纯合子高胆固醇血症筛查与管理专家共识（2024版）课件

纯合子家族性高胆固醇血症早期筛查与管理中国专家共识（2024年）精准防治，守护健康未来目录第一章第二章第三章共识概述疾病基础与流行病学早期筛查策略目录第四章第五章第六章诊断标准与流程综合治疗方案长期管理规范共识概述1.制定背景与目的国内对纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）存在筛查率低、诊断延迟和治疗不规范等问题，导致患者预后较差。该共识旨在填补临床实践空白，通过标准化诊疗框架提升HoFH的早期识别和干预水平。诊疗现状不足由中华医学会检验医学分会牵头，联合心血管、内分泌、儿科等多领域专家制定，整合基因检测、影像学评估和临床管理的最新进展，形成符合中国国情的筛查与管理策略。多学科协作需求核心适用范围明确针对经临床或基因检测确诊的HoFH患者，涵盖儿童及成人全年龄段，尤其强调对早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）家族的筛查。确诊患者群体核心适用对象包括血清LDL-C≥6.0mmol/L或总胆固醇（TC）≥10.0mmol/L的个体，以及具有皮肤/肌腱黄色瘤或父母为杂合子FH（HeFH）的高危人群。高危筛查对象重点关注妊娠期女性、新生儿及儿童患者的筛查，这些群体具有更高的心血管风险，需特别关注其生理状态和治疗安全性。特殊人群扩展早期筛查强化新增对高危儿童（如存在家族史或黄色瘤）在2岁前进行血脂检测的建议，并设置医院信息系统（HIS）预警提示（LDL-C≥6.0mmol/L或TC≥10.0mmol/L），以提高筛查效率。诊断标准优化临床诊断中强调基因检测的价值，建议对疑似患者完善LDLR、ApoB及PCSK9基因致病突变位点检测，首选全外显子组测序，同时需与谷固醇血症等疾病鉴别。关键内容更新要点疾病基础与流行病学2.HoFH定义与诊断标准严重遗传代谢病：纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是由LDLR、APOB或PCSK9基因双等位基因突变导致的罕见常染色体显性遗传病，以血浆LDL-C水平极度升高（通常>13mmol/L或>500mg/dl）为特征。临床三联征：诊断需结合典型临床表现，包括皮肤/肌腱黄色瘤、早发动脉粥样硬化性心血管疾病（如儿童期冠心病）及角膜弓，其中黄色瘤是特异性体征。基因检测金标准：确诊需通过基因检测发现双等位基因致病突变，但临床疑似病例可通过未治疗LDL-C水平结合家族史（一级亲属早发冠心病或FH病史）初步筛查。极端风险差异:HoFH发病率仅0.00625/万人，但LDL-C水平达12mmol/L（普通人群的4倍），未治疗患者30岁前死亡率接近100%。诊断缺口巨大:HeFH患病率达1:137，但我国诊断率不足1%，导致大量潜在ASCVD高风险人群未被识别。干预窗口明确:早期治疗的HoFH患者寿命可延长10-30年（相比未治疗组），凸显新生儿筛查的临床价值。中国流行病学特征（发病率/诊断缺口）除心血管系统外，脂质沉积可导致肝脏脾脏肿大、关节腱鞘炎等非典型表现，需多学科联合管理。多系统受累约90%HoFH患者因LDL受体基因突变导致肝细胞LDL-C清除能力显著下降，血浆LDL-C累积引发全身脂质沉积。LDLR功能丧失病理表现为主动脉瓣、冠状动脉等大血管快速粥样硬化，儿童期即可出现内膜增厚、斑块形成，甚至心肌梗死。动脉粥样硬化加速遗传机制与病理特点早期筛查策略3.早发性ASCVD患者45岁前发生动脉粥样硬化性心血管疾病（如心肌梗死、脑卒中）的个体，需优先筛查家族性高胆固醇血症（FH），因其可能与遗传性脂代谢异常高度相关。出现肘部、膝盖、跟腱等部位黄色或橙色结节的患者，提示胆固醇沉积，是FH的典型临床标志，需结合血脂检测进一步确诊。一级亲属确诊FH或早发ASCVD（男性<55岁，女性<65岁）的家庭成员，应进行基因检测及血脂筛查，实现早期干预。未治疗时血清LDL-C≥6.0mmol/L或总胆固醇≥10.0mmol/L的儿童或成人，需排除FH可能，尤其合并其他危险因素（如高血压、吸烟）。皮肤或肌腱黄色瘤者FH家族史成员LDL-C极端升高者重点筛查人群（早发ASCVD/黄色瘤家族）在电子病历系统中设定LDL-C≥6.0mmol/L或TC≥10.0mmol/L的自动提示功能，辅助医生快速识别高危患者。医院HIS系统预警对2岁以下疑似FH儿童（如家族史或黄色瘤）进行空腹血脂检查，早发现、早干预以延缓动脉硬化进展。儿童早期血脂检测对临床疑似患者检测LDLR、ApoB、PCSK9基因突变，明确致病位点，为个体化治疗（如PCSK9抑制剂）提供依据。基因诊断技术通过干血斑检测TC、LDL-C和ApoB，纳入新生儿常规筛查项目，实现FH的群体早期诊断。串联质谱法新生儿筛查筛查技术（AI预警/LDL-C阈值为6.0mmol/L）植物固醇血症表现为LDL-C升高及黄色瘤，但由ABCG5/ABCG8基因突变导致，需通过固醇谱分析区分，治疗需限制植物固醇摄入。脑腱黄瘤病CYP27A1基因突变引起胆固醇代谢异常，伴神经系统症状，需结合基因检测及胆汁酸谱鉴别。Alagille综合征多系统遗传病（如肝内胆管缺乏），可能伴高胆固醇血症，需通过临床表现（如特殊面容、心脏畸形）及基因检测排除。继发性高脂血症甲状腺功能减退、肾病综合征等疾病可导致LDL-C升高，需通过甲状腺功能、尿蛋白等检查排除继发因素。01020304鉴别诊断（植物固醇血症等）诊断标准与流程4.临床诊断标准（LDL-C≥10mmol/L）空腹血浆LDL-C≥10mmol/L（400mg/dL）是核心诊断指标，需通过两次独立检测确认，排除继发性高胆固醇血症干扰。LDL-C水平检测患者或一级亲属存在早发冠心病（男性<55岁，女性<60岁）或动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）证据，需结合基因检测进一步验证。早发心血管疾病史儿童期出现腱黄色瘤（如跟腱、手背）或角膜弓（<10岁），可作为重要临床辅助诊断依据，尤其适用于基因检测未覆盖地区。黄色瘤与角膜弓表现检测靶基因必须涵盖LDLR（占突变90%）、APOB（编码LDL配体）、PCSK9（调控LDLR降解）及LDLRAP1基因，采用二代测序技术检测双等位基因致病突变特殊类型识别复合杂合突变（两个不同位点突变）与真纯合突变具有同等临床意义，需注意APOBc.10580G>A等热点突变的筛查检测局限性约5%临床确诊患者可能检测不到已知基因突变，提示存在新致病基因或深内含子突变可能基因检测要求（LDLR/APOB/PCSK9）儿童诊断调整值10岁以下儿童LDL-C诊断阈值调整为≥6mmol/L（约230mg/dL），需结合角膜弓或黄色瘤等特征性表现新生儿筛查脐带血LDL-C>5mmol/L应高度怀疑，需在出生4周后复测并检测父母血脂水平，阳性者需在6月龄前完成基因确诊基因型-表型关联LDLRnull突变患儿多在5岁前出现心血管症状，而残存功能>2%的错义突变患儿可能迟至青春期发病特殊人群诊断（儿童/新生儿）综合治疗方案5.药物治疗（降脂药物联用）他汀类药物联合依折麦布：作为基础治疗方案，他汀类药物可抑制胆固醇合成，依折麦布则减少肠道胆固醇吸收，两者联用可显著降低LDL-C水平（降幅达50%以上），尤其适用于受体缺陷型HoFH患者。PCSK9抑制剂强化治疗：针对LDLR功能部分保留的患者，PCSK9单抗（如依洛尤单抗）或小干扰RNA药物（Inclisiran）可通过阻断PCSK9介导的LDL受体降解，额外降低LDL-C水平30%-60%，需皮下注射给药。新型靶向药物应用：对于难治性HoFH，可考虑ANGPTL3抑制剂（如Evinacumab），该药物通过独立于LDL受体途径清除脂蛋白，平均降低LDL-C约50%，适用于受体缺失型患者。01通过体外循环选择性清除血浆中的LDL颗粒，可使LDL-C短期下降55%-70%，建议每1-2周进行1次，需建立长期血管通路并监测电解质平衡。常规脂蛋白单采（LA）02采用硫酸葡聚糖纤维素吸附柱或免疫吸附法，对LDL的选择性更高，可减少其他血浆成分丢失，尤其适用于儿童患者或合并高粘血症者。特异性吸附技术升级03单采后24小时内需强化他汀或PCSK9抑制剂治疗，以抑制反弹性LDL-C升高，同时补充脂溶性维生素预防缺乏症。联合药物治疗增效04对于计划接受心脏手术的HoFH患者，术前3-6个月规律单采可减少动脉粥样斑块负荷，降低术中栓塞风险，术后需维持LDL-C<3.5mmol/L。围手术期管理优化非药物治疗（脂蛋白单采）基于基因分型的精准治疗：LDLR突变患者优先选择PCSK9抑制剂，APOB突变者需更高强度他汀治疗，而PCSK9功能增益突变则对PCSK9抑制剂反应不佳，需考虑肝脏移植评估。儿童患者剂量调整：按体重计算他汀剂量（如阿托伐他汀0.2-0.3mg/kg/d），避免骨骼肌毒性，青春期前慎用胆汁酸螯合剂以防脂溶性维生素缺乏。妊娠期特殊管理：妊娠前3个月停用所有降脂药，中期后可谨慎使用胆汁酸螯合剂，哺乳期禁用他汀，产后6周重启强化降脂治疗并避孕至LDL-C达标。个体化治疗策略长期管理规范6.心血管影像学定期评估：通过颈动脉超声、冠状动脉CT等影像技术监测动脉粥样硬化进展，建议基线时完成全面血管评估，后续每年复查。三维超声可量化颈动脉斑块负荷，高分辨MRI能识别易损斑块，对预测心血管事件风险具有重要价值。儿童患者需在3岁后接受首次CT血管造影，排除先天性冠状动脉畸形或主动脉瓣狭窄。心脏功能动态监测：每6-12个月进行超声心动图检查，重点关注主动脉瓣流速及左心室功能。纯合子患者常合并主动脉瓣狭窄，需通过连续多普勒超声评估压力梯度变化。左心室射血分数（LVEF）低于50%时需启动心力衰竭管理方案。随访监测体系（心血管影像评估）血糖分层管理：空腹/餐后血糖双维度控制，糖化血红蛋白反映长期水平，老年患者需放宽标准避免低血糖风险。血压靶向控制：130/80mmHg为基准线，肾病者需更严格，家庭监测可排除白大衣高血压干扰。血脂核心指标：LDL-C是首要干预目标，心血管高危人群需强化降至1.8mmol/L以下。监测频率差异化：血糖不稳定者需每日多次检测，血压/LDL-C等代谢指标可季度监测。特殊人群适配：妊娠、老年、儿童患者需调整目标范围，避免过度治疗引发并发症。监测指标目标范围（非妊娠成年）高危人群目标监测频率空腹血糖4.4-7.0mmol/L个体化调整初诊每日多次，稳定后每周1-2次餐后2h血糖<10.0mmol/L老年患者适当放宽与空腹血糖同步监测糖化血红蛋白<7.0%心血管病史者<6.5%每3-6个月检测血压<130/80mmHg肾病者<125/75mmHg每周1-2次家庭监测LDL-C胆固醇<2.6mmol/L心血管病史者<1.8每3-6个月检测危险因素控制目标多学科协作管理模式核心团队组成血脂专科医生：主导治疗方案制定，调整降脂药物组合及剂量，监测治疗反应与不良反应。负责基因检测结果解读，指导家族成员筛查。对肝移植术后患者进行免疫抑制与血脂双重管理。多学科协作管理模式心血管外科：评估严重主动脉瓣狭窄或冠状动脉病变的手术指征，优先考虑瓣膜修复而非置换。为肝移植候选者提供术前评估及围术期管理。多