中国输血依赖型β地中海贫血诊断与治疗指南(2025年版)

中国输血依赖型β地中海贫血诊断与治疗指南(2025年版)一、诊断标准与评估输血依赖型β地中海贫血（Transfusion-Dependentβ-Thalassemia，TDT）定义为因β珠蛋白基因（HBB）突变导致β珠蛋白链合成显著减少或缺失，需规律输注红细胞以维持生存或避免严重并发症的β地中海贫血类型。（一）临床表现TDT患者通常于出生后3-12个月出现症状，具体表现为：1.贫血相关症状：皮肤苍白、乏力、活动耐量下降，婴幼儿可出现喂养困难、生长发育迟缓（身高、体重低于同年龄同性别儿童第3百分位）。2.溶血相关表现：反复黄疸（血清总胆红素升高，以间接胆红素为主）、脾肿大（肋下可触及，部分患者伴脾功能亢进）、胆结石（超声检出率随年龄增长升高）。3.髓外造血表现：颅骨及面部骨骼异常（“地贫面容”，表现为额部隆起、颧骨突出、鼻梁塌陷）、脊髓或神经压迫症状（罕见，见于严重髓外造血灶）。（二）实验室检查1.血常规与红细胞参数：血红蛋白（Hb）常＜70g/L，呈小细胞低色素性贫血（平均红细胞体积MCV＜70fl，平均红细胞血红蛋白量MCH＜22pg），网织红细胞比例正常或轻度升高（1%-3%），外周血涂片可见靶形红细胞、碎片红细胞及有核红细胞。2.血红蛋白电泳：HbA（α₂β₂）显著减少或缺失，HbF（α₂γ₂）显著升高（＞10%），部分患者可见HbA2（α₂δ₂）轻度升高（2%-5%）。3.铁代谢评估：血清铁蛋白（SF）＞1000μg/L（输血后2周检测更准确），转铁蛋白饱和度（TSAT）＞50%，提示铁过载。4.基因检测：采用Sanger测序或二代测序（NGS）检测HBB基因，明确突变类型。中国人群常见突变包括CD41-42（-TCTT）、IVS-II-654（C＞T）、-28（A＞G）、CD71-72（+A）、CD26（G＞A，HbE）等，需结合家系验证确认遗传模式。（三）输血依赖判定符合以下任一条件即可诊断为TDT：-需每2-5周输注红细胞（浓缩红细胞10-15ml/kg/次）以维持Hb＞90g/L（儿童）或＞80g/L（成人）；-因贫血导致心功能不全（左心室射血分数LVEF＜55%）、生长发育停滞（骨龄落后实际年龄＞2年）或反复感染，需规律输血改善症状。二、治疗原则与方案TDT治疗目标为纠正贫血、控制铁过载、预防器官损伤、改善生存质量并追求治愈。治疗方案需个体化，结合年龄、铁过载程度、并发症及治疗意愿制定。（一）红细胞输注治疗1.输注指征：-儿童：Hb＜90g/L或出现生长发育迟缓（身高/体重增速低于同年龄第25百分位）；-成人：Hb＜80g/L或出现乏力、心悸、活动耐量下降（6分钟步行距离＜300米）；-特殊情况（如感染、妊娠、手术）：Hb目标值可提高至100-110g/L。2.红细胞制品选择：-首次输血或未致敏患者：选择去白细胞红细胞（减少同种免疫风险）；-有输血反应史或已产生红细胞抗体患者：选择洗涤红细胞；-亲属供者输血或免疫功能低下患者：选择辐照红细胞（预防输血相关移植物抗宿主病，TA-GVHD）。3.输注频率与剂量：-儿童：每次输注浓缩红细胞10-15ml/kg，每3-4周1次，维持Hb90-105g/L；-成人：每次输注浓缩红细胞2-4U（约200-400ml），每4-5周1次，维持Hb80-100g/L；-需根据患者体重、输血后Hb上升幅度调整（每输注1U浓缩红细胞，Hb约上升5-10g/L）。4.输血反应监测：每次输注过程中监测生命体征（心率、血压、血氧饱和度），输注后48小时内观察有无发热、皮疹、血红蛋白尿等迟发性溶血反应，每6个月检测红细胞抗体（抗人球蛋白试验、血型抗体筛查）。（二）铁过载管理与祛铁治疗长期输血（累计输注红细胞＞20U或SF持续＞1000μg/L）可导致铁沉积于肝脏、心脏、内分泌腺等器官，需早期干预。1.铁过载评估：-血清铁蛋白（SF）：每3个月检测1次，目标值＜1000μg/L（儿童）或＜1500μg/L（成人），＞2500μg/L提示严重铁过载；-肝脏铁浓度（LIC）：采用肝脏MRIT2或R2技术检测，正常LIC＜3mg/g干重（dw），＞7mg/gdw需强化祛铁，＞15mg/gdw提示肝硬化风险；-心肌铁过载（MIO）：心脏MRIT2检测，正常＞20ms，10-20ms为轻度，＜10ms为重度（需紧急干预）；-其他器官评估：每年检测甲状腺功能（TSH、FT4）、空腹血糖、骨密度（DXA扫描），每2年检测胰腺外分泌功能（粪弹性蛋白酶-1）。2.祛铁药物选择与应用：-去铁胺（Deferoxamine，DFO）：-适用人群：儿童（≥2岁）、妊娠（B类药物）、严重心肌铁过载（T2＜10ms）；-用法：20-40mg/kg/d，皮下注射8-12小时（夜间输注），每周5-7次；-监测：每6个月检测听力（纯音测听）、视力（眼底检查），避免与维生素C（＞200mg/d）同服（可能增加铁释放）。-去铁酮（Deferiprone，DFP）：-适用人群：儿童（≥3岁）、肝脏铁过载为主、对DFO不耐受；-用法：75-100mg/kg/d，分3次口服（间隔8小时）；-监测：每周检测血常规（粒细胞计数＞1.5×10⁹/L），每3个月检测肝功能（ALT、AST），避免与铁剂同服（间隔2小时）。-地拉罗司（Deferasirox，DFX）：-适用人群：儿童（≥2岁）、成人，轻中度铁过载；-用法：20-40mg/kg/d，每日1次空腹口服（餐前30分钟）；-监测：每2周检测血清肌酐（eGFR＜60ml/min需减量或换药），每3个月检测尿蛋白（＞1+需评估肾损伤）。3.祛铁方案调整：-初始治疗：根据SF和LIC选择单药（SF＜2500μg/L）或联合用药（SF＞2500μg/L或MIO阳性，如DFO+DFP或DFX+DFP）；-目标控制：治疗3-6个月后，SF下降速率应＞200μg/L/月，LIC每年下降＞3mg/gdw；-特殊情况：妊娠患者优先选择DFO（剂量20-30mg/kg/d），避免DFX（C类药物）；严重感染或粒细胞减少时暂停DFP，换用DFO或DFX。（三）治愈性治疗1.造血干细胞移植（HSCT）：-适应症：年龄＜16岁（最佳年龄2-10岁）、HLA全相合供者（同胞或无关供者）、铁过载可控（SF＜1500μg/L，LIC＜7mg/gdw）、无严重器官功能障碍（LVEF＞55%，肝功能Child-PughA级）。-预处理方案：经典方案为马利兰（BU）+环磷酰胺（CY）（BU16mg/kg，分4天；CY200mg/kg，分4天），或联合抗胸腺细胞球蛋白（ATG）以减少排斥反应（适用于无关供者移植）。-移植后管理：-移植物抗宿主病（GVHD）预防：环孢素A（CsA）联合甲氨蝶呤（MTX）；-感染预防：伏立康唑（抗真菌）、更昔洛韦（抗CMV）；-疗效评估：移植后30天检测供者嵌合率（＞95%为完全嵌合），6个月后无输血依赖且Hb＞100g/L为移植成功。2.基因治疗：-原理：通过慢病毒载体将功能性β珠蛋白基因（如β⁺或β⁰突变型）导入患者自体CD34⁺造血干细胞，或通过CRISPR/Cas9编辑BCL11A基因增强子激活胎儿血红蛋白（HbF）表达。-临床试验入组标准：年龄≥12岁、TDT诊断明确、无HLA全相合供者、SF＜2500μg/L（经祛铁治疗控制）。-治疗流程：-采集自体CD34⁺细胞（动员后外周血或骨髓）；-体外基因修饰（转导或编辑）；-清髓预处理（白消安2-4mg/kg，调整剂量使谷浓度达800-1000ng/mL）；-回输修饰细胞，监测造血重建（中性粒细胞＞0.5×10⁹/L，血小板＞50×10⁹/L）。-疗效判定：治疗后6个月无需输血且Hb＞90g/L为部分缓解，12个月无输血依赖且Hb＞100g/L为完全缓解。（四）支持治疗1.营养与代谢管理：-叶酸补充：1-5mg/d（长期溶血需增加叶酸消耗）；-维生素D与钙：目标25-羟基维生素D＞30ng/mL（补充维生素D3800-2000IU/d），元素钙1000-1200mg/d（饮食或钙剂）；-骨病干预：骨密度T值＜-2.5时，加用双膦酸盐（如唑来膦酸5mg/年，静脉输注）。2.并发症处理：-心脏并发症：心肌铁过载（T2＜10ms）需紧急DFO持续输注（40-50mg/kg/d，24小时静脉泵入），联合左卡尼汀（1-2g/d）改善能量代谢；心功能不全（LVEF＜40%）加用β受体阻滞剂（美托洛尔25-50mg/d）和ACEI（卡托普利12.5-25mg/d）；-内分泌异常：甲状腺功能减退（TSH＞10mIU/L）予左甲状腺素钠（50-100μg/d）；性腺功能减退（男性睾酮＜10nmol/L，女性雌二醇＜50pg/mL）予激素替代（十一酸睾酮40mgbid，戊酸雌二醇1-2mg/d）；糖尿病（HbA1c＞7%）予胰岛素或二甲双胍（0.5-1.0gbid）；-肝脏疾病：慢性肝炎（HBV/HCV阳性）予抗病毒治疗（恩替卡韦0.5mg/d，索磷布韦400mg/d）；肝纤维化（FibroScan＞12.5kPa）加用抗纤维化药物（水飞蓟宾70mgtid）。三、全程管理与随访TDT患者需建立终身随访档案，由多学科团队（血液科、儿科、心脏科、内分泌科、放射科、营养科）协作管理。-随访频率：-输血期：每2-4周评估输血需求，每3个月检测SF、血常规、肝肾功能；-祛铁治疗期：每3个月检测SF、LIC（每年1次MRI）、心脏T2（每6个月1次）；-移植/基因治疗后：第1年每月随访（嵌合率、Hb、铁代谢），第2年每3个月随访，之后每年