值估计量化未测量混杂因素与干预、结局的最小关联强度，公式为E值=RR+√

[RR×(RR-1)],RR为观察关联强度，可通过R包“EValue”计算。工具变量法选择与干预强相关、独立于混杂且不直接影响结局的变量(如处方倾向、遗传变

异),分两步回归控制未测量混杂，需验证工具变量有效性(如F统计量)。阴性对照设计采用阴性暴露或结局对照(如疫苗接种后前10天感染风险、非新冠死亡风险),

若调整后出现阳性结果提示未测量混杂，反之则无。未测量混杂因素的评估方法DETERMINEWHATTO

MEASUREEDITABLE

STROKE研究流程图呈现需展示研究对象筛选过程(如纳排标准、新用药者设计排除现使用者)、模拟

随机分配步骤(如匹配、克隆策略)及各组样本量变化，确保透明化。设计方法透明化详细说明新用药者设计、序贯试验设计(多次入组)、克隆-删失-加权法等复杂

策略的实施流程，体现研究设计严谨性。可重复性保障通过流程图清晰呈现数据来源、样本筛选标准、事后随机化方法(如PSM

匹配

过程),便于其他研究者复现结果，提升研究可信度。TTE

研究报告的规范要求08共识的推广与展望专业期刊发表本共识将在专业期刊上发表，为临床研究者提供权威的方