CN106810426B 一种大麻二酚的合成方法 （暨明医药科技（苏州）有限公司）

(10)授权公告号CN106810426B(65)同一申请的已公布的文献号(43)申请公布日2017.06.09(73)专利权人暨明医药科技(苏州)有限公司地址215000江苏省苏州市星湖街218号生(72)发明人陈剑戈张喜通文小伟徐长春(74)专利代理机构南京苏科专利代理有限责任公司32102代理人姚姣阳(56)对比文件US2010298579A1,2010.11.25,审查员富佳玉(54)发明名称一种大麻二酚的合成方法(57)摘要本发明提供了一种以2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯为原料，在氢氧化钾催化下与N,N-二烷基醇胺进行酯交换，然后与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇在Lewis酸催化下发生偶联反应，经酸碱萃取和重结晶后得到高纯度的关键中间体产品，再经过水解脱羧获得粗品大麻二酚，粗品一次重结晶就可以得到符合原料药质量要求的大麻二酚。本发明方法中的原料及试剂价格低廉、商业易得，最后制得的合格纯度原料药时总产率最高可达35~40%,工艺明显21.一种大麻二酚的合成方法，其特征在于：其反应式如下所示，包括如下步骤：S1,以2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸甲酯为原料，在氢氧化钾作用下与N,N-二烷基醇胺发生酯交换反应得到中间体一；所述中间体一中n=1~8,所述R为甲基、乙基、丙基及丁基中的任意一种；S2,将S1制得的中间体一与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇进行偶联反应制备得到中间体二；中间体二中n=1~8,所述R为甲基、乙基、丙基及丁基中的任意一种；S3,将制得的中间体二在氢氧化钠作用下高温水解脱羧，最终制得大麻二酚。2.根据权利要求1所述的一种大麻二酚的合成方法，其特征在于：所述S1包括如下步S11、以2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸甲酯为原料与N,N-二烷基醇胺，在氢氧化钾作用下，通过氮气保护进行反应；S12、通过加入酸溶液，调节溶液pH至酸性，进行首次萃取；S13、通过加入碱进行调节溶液pH至碱性，进行再次萃取；S14、水洗、干燥，进行减压浓缩得到中间体一。3.根据权利要求2所述的一种大麻二酚的合成方法，其特征在于：所述S12中调节溶液pH为2-3。4.根据权利要求2所述的一种大麻二酚的合成方法，其特征在于：所述S13中调节溶液pH为10。5.根据权利要求2所述的一种大麻二酚的合成方法，其特征在于：所述S13中通过添加碱性固体调节pH。6.根据权利要求5所述的一种大麻二酚的合成方法，其特征在于：所述S13中通过添加碱性固体为碳酸钠固体。7.根据权利要求1所述的一种大麻二酚的合成方法，其特征在于：所述S2包括如下步S21,中间体一与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇在无水氯化锌催化下发生缩合反应；3S22,反应结束后加入酸，通过酸碱萃取的方法纯化制得纯度至少为90%的可重结晶的中间体二的粗品；S23,中间体二的粗品通过溶剂重结晶合成高纯度的原料药关键中间体二。8.根据权利要求7所述的一种大麻二酚的合成方法，其特征在于：所述S22中酸为盐酸，9.根据权利要求7所述的一种大麻二酚的合成方法，其特征在于：所示S23中的溶剂为4技术领域[0001]本发明涉及一种大麻二酚的合成方法，属于有机合成技术领域。背景技术[0002]大麻二酚别名左旋-反式-大麻二酚，英文名为(一)-Cannabidiol,是非常有市场价[0004]目前大麻二酚主要被应用于保护神经，抗痉挛，抗炎和抗焦虑等作用。2015年英国GW生物制药公司宣布：更新其纯大麻二酚用于难治性儿童癫痫病的临床试验资料，2014年此药已取得美国FDA罕见病药和快通道审批的认可，用于治疗婴儿严重肌阵挛性癫痫，这使得此药物的市场前景变得更加广泛。廉价、高效和操作简便，适合于工业化生产的合成工艺，对于大麻二酚的应用也将有很大的推动作用。[0007]但该反应体系复杂，有较多异构体和二聚体，后处理麻烦，需要柱层析纯化且收率较低，只有24%,不宜于放大生产。[0008]WO2006053766A1则利用氯化锌催化进行目标产品的合成。该文献报道了一种不过柱纯化获得产品的工艺，但产品纯度只有97.1%,收率只有22%。我们对该文献进行了重复试验发现反应过程最大单杂为二聚体，达到20%以上，该杂质需要3次以上结晶才能降至0.1%以内(达到原料药指标要求)。最后获得合格原料药时总收率仅有13%,工艺成本较[0009]US20100298579A1以2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯为起始原料，用三氟化硼乙醚催化，制备出偶联的甲酯中间体(I),该反应纯度比一步法稍高，异构体和二聚体也明显比一步法少。但偶联后甲酯中间体经过酸碱处理后纯度依然只有约75%的纯度，加之该化合物的熔点可能较低，无法结晶(中间体I未见熔点报道，即使将过柱获得纯度达98%的中间体I进行结晶，最终也无法析成固体)。甲酯中间体I无法通过常规方法进行重结晶纯化，从而无法达到作为原料药的关键中间体的化学纯度和单杂指标要求。5[0011]除了以上两种化学合成方法之外，还有部分文献报道用生物提取的方法得到大麻二酚，但是此类方法步骤较为繁琐，工业化生产局限性太大。发明内容[0012]本发明的目的在于解决上述的技术问题，提供一种大麻二酚的合成方法。[0013]本发明的目的通过以下技术方案来实现：[0014]一种大麻二酚的合成方法，其反应式如下所示，[0016]包括如下步骤：[0017]S1,以2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸甲酯为原料，在氢氧化钾作用下与N,N-二烷基醇胺发生酯交换反应得到中间体一；所述中间体一中n=1～8,所述R为甲基、乙基、丙基及丁基中的任意一种；[0018]S2,将S1制得的中间体一与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇进行偶联反应制备得到中间体二；中间体二中n=1～8,所述R为甲基、乙基、丙基及丁基中的任意一种；[0019]S3,将制得的中间体二在氢氧化钠作用下高温水解脱羧，最终制得大麻二酚。[0020]优选地，所述S1包括如下步骤：[0021]S11、以2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸甲酯为原料与N,N-二烷基醇胺，在氢氧化钾作用下，通过氮气保护进行反应；6[0025]优选地，所述S12中调节溶液pH为2-3。[0027]优选地，所述S13中通过添加碱性固体调节pH。[0028]优选地，所述S13中通过添加碱性固体为水相碳酸钠固体。当然，调节碱性碱固体氧化钾这些常规碱都可以。[0030]S21,中间体一与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇在无水氯化锌催化下发生缩合反应；[0031]S22,反应结束后加入酸，通过酸碱萃取的方法纯化制得纯度至少为90%的可重结晶的中间体二的粗品；[0032]S23,中间体二的粗品通过溶剂重结晶合成高纯度的原料药关键中间体二。[0034]优选地，所示S23中的溶剂为石油[0035]优选地，以上所述方法制得的所述大麻二酚的纯度为99.88%—99.98%。[0036]本发明的有益效果：本发明方法中的原料及试剂价格低廉、商业易得，通过酯交换，偶联，脱羧三步反应可获得高质量的大麻二酚。该工艺虽然步间体都可以通过重结晶纯化，单杂均可达到原料药中间体指标，最后制得的合格纯度原料药时总产率最高可达35～40%,工艺明显提高，其具有很好的工业应用前景。具体实施方式[0037]下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理[0038]本发明中所采用实施例中在调节pH时，本申请中采用的为碳酸钠，但并不局限于以采用其他常规的进行替换。[0041]首先，将119g的2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯和89g的N,N-二甲基乙醇胺加入250mL三口烧瓶中，搅拌下加入30.8g的氢氧化钾，氮气保护，升温至130℃搅拌反应4小时。将反应液降温至30℃以下，用1N盐酸水溶液调pH至2～3,加入正庚烷(250mL×2)萃取，水相碳酸钠固体调节pH至10,加入正庚烷(250mL×2)萃取，水洗(150mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干之后加入4v/m的正庚烷重结晶，干燥之后得到103g,收率70%,HPLC纯度7得到60.2g的白色固体，收率46%,HPLC纯度99.98%。~5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到33.7g的白色固体，收率92%,HPLC纯度[0048]将119g的2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯和234g的N,N-二甲基丁醇胺加入减压浓缩至干之后加入4v/m的正庚烷重结晶，干燥之后得到134.1g,收率83%,HPLC纯度~5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到31.3g的白色固体，收率91%,HPLC纯度[0055]将119g的2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯和145g的N,N-二甲基己醇胺加入8减压浓缩至干之后加入4v/m的正庚烷重结晶，干燥之后得到142.2g,收率81%,HPLC纯度~5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到30.4g的白色固体，收率94%,HPLC纯度[0062]将119g