CN110035774B 大麻素的可稀释制剂及其制备方法 （耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司）

(19)国家知识产权局(65)同一申请的已公布的文献号(30)优先权数据(85)PCT国际申请进入国家阶段日(86)PCT国际申请的申请数据PCT/IL2017/0510972017(87)PCT国际申请的公布数据(73)专利权人耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司地址以色列耶路撒冷(74)专利代理机构北京安信方达知识产权代理有限公司11262专利代理师凌翠郑霞A61K9/107(2006.01)A61K47/26(2006.01)A61K47/44(2017.01)A61K9/19(2006.01)A61K9/48(2006.01)A61K31/05(2006.01)A61K31/352(2006.01)审查员王碧燕大麻素的可稀释制剂及其制备方法21.一种负载大麻素的制剂，所述负载大麻素的制剂不含水，所述制剂包含0.5wt%和20wt%之间的量的至少一种油、至少一种亲水性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少0.1wt%的至少一种大麻素，所述制剂呈微乳液形式；其中所述至少一种亲水性表面活性剂选自聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯以及饱和蓖麻油和不饱和蓖麻油的聚氧乙烯酯、乙氧基化单甘油酯以及短链和中链和长链脂肪酸的乙氧基化脂肪酸；其中所述至少一种助表面活性剂选自多元醇、甘油二酯和聚氧乙烯。2.如权利要求1所述的负载大麻素的制剂，其中所述大麻素是以下中的至少一种：大麻氢大麻酚、△-9-四氢大麻酚酸-C₄、△-9-四氢大麻酚-C₄、△-9-四氢次大麻酚酸、△-9-四氢次大麻酚、△-9-四氢大麻山酸、△-9-四氢大麻山酚、△-7-顺式-异-四氢次大麻酚、△-8-大麻酚、8,9-二羟基-△-6a-四氢大麻酚、二羟基次大麻酚、乙氧基-二羟基次大麻酚、脱氢四氢大麻酚、3,4,5,6-四氢-7-羟基-α-α-2-三甲基-9-正丙基-2,6-甲桥-2H-1-苯并氧杂环辛三烯-5-甲醇、cannabiripsol、三羟基-△-9-四羟基大麻酚。3.如权利要求2所述的负载大麻素的制剂，其中所述大麻素是大麻二酚和/或大麻二酚4.如权利要求2所述的负载大麻素的制剂，其中所述大麻素是△-9-四氢大麻酚。5.如权利要求1所述的负载大麻素的制剂，其中所述至少一种油选自：橄榄油、大豆油、6.如权利要求1所述的负载大麻素的制剂，其中所述至少一种油是中链甘油三酯。7.如权利要求1所述的负载大麻素的制剂，其中所述至少一种亲水性表面活性剂以30wt%和85wt%之间的量存在于所述制剂中。8.如权利要求1所述的负载大麻素的制剂，其中所述至少一种助表面活性剂以1wt%和50wt%之间的量存在于所述制剂中。9.如权利要求1所述的负载大麻素的制剂，其中所述亲水性表面活性剂和所述助表面活性剂之间的比例为在1:1和6:1wt/wt之间。10.如权利要求1所述的负载大麻素的制剂，所述负载大麻素的制剂还包含至少一种溶325wt%之间的量存在于所述制剂中。12.如权利要求10所述的负载大麻素的制剂，其中所述至少一种溶剂选自乙醇、丙醇、13.如权利要求1所述的负载大麻素的制剂，所述负载大麻素的制剂还包含至少一种磷14.如权利要求13所述的负载大麻素的制剂，其中所述至少一种磷脂以1wt%和10wt%之间的量存在于所述制剂中。15.如权利要求13所述的负载大麻素的制剂，其中所述至少一种磷脂选自大豆卵磷脂、脂酰胆碱和油酰棕榈酰磷脂酰胆碱。16.如权利要求1所述的负载大麻素的制剂，所述负载大麻素的制剂包含0.1wt%和12wt%之间的所述大麻素。17.如权利要求1所述的负载大麻素的制剂，所述负载大麻素的制剂包含1wt%和10wt%之间的所述大麻素。18.如权利要求1所述的负载大麻素的制剂，所述负载大麻素的制剂具有5纳米和30纳米之间的油滴尺寸。19.如权利要求1所述的负载大麻素的制剂，其中所述大麻素在几何上和物理上整合至20.如权利要求1所述的负载大麻素的制剂，其中所述制剂在酸性环境中稳定所述大麻21.如权利要求20所述的负载大麻素的制剂，其中所述酸性环境是胃液。22.如权利要求21所述的负载大麻素的制剂，其中所述大麻素是大麻二酚，并且其中所述制剂降低了大麻二酚向△-9-四氢大麻酚的转化率。23.如权利要求1所述的负载大麻素的制剂，用于在治疗选自以下的状况中使用：疼痛关的紊乱和状况、与癫痫发作和/或惊厥相关的紊乱和状况、睡眠紊乱和状况、需要通过免疫抑制治疗的紊乱和状况、与升高的血糖水平相关的紊乱和状况、与神经系统退化相关的紊乱和状况、与动脉阻塞相关的紊乱和状况、与细菌感染相关的紊乱和状况、与真菌感染相关的紊乱和状况、增殖性紊乱和状况、创伤后紊乱和与受抑制的骨生长相关的紊乱和状况。24.如权利要求1所述的负载大麻素的制剂，用于在治疗选自以下的状况中使用：与精神病相关的紊乱和状况以及炎性皮肤紊乱和状况。25.如权利要求1所述的负载大麻素的制剂，其中所述至少一种油的量在1wt%和26.一种用于制备如权利要求1所述的负载大麻素的制剂的方法，所述方法包括将大麻素源与包含0.5wt%和20wt%之间的量的至少一种油、至少一种亲水性表面活性剂和至少一种助表面活性剂的不含水的制剂混合，由此获得呈微乳液形式的负载大麻素的制剂，所述大麻素源选自纯大麻素、呈结晶形式的大麻素和来自植物源的大麻素提取物。27.如权利要求26所述的方法，其中所述混合进行持续2分钟和30分钟之间。428.如权利要求26所述的方法，其中所述混合以15℃和60℃之间的温度进行。29.如权利要求26所述的方法，其中所述方法还包括在混合后将所述制剂和所述大麻素源均质化。30.如权利要求26所述的方法，其中所述方法还包括将负载大麻素的制剂和废弃的大麻素源分离开。31.如权利要求26所述的方法，所述方法还包括在混合前加热所述大麻素源。32.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1所述的负载大麻素的制剂，其中所述药物组合物不含水。33.如权利要求32所述的药物组合物，所述药物组合物呈选自凝胶、洗液、油、皂、喷雾34.如权利要求32所述的药物组合物，所述药物组合物呈软胶囊的形式。35.如权利要求32所述的药物组合物，所述药物组合物适于口服、经鼻、经皮或眼部地将所述大麻素递送至受试者的循环系统中。36.如权利要求32所述的药物组合物，所述药物组合物适于局部地或胃肠外地将所述大麻素递送至受试者的循环系统中。37.如权利要求32所述的药物组合物，所述药物组合物适于通过吸入将所述大麻素递送至受试者的循环系统中。38.如权利要求32所述的药物组合物，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。39.如权利要求32所述的药物组合物，所述药物组合物还包含稀释剂。40.如权利要求1至25中任一项所述的负载大麻素的制剂或如权利要求32至39中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗患有状况或紊乱的受试者的药物中的用途。41.如权利要求40所述的用途，其中所述状况或紊乱选自：疼痛相关紊乱、炎性紊乱和痫发作和/或惊厥相关的紊乱和状况、睡眠紊乱和状况、需要通过免疫抑制治疗的紊乱和状况、与升高的血糖水平相关的紊乱和状况、与神经系统退化相关的紊乱和状况、与动脉阻塞相关的紊乱和状况、与细菌感染相关的紊乱和状况、与真菌感染相关的紊乱和状况、增殖性紊乱和状况、创伤后紊乱以及与受抑制的骨生长相关的紊乱和状况。42.如权利要求40所述的用途，其中所述状况或紊乱选自：与精神病相关的紊乱和状43.一种营养药物组合物，所述营养药物组合物包含如权利要求1所述的负载大麻素的制剂，其中所述营养药物组合物不含水。44.如权利要求43所述的营养药物组合物，所述营养药物组合物还包含营养药物学上可接受的载体或稀释剂。5大麻素的可稀释制剂及其制备方法技术领域[0001]本公开内容提供了负载大麻素的制剂(cannabinoid-loadedformulation)及其制备方法。背景技术[0002]以下列出了被认为作为与当前公开的主题的背景相关的参考文献：[0005][3]A.Spernath,A.Aserin,N.Garti,JournalofCo[0006][4]A.Spernath,A.Aserin,N.Garti,JournalofThermalAnalysis[0007][5]N.Garti,A.Spcrnath,A.Aserin,R.L[0008][6]A.Spernath,A.Aserin,L.Ziserman,D.Danino,N.Garti,JournalControlledRelease2[0010]本文中对以上参考文献的承认不应被推断为意指这些参考文献以任何方式与当前公开的主题的可专利性相关。[0012]大麻素已持续多年被用于缓解疼痛和炎症相关综合征以及其他治疗适应症(包括青光眼、神经性疼痛、多发性硬化、AIDS、纤维肌痛、(cannabis)植物的产生树脂的雌性花序中的许多活性化合物的家族。尽管迄今为止在文献中已鉴定出多种大麻素类化合物，但是两种化合物特别地已成为用于药物用途的感兴趣的关注焦点：四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)。[0013]虽然THC是一种对使用者具有长期不利影响的精神活性化合物，但CBD未被鉴定为精神药物(psychotropicagent)并且被认为以各种施用途径用于摄入(consumption)是安全的。这两种化合物通常在植物源中以不同浓度范围作为混合物存在。为了配制成药物组合物，大麻素通常通过各种方法从植物源中提取，或者被合成地制造。[0014]常用的方法之一是通过载体油(carrieroil)提取，其中载体油被用作用于从植物源提取大麻素物质的溶剂。由于花序的充满油的毛状体(trichome)是脂溶性的，天然植物油是从装载大麻素的树脂中提取大麻素物质的混合物的有效方式。[0015]另一种常用的方法是通过有机溶剂提取，所述有机溶剂是在能够溶解大麻素的溶剂中选择的。这样的提取需要为有效提取定制(tailoring)溶剂。然而，难以从最终产物中去除痕量的溶剂，降低了所得提取物的纯度和安全性。[0016]用于从各种植物源获得各种化合物的提取物的另外的方法是超临界CO₂萃取。在6CO₂萃取过程中，超临界条件(即高温和高压)的CO₂被用作用于大麻素物质的溶剂。尽管对于从植物源提取多种化合物非常有效，但与液体提取相比，这种技术通常更复杂且更昂贵。[0017]尽管存在用于提取大麻素的多种方法，但这些方法具有低选择性的共同缺点。即，迄今已知的提取方法从植物源提取各种大麻素物质，通常产生CBD和THC的混合物，妨碍了CBD在药物组合物中的后续配制和使用。[0018]商购可得的产品中口服、局部或眼部施用的大麻素的生物利用度通常被发现是差的且是不足的，从而导致差的治疗效果。对通过除吸烟之外的递送系统的改进的溶解度或增溶、增强的生物利用度和吸收存在需求。[0020]在本公开内容中，通过使用独特制剂提供了大麻素的增溶。如本文进一步详述的，本公开内容的制剂具有高度负载各种大麻素的能力。此外，本公开内容提供了用于获得这样的负载大麻素的制剂的方法，以及包含其的各种药物组合物和施用形式。[0021]在本公开内容的一方面，本公开内容提供了一种负载大麻素的制剂，所述负载大麻素的制剂包含至少一种油、至少一种亲水性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和/或一种助溶剂以及至少0.1wt%的大麻素。[0022]本公开内容的制剂通常呈微乳液的形式。微乳液(ME)由于其自发形成、高增溶能力和物理稳定性，是用于药物的静脉内递送的众所周知的媒介物(vehicle)[1]。一种特定类型的微乳液是自发形成的微乳液，其以纳米级的液滴尺寸为特征，这是一种新型的和先进的递送媒介物类别。先前已经研究了这些微乳液，并且已经证明了它们使不溶性药物和营养药物增溶的能力[2-7]。制剂是包含表面活性剂和油的纳米液滴的自组装微乳液体系 (self-assembledmicroemuls含至少一种油、至少一种亲水性表面活性剂和至少一种溶剂，并且还可以包含另外的组分，诸如助表面活性剂、助溶剂和磷脂。在本公开内容中，除非另有定义，术语微乳液将指这样[0023]本公开内容的制剂可以呈基本上无水(含有多至10wt%的水)的浓缩物的形式，其可以用水相完全和逐渐稀释以形成微乳液。如将进一步解释的，与本领域已知的常规微乳液不同，本公开内容的浓缩形式用水完全可稀释。稀释的制剂(稀释的微乳液)是纳米尺寸的均一(单分散的)结构，表现出油相和水相之间的零界面张力，表现得像牛顿流体。制剂在将表面活性剂和油混合后自组装以形成无水反胶束。用水或水性溶液稀释后，形成了水溶胀的胶束或油包水纳米液滴，能够在水相例如水的存在下转化为双连续的中间相。进一步稀释后，它们经历向水包油液滴的(伞型)逆转。[0024]不希望受理论束缚，这些体系由油溶剂化的表面活性剂的簇或短域(shortdomain)构成，但却不同于经典的反胶束。当与少量水性介质混合时，形成了水合的和溶剂化的表面活性剂，并且当进一步用水相稀释时，它们容易地转化成水包油(0/W)纳米液滴，所述水包油(0/W纳米液滴将提取的大麻素分子截留在其核心中。向0/W微乳液的转化是自发的，即无需采用剪切力、机械力或过度加热条件。大麻素被截留在反胶束的核心中，并当稀释后保留在双连续区域中的油相和水相之间的界面处；此后，在形成0/W微乳液后，大麻素分子位于液滴的核心中。大麻素和表面活性剂(以及当被使用时，助表面活性剂)之间的相互作用(物理络合)允许将提取的大麻素在反胶束向双连续区域并最终向0/W微乳液的结7构转化的整个过程中保持在油核内，从而使制剂稳定并防止大麻素在其施用前(即在储存期间)从油核中的不期望的释放。[0028]大麻素是对细胞中的大麻素受体具有活性以抑制脑中神经递质的释放的一组精大麻素，以及合成获得的大麻素。大麻素可以选自以下中的一种或更多种：大麻萜酚酸(cannabigerolicacid)(CBGA)、大麻萜酚酸单甲醚(cannabigerolicacidmonomethylether)(CBGAM)、大麻萜酚(cannabigerol)(CBG)、大麻萜酚单甲醚acid)(CBDVA)、大麻山酚(cannabidiorcol)(CBD-C₁)、tetrahydrocannabinolicacidA)(THCA-A)、△-9-四氢大麻酚酸B(delta-9-tetrahydrocannabinolicacidB)(THCA-B)、△-9-四氢大麻酚(delta-9-tetrahydrocannabinol)(THC)、△-9-四氢大麻酚酸-C₄(delta-9-tetrahydrocannabinolicacid-C₄)(THCA-C₄)、△-9-四氢大麻酚-C₄(delta-9-tetrahydrocannabinol-C₄)(THC-C4)、△-9-四氢次大麻酚酸(delta-9-tetrahydrocannabivarinicacid)(THCVA)、△-9-四氢次大麻酚(delta-9-tetrahydrocannabiorcolicacid)(THCA-C₁)、△-9-四氢大麻山酚(delta-9-tetrahydrocannabiorcol)(THC-C₁)、△-7-顺式-异-四氢次大麻酚(delta-7tetrahydrocannabivarin)、△-8-四氢大麻酚酸A(delta-8-tetrahydrocannabinolicacidA)(△⁸-THCA)、△-8-四氢大麻酚(delta-8-tetrahydrocannabinol)(△⁸-THC)、大麻环酚酸(cannabicyclolicacid)(CBLA)、大麻环酚(cann8methylether)(CBNM)、大麻酚-C₄(cannabinol-C₄)(CBN-C₄)、次大麻酚(cannabivarin)醇(cannabinodiol)(CBND)、脱氢次大麻二酚(cannabinodivarin)(CBVD)、二羟基大麻酚(cannabitriol)(CBT)、10-乙氧基-9-羟基-△-6a-四氢大麻酚(10-ethoxy-9-hydroxy-delta-6a-tetrahydrocannabinol)、8,9-二羟基-△-6a-四氢大麻酚(8,9-dihydroxy-基-二羟基次大麻酚(ethoxy-cannabitriolvarin)(CBTVE)、脱氢大麻呋喃(dehydrocannabifuran)(DCBF)、大麻呋喃(cannabifuran)(CBF)、大麻色酮氢大麻酚(10-oxo-delta-6a-tetrahydrocannabinol)(OTHC)、△-9-顺式-四氢大麻酚基-9-正丙基-2,6-甲桥-2H-1-苯并氧杂环辛三烯-5-甲醇(3,4,5,6-tetrahydro-7-hydroxy-α-a-2-trimethy1-9-n-propyl-2,6-methano-2H-1-benzoxocin-5-methanol)tetrahydroxycannabinol其他实施方案中，负载大麻素的制剂可以包含约0.1wt%和11wt%之间的大麻素、约0.1wt%和10wt%之间的大麻素、0.1wt%和9wt%之间的大麻素或约0.1wt%和8wt%之间wt%之间的大麻素。在另外的实施方案中，负载大麻素的制剂可以包含约0.5wt%和2wt%和8wt%之间的大麻素。[0033]本公开内容的制剂还可被定制以使大麻素源中可能存在的其他组分，诸如萜烯、[0035]根据一些实施方案，油可以选自中链甘油三酯(MCT)、橄榄油、大9型)、薄荷醇、辣椒素、葡萄籽油、南瓜油、大麻油混合物。[0036]根据一些实施方案，油可以以约0.5wt%和20wt%之间的量存在于制剂中。根据其他实施方案，油以约1wt%和10wt%之间的量存在于制剂中。[0037]制剂包含至少一种亲水性表面活性剂。术语亲水性表面活性剂指具有亲水性质的离子型或非离子型表面活性剂，即对水具有亲和力的表面活性剂。示例性表面活性剂是聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、以及饱和蓖麻油和不饱和蓖麻油的聚氧乙烯酯、乙氧基化单甘油酯、乙氧基化脂肪酸以及短链和中链和长链脂肪酸的乙氧基化脂肪酸等。[0038]在一些实施方案中，至少一种亲水性表面活性剂选自聚氧乙烯、乙氧基化(20EO)脱水山梨醇单月桂酸酯(T20)、乙氧基化(20EO)脱水山梨醇单硬脂酸酯/棕榈酸酯(T60)、乙氧基化(20EO)脱水山梨醇单油酸酯/亚油酸酯(T80)、乙氧基化(20EO)脱水山梨醇三油酸酯(T85)、乙氧基化蓖麻油(20EO至40EO);乙氧基化氢化蓖麻油(20至40EO)、乙氧基化(5-40EO)单甘油硬脂酸酯/棕榈酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油。根据其他实施方案，亲水性表面活性剂可选自SolutolHS15(聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯)、聚氧乙烯35蓖麻油、聚山梨醇酯40(吐温40)、聚山梨醇酯60(吐温60)、聚山梨醇酯80(吐温80)、MirjS40、油酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油-3二油酸酯、乙氧基化羟基硬脂酸酯、聚甘油酯诸如十聚甘油单月桂酸酯、十聚甘油单油酸酯、六聚甘油单油酸酯和六聚甘油单月桂酸酯、蔗糖单油酸酯、蔗糖单月桂酸[0039]根据一些实施方案，制剂可以包含约30wt%和85wt%之间的所述亲水性表面活性剂。根据一些其他实施方案，制剂可以包含约35wt%和80wt%之间的亲水性表面活性剂。[0040]术语助表面活性剂应理解为包括不同于亲水性表面活性剂的任何剂，其能够(与亲水性表面活性剂一起)将油相和水相之间的界面张力降低到几乎为零(或零),允许在制剂与水性液体混合后形成均匀混合物。根据一些实施方案，助表面活性剂选自多元醇、甘油[0041]助表面活性剂可以是至少一种多元醇，即含有至少2个羟基基团的醇，例如乙二[0042]在一些实施方案中，助表面活性剂可选自甘油、聚丙二醇、聚乙二醇、乙氧基化氢化蓖麻油、饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸的脱水山梨醇酯(Spans)、磷脂、蜡类(巴西棕榈蜡(carnauba)、蜂蜡、小烛树蜡(candellila))。在一些实施方案中，助表面活性剂以约1wt%和50wt%之间的量存在于制剂中。在其他实施方案中，助表面活性剂可以以约5wt%和45wt%之间的量存在于制剂中。[0044]本文描述的制剂是自发形成的微乳液，其特征在于提供基本为零的界面张力的能量平衡。这样的平衡通过表面活性剂和助表面活性剂的组合可获得。因此，在一些实施方案中，亲水性表面活性剂和助表面活性剂之间的比例为在约1:1和6:1(wt/wt)之间。在其他实施方案中，亲水性表面活性剂和助表面活性剂之间的比例可以为在约1:1和4:1(wt/wt)之[0045]制剂还可以包含另外的组分。在一些实施方案中，制剂还包含至少一种溶剂。术语溶剂指不同于油的有机化合物，其在油中可混溶并与油一起形成溶解和稳定大麻素的均质油相。根据一些实施方案，溶剂可选自液体烃、醇等。根据一些实施方案，溶剂可以选自乙[0046]在一些实施方案中，溶剂可以以约0.1wt%和25wt%之间的量存在于制剂中。在一些其他实施方案中，制剂可以包含约0.1wt%和15wt%之间的溶剂。[0047]根据一些实施方案，制剂中的另外的附加组分可以是至少一种磷脂。可以使用磷Phosal50PG、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、油酰基棕榈酰磷脂酰胆碱(POPC),以及对应的丝[0048]在另外的实施方案中，本文描述的制剂可另外包含至少一种添加剂，所述至少一增强剂(诸如二乙二醇单乙醚(transcutol)、异山梨醇(isosorbide)、油酸、丙二醇、麦芽[0049]在一些实施方案中，制剂包含(i)至少一种大麻素，(ii)至少一种油，所述至少一种亲水性表面活性剂，所述至少一种亲水性表面活性剂选自聚山梨醇酯80(吐温80)、聚氧乙烯35蓖麻油(cremophor蓖麻油)、MirjS40、HECO40(乙氧基40氢化蓖麻油)、Labrasol(油酰聚乙二醇甘油酯)、甘油、和蔗糖单/二月桂酸少一种助表面活性剂选自聚丙二醇(PG)和PlurolOleiqueCC497(聚甘油-3二油酸酯),以及任选地至少一种磷脂和/或至少一种溶剂，所述至少一种溶剂选自油酸、二乙二醇单乙[0051]-至少一种大麻素(例如CBD)、中链甘油三酯(MCT)、聚山梨醇酯80(吐温80)、聚氧[0054]-至少一种大麻素(例如CBD)、R-(+)-柠檬烯、聚山梨醇酯80(吐温80)、聚丙二醇[0055]-至少一种大麻素(例如CBD)、R-(+)-柠檬烯、聚山梨醇酯80(吐温80)、聚氧蓖麻油(cremophor蓖麻油)和聚丙二醇(PG);或[0056]-至少一种大麻素(例如CBD)、中链甘油三酯(MCT)、聚山梨醇酯80(吐温80)、聚氧乙烯35蓖麻油(cremophor蓖麻油)和聚丙二醇(PG);或[0057]-至少一种大麻素(例如CBD)、异丙基肉豆蔻酸酯、聚山梨醇酯80(吐温80)、聚氧乙11烯35蓖麻油(cremophor蓖麻油)和聚丙二醇(PG);或[0058]-至少一种大麻素(例如CBD)、乙基月桂酸酯、聚山梨醇酯80(吐温80)、聚氧乙烯35蓖麻油(cremophor蓖麻油)和聚丙二醇(PG);或[0064]-至少一种大麻素(例如CBD)、R(+)-柠檬烯、聚山梨醇酯80(吐温80)、聚丙二醇[0066]-至少一种大麻素(例如CBD)、MCT、聚山梨醇酯80(吐温80)、聚氧乙烯35蓖麻油[0067]-至少一种大麻素(例如CBD)、乙基癸酸酯、聚山梨醇酯80(吐温80)、聚丙二醇[0071]-至少一种大麻素(例如CBD)、MCT、聚山梨醇酯80(吐温80)、聚氧乙烯35蓖麻油[0073]-至少一种大麻素(例如CBD)、柠檬烯、聚山梨醇酯80(吐温80)[0074]-至少一种大麻素(例如CBD)、三乙酸甘油酯、聚山梨醇酯80(吐温80)、聚丙二醇[0076]-至少一种大麻素(例如CBD)、MCT、蔗糖单/二月桂酸酯、聚丙二醇至少一种磷脂。[0077]如本文将证明的，负载大麻素的制剂在酸性环境中且特别是在胃液中稳定大麻[0078]如上文阐明的，本公开内容的制剂由纳米尺寸、基本均匀的、油溶剂化的分布在无水连续相中的表面活性剂的簇或短域构成。在一些实施方案中，制剂可以具有约5和约100纳米之间，优选10nm至30nm之间的油液滴尺寸。[0079]液滴尺寸指测量的液滴直径的算术平均值，其中直径范围为平均值的±15%。[0080]在其一个方面，本公开内容提供了一种用于制备本文描述的负载大麻素的制剂的方法，该方法包括将微乳液与大麻素源混合。[0081]混合可以通过不涉及剪切混合的任何合适的已知方法进行，例如手动混合、磁力搅拌、踏板混合(mixingbypedals)等。在一些实施方案中，使混合持续进行约2-60分钟之间。在其他实施方案中，混合在约15℃-60℃之间的温度进行。[0082]大麻素源指含有期望的大麻素的任何天然的、半合成的或合成的来源。在一些实施方案中，大麻素源选自基本上纯的大麻素(例如纯的CBD)、呈结晶形式的大麻素、天然大麻素源(例如大麻属植物部分)、和大麻素提取物(通过任何已知的提取方法获得)。[0083]当来源是大麻素提取物时，这样的提取物可以通过油提取、溶剂提取和/或通过CO₂萃取获得的提取物获得。[0084]在大麻素源是天然大麻素源的情况下，根据一些实施方案，天然大麻素源可以是indica)、莠草大麻(Cannabisruderalis)及其任何混合物。植物可以是归类于大麻属的任何天然存在的品系(strain)、任何园艺变种、栽培或工程化品系。[0085]本公开内容的方法可以利用可能含有大麻素的植物源的任何部分进行；即，在一混合物。[0087]当利用植物作为大麻素的来源时，大麻素可以通过利用本公开内容的制剂从植物源中提取。术语提取或其任何语言变体意指表示期望的大麻素从植物源到制剂的增溶油相中的转移。在这样的实施方案中，植物源与制剂的重量比例(wt/wt)可以为在1:5和1:100之[0088]提取通常通过将制剂和大麻素源以例如50-6000rpm搅拌或完全混合来进行。[0089]在其他实施方案中，大麻素源不是呈其天然形式的天然来源(即也不是植物部分);即，来源可以是基本上纯的大麻素(例如纯的CBD)、呈结晶形式的大麻素或大麻素提取物(通过任何已知的提取方法获得)。[0090]有时，当试图增强大麻素在制剂中的增溶时，将大麻素源和制剂的其他组分混合以形成允许来自来源的期望的大麻素增溶的紧密接触。均质化可通过任何合适的手段进行，包括但不限于均质器和高速机械搅拌。值得注意的是，由于本公开内容的方法中使用的制剂具有纳米级的尺寸结构，均质化对于胶束尺寸和/或结构的影响很小。[0091]在一些实施方案中，均质化可以进行持续约1分钟和约60分钟之间的时间段。在其他实施方案中，均质化进行持续约1分钟至45分钟之间、约1分钟和30分钟之间、或甚至约1分钟和20分钟之间的时间段。在一些其他实施方案中，均质化可以进行约5分钟和约60分钟之间、约10分钟和约60分钟之间、约15分钟和约60分钟之间、或甚至约20分钟和约60分钟[0092]在一些实施方案中，均质化可以在约5℃和约70℃之间的温度进行。在其他实施方案中，均质化可以在约15℃和约70℃之间、约20℃和约70℃之间、约25℃和约70℃之间或约30℃和约70℃之间的温度进行。在一些其他实施方案中，均质化可以在约10℃和约65℃之间、约10℃和约60℃之间、约10℃和约55℃之间、约10℃和约50℃之间、约10℃和约45℃之间或甚至约10℃和约40℃之间的温度进行。在另外的实施方案中，均质化可以在约15℃和约60℃之间、约20℃和约50℃之间或约25℃和约45℃之间的温度进行。[0093]来自大麻素源的大麻素的额外载量可以通过采用额外的增溶循环来进行，从而使从给定量的大麻素源中获得的产量最大化。[0094]本公开内容的制剂可以原样使用，即作为大麻素的基本无水的浓缩形式，或者可以被稀释或进一步配制成各种药物组合物。因此，通过另一方面，本公开内容提供了包含如本文描述的负载大麻素的制剂的药物组合物或营养药物组合物。[0095]本公开内容的浓缩物以及稀释形式极大地增加了制剂随时间的稳定性，降低了污染的风险，将其应用范围扩大到各种浓度(各种剂量)和稀释形式，同时允许医学专业人员决定在使用前如何、何时以及制备何种制剂。[0096]术语浓缩物(或其任何语言变体)表示基本上无水的、基于油的结构化油/表面活性剂体系，其中表面活性剂尾部被大麻素增溶，并且表面活性剂/助表面活性剂体系促进被稀释剂水相随意地完全稀释(是可稀释的),以形成用于施用的稀释的制剂。换句话说，浓缩物被设计用于在合适的稀释剂(通常是注射用水或盐水)中快速和完全稀释，形成稀释的制剂，如现在将描述的。在用合适的稀释剂稀释后，本发明的浓缩物自发地形成微乳液，其最初呈“表面活性剂的未良好界定的溶剂化域(或簇)”中间相，该中间相在轻微稀释后(约20wt%-30wt%)形成油包水纳米液滴；并且在进一步稀释后转化为双连续中间相和水包油(0/W)纳米液滴，其中稀释剂形成连续相，而油相呈纳米级尺寸的离散液滴的形式(即稀释的制剂)。如上文描述的，稀释的制剂由浓缩物自发形成，即无需施加任何剪切、空化或均质化过程。[0097]除了在配制和更好地控制大麻素施用剂量方面提供灵活性之外，通过本文描述的方法生产的浓缩物基本上不含水，即无水。一旦制剂中没有水(即多至10wt%的水),浓缩物就缺乏维持微生物生长(例如真菌或细菌)的环境，允许更长时间的储存，而没有(或具有最小的)被污染的风险。不希望受理论束缚，对于这样的浓缩物几乎没有观察到细菌污染的原因之一可能是不存在未结合的水，从而限制了微生物的生长并充分地延长了负载大麻素的制剂的货架期。[0098]浓缩物和稀释剂之间的比取决于制剂中大麻素的期望的最终浓度。根据一些实施方案，稀释的制剂包含约75wt%和约98wt%之间的稀释剂。[0099]在一些实施方案中，组合物可以被配制用于冻干(1yophilization),即通过向制他合适的冻干添加剂。[0100]在一些实施方案中，所述药物组合物可以包含至少一种药学上可接受的载体。本文描述的“药学上/营养药学上可接受的载体”,例如媒介物(vehicle)、佐剂、赋形剂或稀释剂，是本领域技术人员熟知的并且是容易可得的。优选药学上可接受的载体是对活性化合物呈化学惰性的载体，并且是在使用条件下没有有害的副作用或毒性的载体。[0101]载体的选择将部分地由活性剂(即大麻素)以及由用于施用组合物的特定方法来确定。因此，存在本发明的药物组合物的多种合适的组合物。如糖和甜味剂溶液以及水-醇混合物),或具有3和9之间的pH的缓冲液或任何其他等渗溶[0103]大麻素稳定地包含(即增溶)在油滴中，并且可控地释放到适当的施用靶中。不希望受理论束缚，大麻素-油-表面活性剂体系形成强可逆的分子相互作用，从而允许大麻素在微乳液的油滴中的增溶。[0104]根据制剂的施用途径和/或期望的性质，药物组合物可以包含多种附加组分，诸如循环系统中。[0107]适于口服施用的组合物可以由以下组成：(a)液体溶液，诸如溶解在稀释剂诸如水、盐水、或果汁(例如，橙汁)中的有效液体中的悬浮液；以及(e)浓缩物或稀释的微乳液(f)喷雾(g)吸入剂。液体制剂可以包括性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可以是普通的硬壳或软壳的明胶类型，包含例如表面活性体。锭剂形式可以包含调味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分，以及包含于惰性基质(诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性制剂以及除了活性制剂之外还包含如本领域已知的这样的载体的软锭剂、乳[0108]本公开的另一个方面提供了一种本公开的负载大麻素的制剂或药物组合物，用于治疗选自以下的状况：疼痛相关紊乱(作为止痛剂)、炎性紊乱和状况(作为抗炎剂)、食欲抑制或刺激(作为厌食剂或兴奋剂)、呕吐和恶心的症状(作为止吐剂)、肠(intestine)和肠道紊乱、与焦虑相关的紊乱和状况(作为抗焦虑药)、与精神病相关的紊乱和状况(作为抗精神病药)、与癫痫发作和/或惊厥相关的紊乱和状况(作为抗癫痫或止痉挛剂)、睡眠紊乱和状况(作为抗失眠药)、需要通过免疫抑制治疗的紊乱和状况、与血糖水平升高相关的紊乱和状况(作为抗糖尿病药)、与神经系统退化相关的紊乱和状况(作为神经保护剂)、炎性皮肤紊乱和状况(诸如银屑病)、与动脉阻塞相关的紊乱和状况(作为抗局部缺血药)、与细菌感染相关的紊乱和状况、与真菌感染相关的紊乱和状况、增殖性紊乱和状况、与受抑制的骨生长相关的紊乱和状况、创伤后紊乱等。[0109]另一方面，提供了一种治疗受试者的方法，所述受试者患有选自疼痛相关紊乱、炎性紊乱和状况、食欲抑制或刺激、呕吐和恶心的症状、肠和肠道紊乱、与焦虑相关的紊乱和状况、与精神病相关的紊乱和状况、与癫痫发作和/或惊厥相关的紊乱和状况、睡眠紊乱和状况、需要通过免疫抑制治疗的紊乱和状况、与升高的血糖水平相关的紊乱和状况、与神经系统退化相关的紊乱和状况、炎性皮肤紊乱和状况、与动脉阻塞相关的紊乱和状况、与细菌感染相关的紊乱和状况、与真菌感染相关的紊乱和状况、增殖性紊乱和状况、以及与受抑制的骨生长相关的紊乱和状况、创伤后紊乱等，该方法包括向受试者施用有效量的本公开内容的负载大麻素的制剂或药物组合物。[0110]本文描述的制剂本身可用于诱导至少一种效果，例如治疗效果，或可与至少一种大麻素相关联，所述大麻素能够通过治疗或预防受试者中不希望的状况或疾病的方式来诱可选自治疗剂，即当以治疗有效量施用时能够诱导或调节治疗效果的剂，和非治疗剂，即其本身不诱导或调节治疗效果，但其可以赋予药物组合物所选择的期望的特征。[0111]可以选择本公开内容的药物组合物来治疗、预防或改善任何病理或状况。如本文使用的，术语治疗或其任何语言变体指无论以浓缩形式还是稀释的制剂形式施用治疗量的本文描述的组合物或系统，其对以下有效：改善与疾病相关的不期望的症状，在这样的症状发生之前阻止其显现，减缓疾病的进展、减缓症状的恶化，增强缓解期的开始、减缓在疾病的慢性进展阶段引起的不可逆的损害，延迟所述进展阶段的开始，减轻严重程度或治愈疾病，提高存活率或更迅速的恢复，或预防疾病发生或以上两种或更多种的组合。[0112]如已知的，用于本文目的的有效量可以通过本领域已知的这样的考量来确定。有效量通常在合适地设计的临床试验(剂量范围研究)中确定并且本领域技术人员将了解如何适当地进行这样的试验以确定有效量。如众所周知的，有效量取决于多种因素，包括体内分布谱、多种药理学参数诸如在体内的半衰期，取决于不期望的副作用(如果有的话),取决于诸如年龄和性别的因素等等。[0114]短语“范围在(ranging/rangesbetween)”第一个指示数和第二个指示数“之间”以及“范围为从(ranging/rangesfrom)”第一个指示数“至(to)”第二个指示数在本文可互换地使用并且意指包括第一个指示数和第二个指示数及其之间的所有分数和整数。应当指出，在通过使用给定范围描述各种实施方案的情况下，给出该范围仅仅是为了方便和简洁，并且不应被解释为对本发明的范围的僵化限制。相应地，范围的说明应被理解为已具体地公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个的数值。[0115]如本文使用的，术语“约”意指包含与参数(诸如温度、压力、浓度等)的具体提到的值±10%的偏差。[0116]附图简述[0117]为了更好地理解本文公开的主题并且为了例示主题可以如何在实践中进行，现在将参考附图通过仅非限制性实例的方式描述实施方案，在附[0120]图2示出了空的和负载CBD的5CS制剂的电导率随含水量(0.01MNaCl)的变化。[0121]图3示出了空的和负载CBD的5CS制剂的粘度(viscosity)随含水量的变化。[0122]图4A-图4B分别示出了未负载(图4A)和负载(图4B)1wt%CBD的制剂的各种组分的扩散系数(Dx)。[0123]图5A和图5B分别示出了以5wt%浓度增溶在AX-1(图5A)和5CS(图5B)制剂中的结稀释的)(图6B)和市售的“PlusCBD”产品(图6C)的LUMiFuge测试结果。[0125]图7示出了与分散在橄榄油中的相同浓度的结晶CBD相比，增溶在5CS制剂中的5wt%的结晶CBD的小鼠的缩爪阈值(paw-withdrawalthreshold)。[0126]图8示出了与分散在橄榄油中的相同浓度的结晶CBD相比，增溶在5CS制剂中的[0127]图9示出了治疗后24小时DHT诱导的大鼠的测量的耳厚度。[0128]图10A-图10D是DHT测试中大鼠耳的图片：未治疗的DHT诱导的(图10A),和未经实验的大鼠(图10B),24mg/kgBW的5CS制剂(图10C),48mg/kgBW的AX-1制剂(图10D)。[0129]图11A-图11C分别示出了以10mg(图11A)、25mg(图11B)、50mg(图11C)CBD/的不同剂量的口服施用递送形式5CS和In9(6)体系以及分散在橄榄油中的CBD后大鼠血液中CBD分布的药代动力学。[0130]图12A-图12B示出了口服施用以下各项后大鼠血液中CBD分布的药代动力学：AX-1[0131]图13A-图13B分别示出了当掺入到AX1和MeOH对变化(图13B)。[0132]图13C示出了在模拟胃液(SGF)中大麻素的降解随时间的变化。[0133]图14A-图14B示出了在市售产品RSHOT(图14A)和橄榄油中的CBD(图14B)的模拟胃液(SGF)中大麻素的降解随时间的变化。[0134]图15A-图15B示出了在冻干状态(图15A)和重构状态(图15B)下与甘露醇溶液混合后的5wt%负载CBD的5CS的样品。[0136]图16B示出了与重构的冻干粉末相比，初始微乳液形式中的5wt%负载CBD的5CS的[0137]实施方案的详述[0138]制剂和制备[0139]本文描述的示例性微乳液提供于表1-1至表1-5中。如上所提到的，所述制剂是以自发方式形成的自组装体系。因此，通过在25-70℃简单混合成分来制备制剂的几种组合物。用于制备制剂的示例性方法包括将油、表面活性剂和助表面活性剂(以及在适用的情况下还包括溶剂、助溶剂和/或磷脂)混合在一起，直至获得均匀、澄清(透明)的混合物。如果表面活性剂或油在室温是固体，则可以在混合的同时施加加热以允许完全溶解和空制剂的形成。[0140]然后将制剂缓慢添加至大麻素源(例如植物部分或纯大麻素),以允许适当的润湿，并且然后进行混合和/或均质化。该方法的另外的变化包括将大麻素源逐步添加至空的[0141]增溶在加热和/或惰性气氛下进行，从而使期望的大麻素(在本例中为CBD)增溶到制剂中。[0142]表1-1:制剂(所有量以wt%提供)油甘油-活性剂聚山梨醇酯80(吐温80)丙二醇(PG)溶剂乙醇--PC(磷脂酰胆碱)(溶血磷脂酰胆碱)[0145]表1-2:制剂(所有量以wt%提供)蓖麻油R(+)-5油R(+)-5油异丙基肉月桂酸酯活性剂55活性剂活性剂乙醇[0147]表1-3:制剂(所有量以wt%提供)油甘油活性剂吐温80活性剂溶剂乙醇---[0149]表1-4:制剂(所有量以wt%提供)油蓖麻油-活性剂吐温80---活性剂溶剂乙醇[0151]表1-5:制剂(所有量以wt%提供)油--乙基癸酸酯-橄榄油---活性剂吐温80------活性剂---溶剂乙醇---乙酸----55[0153]*乙氧基40氢化蓖麻油[0154]*LabrafilM1944CS(油酰基聚乙二醇甘油酯)[0155]***PlurolOleiqueCC497(聚甘油-3二油酸酯)[0156]负载CBD的制剂的表征[0157]为了阐明结构变化以及CBD对制剂的影响，使用了几种方法对空的和负载CBDscanningcalorimetry)、动态光散射等以识别体系内分子水平的相变(phase[0161]稀释导致的体系的结构转变通过电导率测量进行。为了便于测量，将5CS体系用0.01M的NaCl溶液稀释。测量在室温(23±2℃),使用装配有180×65mm/0.61kg电极(电导(在这种情况下为CBD)截留到制剂的界面或油核中。图2还证明了在整个稀释过程(比率)[0165]在RT(25±0.1℃),使用配备C60/°1锥体和玻璃板的热哈克流变仪1(ThermoHaakeRheoScope1)进行随稀释度的变换的粘度测量(测量期间锥体和板之间的距离为缠结，在双连续区域处体系主要由削弱这些相互作用的界面组成，从而导致与空(未负载的和负载1wt%的CBD的样品)从25℃冷却至-100℃,并且然后均以5℃/min的速度加热回含水量空体系负载1%CBD的体系[0172]超过30wt%的水未出现吸热峰，表明水紧密结合并且主要存在于液滴的核心。高于30%的水，熔化温度和焓随着水从液滴中释放而增加；在高水浓度(即高稀释度),大部分水是游离的。然而，从△H值可以清楚地看出，即使是90wt%的水，也并非所有的水都是游[0173]体系的热行为表明，在低含水量时(0-40%),水与表面活性剂结合，并在-30至-20℃冻结。在更高的含水量时，水逐渐变得更游离，并在接近0℃的更高的温度冻结(高于连续域一起产生连续的域，以产生所谓的双连续中间相。超过30wt%稀释度时，水与表面活性剂的聚乙氧基化头部基团紧密结合。空体系和负载的体系之间的主要区别反映了水移动的自由度(迁移率)——一旦CBD被截留至核心，它就与表面活性剂的头部基团缔合，并且因[0174]动态光散射(DLS)[0175]水稀释的制剂的油滴尺寸通过DLS测量以及分析油在水中的油滴扩散系数来确[0176]表3:5CS、空体系和负载1wt%的CBD的体系的液滴尺寸和液滴扩散系数空体系负载1%CBD的体系液滴直径(nm)液滴直径(nm)[0178]通常，客体分子在制剂中的增溶导致液滴的膨胀并增加其直径。在5CS体系中，结果示出增溶效果不显著。这可能是由于微乳液中相对低的CBD浓度。[0179]不同稀释度的体系的扩散系数与液滴尺寸相关——直径越大，液滴扩散率越慢。[0181]为了确定制剂的油滴(或胶束)的结构，进行了自扩散NMR分析。经由测量各组分扩散系数，SD-NMR能够定位NSSL中的每个组分。快速扩散(>100×10⁻¹¹m²s-¹)是溶液中游离的小分子的特征，而慢扩散系数(<0.1×10⁻¹¹m²s-¹)表明大分子或结合/聚集的分子的低迁移谱仪进行，两者均配有z梯度线圈并且分别具有0.509和0.544Tm⁻¹的最大梯度强度。扩散使用非对称双极纵向涡流延迟(asymmetricbipolarlongitudinaleddy-currentdelay)(bpLED)实验，或者具有对流补偿以及20%的不对称因子的不对称双极刺激回波(称为一次性)实验来测量，在32个步骤中将最强梯度从2%增加到最大强度95%。光谱用移鉴定。[0183]图4A-图4B分别示出了未负载的和负载1wt%CBD的制剂的各种组分的扩散系数[0184]如上文所提到的，本公开内容的制剂由油滴构成，所述油滴使被表面活性剂和助表面活性剂包围的CBD增溶。当处于浓缩形式(即不含水)时，该体系以反胶束结构排列，且当与少量水性介质混合时，形成水合的和溶剂化的表面活性剂。用水相进一步稀释后，形成水包油(0/W)纳米液滴，所述水包油(0/W)纳米液滴将CBD分子截留在它们的油核中。当CBD和表面活性剂的扩散系数具有相似的数量级时(在微乳液体系中测量时),所述CBD将在体系的结构转变过程中(即由于稀释导致的结构变化)保持截留在油核中；这是CBD与表面活性剂和/或助表面活性剂之间相互作用(物理络合)的结果，由此稳定了制剂并防止了CBD从油核中不期望的释放。在施用至待被治疗的受试者后，当液滴与靶生物膜相互作用时，CBD将从制剂中释放。[0185]图4A和图4B表明，所有组分的迁移率不受纳米液滴中CBD的增溶的显著影响。尽管在整个稀释过程中被完全增溶。表面活性剂的迁移率非常低，表明CBD与表面活性剂相互作[0186]来自植物源的CBD制剂的稳定性[0187]将5CS和In9(6)制剂用5wt%CBD负载(见表4-1),并在不同条件下(无保护，添加600ppm的α-生育酚乙酸酯和在氮气氛下)在三个不同温度(4℃、25℃和40℃)孵育。测试了浓缩物和稀释的微乳液二者(80%水)。[0188]表4-1:用于稳定性测试的制剂制剂In9(⑥)油52聚山梨醇酯80(吐温80)聚山梨醇酯80(吐温80)甘油丙二醇(PG)丙二醇(PG)9溶剂乙醇5[0190]*聚氧乙烯35蓖麻油[0191]**Phosal50PG包含1.5-2.5wt%的乙醇、>500ppm的甲基乙烯酮、0.5wt%的水、33.8-41.2wt%的丙二醇、<50.0wt%的磷脂酰胆碱、>6wt%的溶血磷脂酰胆碱。[0192]孵育30天后记录样品的视觉外观。结果详见表4-2。无保护稳定稳定稳定稳定稳定稳定稳定稳定α-生育酚乙酸酯稳定稳定稳定稳定稳定稳定稳定稳定稳定稳定稳定稳定稳定稳定稳定稳定稳定稳定稳定稳定[0195]如清楚地观察到的，负载CBD的制剂在各种条件下都是稳定的，即大多数被测试的样品保持透明，没有相分离或沉淀的任何迹象。[0197]将结晶CBD以5wt%的浓度在各种条件下增溶于AX-1和5CS制剂中：添加1000ppm的维生素E乙酸酯、在氮的被动扩散下或在无特定处理的情况下。所有样品保持在4℃、25℃和40℃三种不同的温度，每种制剂/处理的四个样品在四个时间点用于检查，包括0天(初始)、15天、30天和60天。将所有样品(2mL)保持在4ml的小瓶，并配有标签。一些样品用氮气定CBD浓度以及降解产物的存在/不存在。[0198]分别如在图5A和图5B[0199]LumiFuge稳定性测试[0200]为了确定制剂的长期稳定性，使用LUMiFuge分析型离心进行了快速测量。即使在如沉降、絮凝、聚并和分级的缓慢的失稳过程中，LUMiFuge分析也能够预测制剂在其原始浓度下的货架期。在LUMiFuge测量期间，平行光照射离心品池总长度线性排列的传感器检测。由于光透射随时间的变化，检测到颗粒或液滴的局部改变。结果以绘制根据局部位置(mm)的透射光的百分比(透射率%)的图的形式呈现，揭示了相应的透射率随时间的曲线。对浓缩形式的和85%水稀释的负载CBD的AX1制剂进行了测试，并与CSScience的商用产品“PlusCBDoil”进行比较(制剂按原样测试，无需任何进一步处理)。(浓缩物和稀释形式)中，样品在整个分析时间内是稳定的，显示透射率没有变化(分别地，[0202]因此，尽管油制剂中的CBD不稳定并且预计随时间推移而分离和分凝(segregate),但是本公开内容的制剂在3000rpm且甚至在离心17小时后是稳定的。这些条件模拟至少2年的储存。[0203]体内研究[0204]缩爪测试[0205]通过将口服施用负载5wt%CBD的5CS制剂与分散在橄榄油中的CBD进行比较，评估本公开内容的负载CBD的制剂的小鼠对疼痛和抗炎活性的应答。不同载量的小鼠的爪并记录缩回反射反应来评估。图7示出了与橄榄油中的CBD相比，5%-CBD5CS制剂的小鼠缩爪阈值。图8示出了与CBD橄榄油提取物相比，5%-CBD5CS制剂的小鼠炎症爪的爪厚度。[0207]如从图7观察到的，在测试的所有剂量中，施用本公开内容的负载CBD制剂的小鼠在施用后立即表现出更高的疼痛耐受性(2和24小时),以及在施用后6小时的时间段表现出与油样品的疼痛耐受性至少相当的疼痛耐受性。这证明了施用后体系中的CBD的改善的释小鼠在所有测试剂量中显示出爪厚度的更显著的减少。即，与标准的油中的CBD相比，本公开内容的制剂具有改善的抗炎活性。[0209]迟发型超敏反应(DTH)[0210]CBD被示出可以减少炎症应答和炎性反应引起的疼痛。不希望受理论束缚，炎症减性细胞因子和趋化因子诸如IL-2、IL-6、TNF-a、MCP-1等的水平的降低。[0211]作为抗炎剂口服施用本公开内容的负载CBD的制剂的治疗效果。使用大鼠炎症模型——迟发型超敏反应模型评估了CBD作用。在该测试中，测量了治疗后炎症诱导后耳肿胀的减少。[0212]将雄性大鼠(平均重量250g)的腹部刮去毛发，并用500μ1的2%噁唑酮(400mg噁唑酮溶于16ml丙酮和4ml矿物油中)攻击10次。在接下来的一天(本文称为第1天(day1)),通过管饲法给予500μ1的CBD制剂的口服治疗。在第6天，使用测径仪测量大[0213]将大鼠用另一剂量的50μ1的0.5%噁唑酮攻击，并在攻击后2小时施用500μ1CBD制剂的第二次口服治疗。在攻击后12和24小时再次测量耳厚度，并采集血液样品用于血清[0214]样品组成：与未经实验的大鼠对照和未接受任何治疗的DTH诱导的大鼠对照相比，施用了AX-1中的结晶CBD以24mg/kgBW和48m[0215]如图9和图10A-图10D中观察到的，与未治疗的DTH诱导的大鼠相比，由于用增溶在的结晶CBD的抗炎作用比针对两种剂量方案的乙醇提取物观察到的抗炎作用更显著。虽然未经实验的大鼠未表现发红或肿胀，但未治疗的DTH攻击的大鼠表现出炎症和肿胀反应。用AX-1治疗的大鼠表现出被治疗的大鼠的肿胀和发红的相对显著的减少。[0216]药代动力学谱-1施用5CS制剂后大鼠的血液中CBD谱的药代动力学。将60只体重230-250g的雄性大鼠随机分配到研究组中，如表5中示出的。通过管饲法向大鼠口服施用测试制剂。[0218]表5:药代动力学测试设计(小时)15525354555565758595橄榄油5555[0220]如从图10A-图10C中可以观察到的，口服施用后半小时内，来源于制剂5CS和In9(6)的血液中CBD水平比从油分散体获得的水平高多达16倍。这些结果表明非常快速的吸有低水平(10mg/kg)CBD的本公开内容的制剂实现了强渗透，而当将CBD分散在所需的油中时，则需要显著更高的剂量以在血液中获得相同的水平。[0221]药代动力学谱-2[0222]针对表6-1和表6-2中详述的制剂，进行了另外的制剂的PK评估。[0223]表6-1:用于PK评估的另外的制剂制剂AX-1制剂AX-1(B)油55聚山梨醇酯80(吐温80)聚山梨醇酯80(吐温80)丙二醇(PG)丙二醇(PG)溶剂乙醇5-5表6-2:用于PK评估的另外的制剂油55丙二醇(PG)丙二醇(PG)溶剂55[0227]*聚氧乙烯35蓖麻油[0228]**Phosal50PG包含1.5-2.5wt%的乙醇、>500ppm的甲基乙烯酮、0.5wt%的水、33.8-41.2wt%的丙二醇、<50.0wt%的磷脂酰胆碱、>6wt%的溶血磷脂酰胆碱。[0229]在大鼠中进行PK研究以测量口服施用25mg/kgBW(体重)的以下比较制剂后血流相似的动力学。因此，人们可以用苦味较淡并且在药理学上仍然允许施用的组分代替D-柠[0230]类似地，在大鼠中进行PK研究以测量与5CS和AX-1相比，口服施用25mg/kgBW给定的OR210SE或OR103(2)后血流中的CBD水平。[0231]如图12B观察到的，与AX-1和5CS制剂(均以其浓缩形式施用)相比，OR210SE显示30min时被观察到，与AX-1相比具有相对高的浓度(分别为约900ng/mL对550ng/mL)。制剂[0232]CBD在模拟胃液(SGF)中的稳定性[0233]由于已知口服施用CBD显示出由于CBD随着暴露于胃液而降解为THC的副作用事合适的锥形瓶中。在时间0时，将1ml的每种CBD储备溶液添加至SGF。将混合物在加热至37℃的水浴中剧烈地摇动，并立即取样1ml溶液，并用等体积的预热的SGF介质代替。类似地，在980μL的0.1M的氢氧化钠溶液和3mlMeOH立即中和至pH为7至9,并测试pH水平。所有样品保[0236]对于MeOH溶液和AX1体系，每30min采集另外的样品，并不经进一步处理直接注射入HPLC中。这是为了确定中和不影响观察到的谱。将在每个时间点测量的CBD浓度除以初始[0237]图13A-图13B示出了中和的和未中和的样品中CBD含量随时间变化的变化。在作为悬浮介质的MeOH中的CBD表现出随时间推移的明显降解。降解开始得非常快，5分钟后就已致使用HPLC-UV分析检测到的7个峰。4个未知峰(被称为“Unk”),并且3个峰被鉴定为△8-1)。CBD水平稳定且不变，即使在测量3小时后也没有显示出分解产物。中和后或取样后立即测量的样品显示出相似的结果，表明该方法的准确性。[0238]根据以前的报道，在酸性环境下，CBD主要分解为THC和一些另外的次要的相关大它们中的一些表现出也在一定时间内分解(化合物“unk2”),而另一些在该时间点开始上[0240]根据该结果得出结论，由于酸性环境，施用在甲醇中的CBD预期将导致CBD非常快速地转化为THC,这可能导致不期望的精神副作用。相比之下，增溶于5CS和In9(6)体系中的CBD受到了良好保护，即使在暴露至酸性[0241]为了比较，评估了市售产品(RSHO'T—含有溶解于植物油中的CBD)和溶解于纯[0242]与其中当暴露至SGF持续180min时CBD保持稳定的AX-1和5CS不同，市售产品或橄榄油中的CBD在暴露后30min内相对快地降解。因此，本文描述的制剂为当被口服施用时直[0243]混合法[0244]冻干和重新悬浮[0246]用下列溶液稀释(10倍)负载2.5wt%CBD的AX1制剂和负载5wt%CBD的5CS制剂的浓缩物样品：[0247]糊精(10-20w/v%)[0248]乳糖(10-20w/v%)[0249]甘露醇(10-20w/v%)[0250]麦芽糖糊精(10-20w/v%)[0251]赤藓糖醇(10-30w/v%)[0252]山梨糖醇(20-70w/v%)[0253]将稀释的样品通过液氮冷冻并冻干持续至少24小时。冷冻干燥后，获得了固体颗粒的粉末(图15A)。[0254]接下来，将负载CBD的颗粒重新分散在水中(10-90%WT)以给出重构的微乳液(图15B)。制剂已经完全恢复了其最初透明的均匀的外观，未显示相分离或CBD沉淀。[0255]为了确定纳米