CN110913839A 靶向trpv1的含月桂烯和大麻素的组合物 （Gbs全球生物制药公司）

(19)中华人民共和国国家知识产权局(21)申请号201880046742.4(22)申请日2018.05.22(30)优先权数据(85)PCT国际申请进入国家阶段日(86)PCT国际申请的申请数据PCT/US2018/0339562018(87)PCT国际申请的公布数据WO2018/217803EN20(71)申请人GBS全球生物制药公司地址加拿大安大略省(72)发明人A·斯马尔-霍华德H·特纳(74)专利代理机构北京市金杜律师事务所代理人陈文平侯宝光A61K45/06(2006.01)A61K31/01(2006.01)A61K31/015(2006.01)A61K31/045(2006.01)A61K31/05(2006.01)A61K31/192(2006.01)A61K31/352(2006.01)A61P29/00(2006.01)A61P43/00(2006.01)(54)发明名称靶向TRPV1的含月桂烯和大麻素的组合物媒介物(57)摘要媒介物本文提供了用于靶向TRPV1受体的药物组合物，其包含月桂烯，任选地与大麻素和其他萜烯该药物组合物使TRPV1受体脱敏以治疗疼痛、心血管疾病诸如心脏肥厚、膀胱过度活动症和慢性咳嗽的方法。CN110913839A权利要求21.一种药物组合物，其包含：月桂烯；其中所述组合物包含不超过20种不同种类的大麻素和萜烯化合物，并且基本上不含2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过15种大麻素和萜烯化合物。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过10种大麻素和萜烯化合物。合物。5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中月桂烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少10%(w/w)。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中月桂烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少20%(w/w)。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中月桂烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少25%(w/w)。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中月桂烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少50%(w/w)。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中月桂烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少75%(w/w)。的至少90%(w/w)。11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含橙花叔醇。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中橙花叔醇的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少2%(w/w)。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中橙花叔醇的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少2.5%(w/w)。14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中橙花叔醇的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少5%(w/w)。15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中橙花叔醇的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少7.5%(w/w)。16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中橙花叔醇的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少10%(w/w)。17.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含大麻萜酚酸的至少10%(w/w)。319.根据权利要求18所述的药物组合物，其中CBGA的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少15%(w/w)。20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中CBGA的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少20%(w/w)。21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中CBGA的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少25%(w/w)。22.根据权利要求1-21中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含大麻二酚23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中CBD的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少2.5%(w/w)。24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中CBD的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少5%(w/w)。25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中CBD的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少7.5%(w/w)。26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中CBD的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少10%(w/w)。27.根据权利要求1-26中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含次大麻二酚28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中CBDV的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少5%(w/w)。29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中CBDV的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少7.5%(w/w)。30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中CBDV的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少10%(w/w)。31.根据权利要求1-30中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含大麻色原烯。32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中大麻色原烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少1%(w/w)。33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中大麻色原烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少1.5%(w/w)。34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中大麻色原烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少2%(w/w)。35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中大麻色原烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少2.5%(w/w)。36.根据权利要求1-35中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含大麻二酚酸37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中CBDA的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少2.5%(w/w)。38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中CBDA的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少5%(w/w)。439.根据权利要求38所述的药物组合物，其中CBDA的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少7.5%(w/w)。40.根据权利要求1-39中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含大麻萜酚41.根据权利要求40所述的药物组合物，其中CBG的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少2.5%(w/w)。42.根据权利要求41所述的药物组合物，其中CBG的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少5%(w/w)。43.根据权利要求1-42中任一项所述的药物组合物，其中月桂烯以0.025%-5%(w/v)的浓度存在于所述组合物中。44.根据权利要求43所述的药物组合物，其中月桂烯以0.025%-2.5%(w/v)的浓度存在于所述组合物中。45.根据权利要求44所述的药物组合物，其中月桂烯以0.025%-1%(w/v)的浓度存在于所述组合物中。46.根据权利要求1-45中任一项所述的药物组合物，其中大麻素和除月桂烯以外的萜烯化合物以有效增加月桂烯依赖性TRPV1钙通量的量存在。47.根据权利要求1-46中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于局部施用。48.根据权利要求1-46中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于口服、经颊或舌下施用。49.根据权利要求1-46中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于静脉50.根据权利要求1-46中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于通过吸入施用。51.根据权利要求50中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于通过蒸52.一种在哺乳动物受试者的细胞中实现TRPV1脱敏的方法，所述方法包括：通过施用途径向所述受试者施用一定量的权利要求1-51中任一项所述的药物组合物，并持续足以引起所述受试者的细胞内的TRPV1脱敏的时间。53.根据权利要求52所述的方法，其中所述细胞是伤害感受器。54.根据权利要求53所述的方法，其中所述伤害感受器是外周伤害感受器。55.根据权利要求53所述的方法，其中所述伤害感受器是内脏伤害感受器。56.根据权利要求53-55中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被局部施用。57.根据权利要求53-55中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被全身施用。58.根据权利要求57所述的方法，其中所述药物组合物被静脉内施用。59.根据权利要求58所述的方法，其中所述药物组合物被皮下施用。60.根据权利要求59所述的方法，其中所述药物组合物通过吸入施用。61.一种治疗哺乳动物受试者疼痛的方法，所述方法包括：通过施用途径向所述受试者施用一定量的权利要求1-51中任一项所述的药物组合物，5并持续足以引起所述受试者的伤害感受器的TRPV1脱敏的时间。62.根据权利要求61所述的方法，其中所述伤害感受器是外周伤害感受器，并且所述药物组合物被局部施用。63.根据权利要求61所述的方法，其中所述伤害感受器是内脏伤害感受器，并且所述药物组合物被全身施用。64.根据权利要求61-63中任一项所述的方法，其中所述疼痛是神经性疼痛。65.根据权利要求64所述的方法，其中所述神经性疼痛是糖尿病性周围神经性疼痛。66.根据权利要求61-63中任一项所述的方法，其中所述疼痛是疱疹后神经痛。67.根据权利要求61-66中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每天施用至少一68.根据权利要求67所述的方法，其中所述药物组合物每天施用至少一次，持续至少569.根据权利要求68所述的方法，其中所述药物组合物每天施用至少一次，持续至少770.根据权利要求69所述的方法，其中所述药物组合物每天施用至少一次，持续超过771.根据权利要求61-66中任一项所述的方法，其中所述药物组合物通过施用途径以一定剂量，并按照足以在所述伤害感受器上维持月桂烯的有效水平至少3天的时间表施用。72.根据权利要求71所述的方法，其中所述药物组合物通过施用途径以一定剂量，并按照足以在所述伤害感受器上维持月桂烯的有效水平至少5天的时间表施用。73.根据权利要求72所述的方法，其中所述药物组合物通过施用途径以一定剂量，并按照足以在所述伤害感受器上维持月桂烯的有效水平至少7天的时间表施用。74.一种治疗哺乳动物受试者的心脏肥厚的方法，包括：向所述受试者施用抗肥厚有效量的权利要求1-51中任一项所述的药物组合物。75.根据权利要求74所述的方法，其中所述药物组合物被全身施用。76.根据权利要求75所述的方法，其中所述药物组合物被静脉内施用。77.根据权利要求75所述的方法，其中所述药物组合物被皮下施用。78.根据权利要求75所述的方法，其中所述药物组合物通过吸入施用。79.根据权利要求75所述的方法，其中所述药物组合物经口服施用。80.一种预防性治疗哺乳动物受试者的心脏肥厚的方法，包括：向处于心脏肥厚风险的受试者施用抗肥厚有效量的权利要求1-51中任一项所述的药物组合物。81.一种治疗哺乳动物受试者的膀胱过度活动症的方法，包括：向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的药物组合物。82.根据权利要求81所述的方法，其中所述药物组合物被全身施用。83.根据权利要求81所述的方法，其中所述药物组合物通过膀胱冲洗施用。84.一种治疗哺乳动物受试者的难治性慢性咳嗽的方法，包括：向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的药物组合物。85.根据权利要求84所述的方法，其中所述药物组合物被全身施用。686.根据权利要求85所述的方法，其中所述药物组合物通过吸入施用。7[0001]相关申请的交叉引用[0002]本申请要求2017年5月22日提交的美国临时申请号62/509,546的权益，出于所有目的，该临时申请的全部公开内容通过引用整体结合于此。1.背景技术动物的多种细胞类型中的非选择性阳离子通道。它们存在于感觉神经元上，由于它们在分子水平上对为拟痛药(nociomimetic)的植物次生代谢产物(例如辣椒素)以及对刺激性和模拟性灼热或凉爽感的化合物(例如大蒜素、肉桂醛、薄荷醇)的响应能力，最初被鉴定为在伤害感受中起作用。[0004]由于其在伤害感受中的作用，TRP通道已被鉴定为治疗疼痛紊乱的靶标。TRP通道的拮抗和激动均已用于疼痛控制。例如，TRPV1拮抗剂在急性镇痛方面具有实用性。对于慢性疼痛控制，通常使用TRPV1激动剂。后一策略利用了持续的TRPV1受体激动导致细胞表面脱敏(受体内化、降解和再循环)这一事实。TRPV1的长时间激动还导致含TRPV1的感觉神经元的钙和钠阳离子超负荷，从而导致细胞死亡。[0005]在实践中，使用TRPV1激动剂来实现脱敏涉及随着时间向患处反复局部施用高水平的众所周知的TRPV1激动剂辣椒素。这种治疗方法具有功效和低成本的优点。但是，它也有缺点。[0006]第一，高亲和性和高特异性TRPV1激动剂仅靶向含TRPV1的伤害感受器，而疼痛中涉及的其他感觉神经元和TRP通道则未受影响。第二，使用高亲和性和高特异性的TRPV1激动剂(诸如辣椒素)会在初期治疗期间(脱敏之前的时段)引起高水平的不适感。正是出于这个原因，因该疗法对敏感区域(诸如胃粘膜和生殖道粘膜)的治疗具有高度刺激性，目前无法使用TRPV1介导的脱敏来解决疱疹后疼痛。第三，辣椒素介导的脱敏治疗限于局部使用；这种疗法不能解决内脏痛、头痛和某些肌肉骨骼疼痛紊乱。和性的配体应在脱敏期间减轻疼痛，从而可以局部治疗敏感的身体部位。需要TRPV1配体具有更宽的靶标特异性、能够靶向多种类型的带有TRP的伤害感受器，从而提高组织脱敏度。[0008]这样的新药物还可用于治疗与TRPV1相关的除了疼痛之外的各种疾病。尽管TRP通道最初显示出与疼痛和伤害感受有关，但现在已知它们还具有多种其他生理作用，这表明它们可以成为治疗其他疾病的靶标。例如，TRP通道已被确定为治疗心血管疾病的靶标；在小鼠模型中，TRPV1的靶向药理抑制作用已显示显著减少心脏肥厚。参见美国专利No.9,084,786。因此，预期通过用TRPV1激动剂使受体脱敏而长期下调TRPV1水平会类似地保护并潜在地挽救心脏肥厚及其相关症状和结果(心脏重塑、心脏纤维化、凋亡、高血压或心力衰竭)。然而，目前尚不存在适用于全身施用和适用于在内脏器官中长期下调TRPV1的TRPV1激动剂，因此需要以与上述慢性疼痛方法类似的方式开发此类方法。8[0009]因此，需要寻找充当TRPV1拮抗剂和TRPV1激动剂的新化合物。这样的新化合物将提供新颖且更有效的治疗与TRPV1通道相关的各种疾病的方法，所述疾病包括疼痛紊乱和心血管疾病。2.发明内容[0010]大麻(Cannabis)已经被使用了数千年以提供镇痛并治疗各种类型的疼痛。如以下实验实施例中更全面地描述的那样，使用根据已知的医用大麻化学特征建模的萜烯和大麻素的复杂混合物，我们现已证明大麻至少部分通过TRPV1受体发挥其抗伤害感受的作用。我们进一步证明，月桂烯对观察到的TRPV1激动有显著贡献，并且像辣椒素一样，长时间暴露[0011]我们还已经证明，存在于复杂混合物中的其他萜烯和大麻素，包括那些本身没有表现出显著的TRPV1激动剂活性的萜烯和大麻素，组合起来用来提高月桂烯的功效。我们已药蛋白介导的生物活性配体月桂烯的输出。[0012]最后，为了评估月桂烯的更广泛的治疗潜力，我们使用称为GB科学网络药理平台(“NPP”)的专有计算机技术预测方法，生成了月桂烯的靶标分析和疾病预测网络。除TRPV1伤害感受神经元，其中主要的疼痛传导通道是不同的TRP受体。[0013]因此，第一方面，提供了药物组合物。该药物组合物包含月桂烯和药学上可接受的载体或稀释剂。该组合物任选地包含至少一种大麻素和/或除月桂烯之外的至少一种萜烯。该组合物包含不超过20种不同种类的大麻素和萜烯化合物，并且基本上不含THC。[0014]在一些实施方案中，该组合物包含不超过15种的大麻素和萜烯化合物，不超过10种的大麻素和萜烯化合物，或不超过5种的大麻素和萜烯化合物。[0015]在一些实施方案中，月桂烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少10%(w/w),大麻素和萜烯的总含量的至少20%(w/w),或大麻素和萜烯总含量的至少25%(w/w)。在某些实施方案中，月桂烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少50%(w/w)、75%(w/w)或至少90%(w/w)。[0016]在一些实施方案中，药物组合物包含橙花叔醇。在这些实施方案的某些中，橙花叔醇的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少2%(w/w),大麻素和萜烯的总含量的至少2.5%(w/w),或甚至为大麻素和萜烯的总含量的至少5%(w/w)、7.5%(w/w)或10%(w/w)。[0017]在一些实施方案中，药物组合物包含大麻萜酚酸(cannabigerolicacid,CBGA)。在某些实施方案中，CBGA的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少10%(w/w)。在特定的实施方案中，CBGA的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少15%(w/w)、20%(w/w)或25%(w/[0018]在一些实施方案中，药物组合物包含大麻二酚(CBD)。在某些实施方案中，CBD的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少2.5%(w/w)。在特定的实施方案中，CBD的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少5%(w/w)、7.5%(w/w)或10%(w/w)。[0019]在一些实施方案中，药物组合物包含次大麻二酚(cannabidivarin,CBDV)。在某些实施方案中，CBDV的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少5%(w/w)。在特定的实施方案9中，CBDV的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少7.5%(w/w)或10%(w/w)。[0020]在一些实施方案中，药物组合物包含大麻色原烯(cannabichromene)。在某些实施方案中，大麻色原烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少1%(w/w)、1.5%(w/w)、2%(w/w)或2.5%(w/w)。各种实施方案中，CBDA的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少2.5%(w/w)。在某些实施方案中，CBDA的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少5%(w/w)或7.5%(w/w)。[0022]在一些实施方案中，药物组合物包含大麻萜酚(cannabigerol,CBG)。在某些实施方案中，CBG的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少2.5%(w/w)或5%(w/w)。[0023]在各种实施方案中，月桂烯以0.025%(w/v)至5%(w/v)的浓度存在于药物组合物中。在一些实施方案中，月桂烯以0.025%(w/v)至2.5%(w/v)或0.025%(w/v)至1%(w/v)的浓度存在于该组合物中。[0024]在当前优选的实施方案中，大麻素化合物和除月桂烯之外的萜烯化合物(如果存在的话)以有效增加月桂烯依赖性TRPV1钙通量的量存在。[0025]在各种实施方案中，药物组合物被配制用于局部施用。在各种实施方案中，药物组合物被配制成用于口服、经颊或舌下施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉[0026]在某些实施方案中，药物组合物被配制成用于通过吸入施用。在特定的实施方案中，药物组合物被配制成用于通过蒸发器、喷雾器或雾化器施用。[0027]在另一方面，提供了在哺乳动物受试者的细胞中实现TRPV1脱敏的方法。该方法包括通过施用途径向所述受试者施用一定量的本文所述的含月桂烯的药物组合物，并持续足以引起受试者的细胞内的TRPV1脱敏的时间。[0028]在该方法的某些实施方案中，细胞是伤害感受器。在特定器是外周伤害感受器。在特定的实施方案中，伤害感受器是内脏伤害感受器。[0029]在该方法的各种实施方案中，药物组合物被局部施用。[0030]在一些实施方案中，药物组合物被全身施用。在某些全身施用实施方案中，药物组合物被静脉内施用。在其他实施方案中，药物组合物被皮下施用。在其他实施方案中，药物组合物通过吸入施用。在一些实施方案中，药物组合物通过多种施用途径施用。[0031]在另一方面，提供用于治疗哺乳动物受试者的疼痛的方法。该方法包括通过施用途径向所述受试者施用一定量的本文所述的含月桂烯的药物组合物，并持续足以引起受试者的伤害感受器的TRPV1脱敏的时间。[0032]在一些实施方案中，伤害感受器是外周伤害感受器，并且药物组合物被局部施用。在一些实施方案中，伤害感受器是内脏伤害感受器，并且药物组合物被全身施用。[0033]在一些实施方案中，疼痛是神经性疼痛。在特定的实施方案中，神经性疼痛是糖尿病性周围神经性疼痛。在某些实施方案中，疼痛是疱疹后神经痛。[0034]在各种实施方案中，药物组合物每天施用至少一次，持续至少3天、至少5天或至少[0035]在各种实施方案中，通过施用途径施用一定剂量的药物组合物，并按照足以在伤害感受器上维持月桂烯的有效水平至少3天、至少5天或至少7天的时间表。[0036]在另一方面，提供用于治疗哺乳动物受试者的心脏肥厚的方法。该方法包括向患有心脏肥厚的受试者施用抗肥厚有效量的本文所述的含月桂烯的药物组合物。[0037]在典型的实施方案中，药物组合物被全身施用。在特定的实施方案中，药物组合物被静脉内施用。在某些实施方案中，药物组合物被皮下施用。在某些实施方案中，药物组合物通过吸入施用。在某些实施方案中，药物组合物被口服施用。[0038]在相关方面，提供用于预防性治疗哺乳动物受试者的心脏肥厚的方法。该方法包括向处于心脏肥厚风险的受试者施用抗肥厚有效量的本文所述的含月桂烯的药物组合物。[0039]在另一方面，提供治疗哺乳动物受试者的膀胱过度活动症的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的含月桂烯的药物组合物。[0040]在一些实施方案中，药物组合物被全身施用。在一些实施方案中，药物组合物通过膀胱冲洗施用。[0041]在又一方面，提供用于治疗哺乳动物受试者的难治性慢性咳嗽的方法。该方法包括向患有慢性咳嗽的受试者施用治疗有效量的本文所述的含月桂烯的药物组合物。[0042]在一些实施方案中，药物组合物被全身施用。在一些实施方案中，药物组合物通过吸入施用。[0043]如本文进一步所述，提供通过添加大麻素和萜烯的专有混合物来增强诸如月桂烯的主要治疗剂的比活性的方法。不希望受理论的束缚，活性药物成分中包含的其他化合物抑制由在靶细胞类型中具有组成性活性的多药耐药蛋白MRP转运蛋白家族介导的常见分子输出途径。[0044]在典型的实施方案中，含月桂烯的复杂混合物含有从大麻(Cannabisspp.)中鉴定的化合物，大致分为两类：(a)大麻素和(b)萜烯。这些化合物在植物中的浓度因大麻(Cannabis)品系、品种、时间、培养方法和环境条件等的不同而有很大差异。这些化合物之间的复杂相互作用意味着从植物到临床的转化并不简单，并强调需要解构、优化和重建治疗上理想的组合物的混合物。本公开通过提供用于通过解构、优化和重建方法鉴定治疗上理想的组合物的方法以及通过该方法鉴定的组合物来满足需要。[0045]如上所述，本文所述的药物组合物有效治疗涉及TRP通道(包括但不限于TRPV1)的各种疾病。在一些方面，该药物组合物可用于治疗和预防人和其他哺乳动物的慢性和急性疼痛，用于治疗心脏肥厚，用于预防性治疗心脏肥厚，用于治疗心血管疾病的其他方面，用于治疗膀胱过度活动症，和用于治疗慢性咳嗽。[0046]特别地，本文公开的含月桂烯的药物组合物提供了治疗和预防各种疼痛紊乱的新颖且有效的方式。此类紊乱包括但不限于：偏头痛和其他严重头痛、关节炎和其他关节痛、[0047]预期该混合物将替代或补充本领域可用的其他疼痛方法。首先，目前可用的方法无法在皮肤和内脏或内部位置靶向离子通道，例如TRPV1。其次，本发明的化合物和混合物通过使用来自大麻(Cannabis)植物次生代谢组的复杂混合物来激活TRP通道，通过经由诸如多药耐药蛋白介导的输出的途径减少配体外排，为要部署的主要配体的较低剂量方案提供潜力。第三，TRPV1介导的方法对疱疹后疼痛的潜力可以用本文所述的药物组合物得到改11善，该方法需要使敏感的粘膜暴露于高刺激剂量的辣椒素中。[0048]此外，预期本发明中的化合物及其混合物将替代或补充如下所述的本领域可用的、仍不完善的基于大麻的药物：首先，该方法“采用(homein于疼痛治疗，这些成分随后可以以定制合成组合物的形式呈递，或以判断/排序某些天然存在的大麻(Cannabis)品系/品种用于治疗应用的优点的形式呈递。这些是对当前处方或品系选择方法的改进，当前处方或品系选择方法主要基于轶事证据。其次，该方法提供了可以一致且以无污染的方式制造的合成组合物的设计，这是对当前医用大麻(marijuana)生产过程状态的一种改进，在上述状态下，不能保证批次之间的一致性(由于生长条件的差异、植物之间的遗传/表观遗传和代谢差异以及提取方法的变化)并且微生物和化学污染是持续存在的问题。第三，这里提供的单一化合物和定制混合物不含主要的精神活性大麻素δ-9四氢大麻酚(THC)。因此，与通常可买到的医用大麻(marijuan低的监管和道德负担。此外，由于大麻(Cannabis)的任何成瘾或增强潜力都可能存在于主要的精神活性成分中，因此，基于患者成瘾的可能性降低，这里提供的定制混合物优于基于阿片类药物的疼痛疗法。因此，本发明对于治疗和预防各种疼痛紊乱具有巨大的价值。[0049]另外，本文公开的含月桂烯的混合物提供了用于治疗包括心脏肥厚的心血管疾病[0050]预期本文公开的化合物和混合物将替代或补充本领域可用的其他心血管治疗方对于治疗和预防各种心血管疾病具有潜在价值。[0051]下面进一步详细描述本发明的这些和其他方面。3.附图说明[0052]图1示出了TRPV1在含有非TRPV1的细胞类型中的诱导型表达赋予细胞辣椒素敏感性钙通量响应。这里，在四环素诱导型启动子的控制下用大鼠TRPV1基因转染的HEK细胞被诱导以转录TRPV1基因并通过以1微摩尔应用四环素16小时合成TRPV1蛋白。由于辣椒素是TRPV1的特异性配体，因此可以确定以下研究中使用的实验系统明确且具体地报告了TRPV1特异性钙通量。[0053]图2A至图2C示出了萜烯通过大麻衍生的大麻素和萜烯的混合物诱导的TRPV1对钙通量的显著贡献。图2A显示了先是无刺激("NS”),然后是在施加媒介物("veh")后和在施加单位，“Fluo-4RFU”)随时间(秒，“s”)的变化。图2B显示了在施加仅包含品系A混合物中存在的大麻素的混合物(“大麻素混合物”)之后，表达TRPV1的HEK细胞中的钙流入。图2C显示了在施加仅包含品系A混合物中存在的萜烯的混合物(“萜烯混合物”)之后，表达TRPV1的[0054]图3A至图3L示出了各个萜烯对由萜烯混合物经由TRPV1诱导的钙通量的差异贡献。图3A显示了先是无刺激(“NS”),然后是在施加媒介物("veh”)后和在施加萜烯混合物(“所有萜烯”)后用编码TRPV1的构建体转染的HEK细胞中钙流入随时间的变化。图3B至图3L图示了图3A中使用的萜烯混合物中存在的每种萜烯在表达TRPV1的HEK细胞中分别减去基线的钙流入随时间的变化。[0055]图4示出了月桂烯对用萜烯混合物(“萜烯”)观察到的TRPV1介导的钙响应的显著贡献，但不构成信号的100%。数据从用TRPV1转染并诱导表达TRPV1的HEK细胞获得。[0056]图5A至图5C示出了所测量的钙响应完全或部分取决于TRPV1离子通道的存在。图5A显示了通过在施加完整的品系A混合物后施加四环素(1μM,持续16小时)(“HEK+TRPV1”),时间的变化。图5B显示了在施加仅包含品系A混合物中存在的大麻素的混合物(“大麻素混仅包含品系A混合物中存在的萜烯的混合物(“萜烯混合物”)之后，HEK野生型细胞和HEK+[0057]图6A至图6C示出了月桂烯诱导的钙流入全部或部分取决于TRPV1离子通道的存钙流入随时间的变化。所有数据均减去基线。[0058]图7A至图7B示出了通过TRPV1离子通道的特定药理抑制剂抑制了测量的月桂烯诱TRPV1抑制剂辣椒平(capsazepine,10μM)的表达TRPV1的HEK细胞中的钙流入随时间(以秒为单位)的变化。图7B显示了响应于施加磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)而不是辣椒平的TRPV1转染的HEK细胞中的钙流入随时间(以秒为[0059]图8A至图8D示出了当在没有外部钙的情况下施加高浓度月桂烯时，月桂烯可以诱导从内部储库中的TRPV1依赖性钙释放。图8A至图8D显示了在表达TRPV1的转染HEK细胞随时间的变化。实验在培养基中在不存在外部钙的情况下进行。所有数据均减去基线。[0060]图9A至图9G示出大麻素通过TRPV1对钙通量的差异贡献。图9A至图9G显示了分别对于图2B中测试的大麻素混合物中存在的每种大麻素，在HEK野生型细胞和表达TRPV1的HEK细胞中钙流入随时间(秒，“sec”)的变化。在20秒时添加所有刺激。所有数据均减去基[0061]图10示出了通过阻断多药耐药蛋白介导的生物活性配体的输出，可以通过共同孵萜烯的混合物)的存在下，通过流式细胞仪评估了荧光标志物CFDA的多药耐药蛋白(MRP)介导的外排率。这些数据表明，如果用作主要治疗化合物的辅助药物，多种大麻素和/或萜烯的共同施加将倾向于延缓治疗化合物从细胞中流出，并增加每单位剂量的主要治疗化合物的比活性。[0062]图11示出了TTD治疗靶标数据库的富集分析倾向于将月桂烯优先于橙花叔醇用于疼痛和心血管领域的发展。此外，月桂烯对为天然大麻设置的预测疾病靶标有显著贡献。[0063]图12示出了预测各种离子通道靶标用于通过月桂烯的直接或间接调节。[0064]图13示出了预测有限的离子通道靶标或CNS活性靶标用于通过橙花叔醇的直接或间接调节。[0065]图14A至图14B示出了由辣椒素对月桂烯引发的TRPV1的比较的脱敏模式。图14A通过绘制在施加相应TRPV1激动剂(y轴)后20秒至300秒相对于相应浓度(x轴)测得的钙流入曲线下的面积(AUC),描绘了对各种浓度的月桂烯和辣椒素的剂量依赖性钙响应。图14B提供了在施加离子载体离子霉素、月桂烯或辣椒素之前和之后24小时，在表达TRPV1的HEK细胞中测量的钙流入曲线的AUC。还提供了在施加之前和之后测得的值中的百分比抑制[0066]图15列出了在所述实验中使用的化合物。[0067]图16A至图16B示出了两种萜烯：月桂烯(图16A)和橙花叔醇(图16B)的靶标分析和疾病预测网络。使用GB科学网络药理平台(“NPP”)通过计算机模拟生成数据。该网络中存在多个TRP通道表明，月桂烯的功效可能会超出TRPV1,延伸至其他伤害感受性神经元，其中主要的疼痛传导通道是不同的TRP。[0068]图17示出了一种机制，通过该机制，品系A混合物中的大麻素和除月桂烯之外的萜烯通过阻断多药耐药蛋白介导的生物活性配体的输出而增强月桂烯的TRPV1激动剂活性[0069]图18示出了预测的月桂烯和含有月桂烯的混合物靶向伤害感受神经束中的多个受体的潜力。[0070]图19A至图19C示出了在施加增加量的月桂烯(M)后过表达TRPV1的单个HEK293细个HEK293细胞中的电生理数据。图20A和图20B示出了在添加月桂烯和辣椒素之前和之后细胞的向内和向外的离子电流(nA)。图20B是图20A的放大图，示出了月桂烯诱导的响应。图20C至图20E示出了在添加月桂烯或辣椒素之前(图20C),或者在添加5μM月桂烯(图20D)或1μM辣椒素之后(图20E)的细胞的电流/电压迹线。4.具体实施方式[0073]除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。如本文所使用的，以下术语具有以下赋予它们的含义。合物的组成基于目前在美国内华达州作为药物使用的大麻(Cannabissativa)品种的实际化学特征。品系化学特征数据以%质量和mg/g丰度表示，并将这些量转化为暴露于培养的细胞的混合物中所含的量。通过有意省略THC和THCA,以及省略某些不稳定或不溶性成分，可以改变品系A混合物中的实际化学特征。[0076]“萜烯混合物”是指仅包含品系A混合物的萜烯的混合物-alpha-没药醇(α-没药[0078]“大麻素混合物”是指仅含有品系A混合物的大麻素的混合物-次大麻二酚(CBDV)、大麻色原烯(CBC)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚酸[0080]“药物活性成分”(同义词，活性药物成分)是指打算用于制造药物产品，并且当用于生产药物时，成为药物产品中的活性成分的任何物质或物质混合物。此类物质旨在在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防中提供药理活性或其他直接作用，或影响身体的结构和按照动态药品生产管理规范(CGMP)的规定生产。[0081]如果药物活性成分含有少于0.3%(w/w)的δ-9四氢大麻酚，则该药物活性成分“基本上不含THC”。如果药物组合物包含少于0.3%(w/v)的δ-9四氢大麻酚，则该药物组合物[0082]“大麻(Cannabissativa)提取物”是通过流体和/或气体提取，例如通过用CO₂的超临界流体提取(SFE)从大麻植物材料中获得的组合物。大麻提取物通常含有月桂烯、选定和萜品油烯中的一种或多种。[0083]“疼痛紊乱”包括引起疼痛作为其症状之一的各种疾病-包括但不限于由于化学疗[0084]本文中使用的术语“治疗(treatment,treating)”等通常是指获得所需的药理和/于疾病或病情的部分或完全治愈和/或归因于疾病或病情诸如症状的不良作用而言可以是括：(a)防止疾病或病情在可能易患该疾病或病情但尚未被诊断为患有该疾病的受试者中发生；(b)抑制疾病或病情(例如，阻止其发展);或(c)缓解疾病或病情(例如，导致疾病或病情消退，从而改善一种或多种症状)。根据本领域已知的标准方法和技术，可以容易地评估任何病情的改善。通过该方法治疗的受试者群体包括患有不良病情或疾病的受试者，以及处于患该病情或疾病的风险中的受试者。的剂量或量将取决于治疗的目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术来确定(参见例四版)。治疗有效量可以是“预防有效量”,因为可以将预防视为治疗。[0086]术语“足够量”是指足以产生期望效果的量。[0087]术语“改善”是指在疾病状态例如免疫紊乱的治疗中的任何治疗有益结果，包括预防、减轻其严重性或进展，缓解或治愈该疾病状态。[0088]4.2.其他解释约定[0089]本文中描述的范围应被理解为该范围内所有值的简写形式，包括所描述的端点。例如，范围1到50应该理解为包括来自下组的任何数字、数字的组合或子范围：1、2、3、4、5、[0090]除非另有说明，否则提及具有一个或多个立体中心的化合物是指其每种立体异构体以及立体异构体的所有组合。[0091]4.3.实验结果概述[0092]大麻(Cannabis)已经使用了数千年，以提供镇痛作用并治疗各种类型的疼痛。我们试图确定大麻是否至少部分通过TRPV1受体发挥抗伤害感受作用，如果是，则确定药用大麻提取物中的数百种化合物中的哪一种起作用。[0093]如以下实施例部分中更充分描述的，基于目前在美国内华达州作为药物使用的大麻(Cannabissativa)品种的实际化学特征，我们制备了大麻素和萜烯的复杂混合物，即品系A混合物。品系化学特征数据表示为%质量和mg/g丰度，并将这些量转换为混合物中所含的量。通过有意省略THC和THCA(以消除精神活性成分)以及省略某些不稳定或不溶性成分，修改了在品系A混合物中的实际的化学特征。我们还制备了包含品系A混合物中的化合物子集的复杂混合物：CBMIX,大麻素混合物和萜烯混合物。参见表1。[0094]为了创建TRPV-1激动剂活性的体外测定，我们用赋予四环素诱导的TRPV1在细胞上表达的表达载体转染了HEK细胞，并使用了细胞内钙水平的标准荧光报告基因(fluo-4乙酰氧基甲酯)(“fluo-4”)。图1说明了TRPV1的诱导型表达赋予HEK细胞辣椒素敏感的钙通量响应，从而确立实验系统清楚地报告TRPV1特异性钙通量。[0095]我们在同一测定中测试了品系A混合物，发现大麻素和萜烯的大麻衍生混合物(品系A混合物)引起大量钙流入TRPV1转染的HEK细胞(图2A)。我们通过比较与未转染的野生型HEK细胞平行获得的信号证实，用完整的品系A混合物观察到的钙通量取决于TRPV1受体的存在(图5A)。[0096]使用子混合物，我们确定了品系A混合物中的萜烯对观察到的效果有显著贡献(图2C)。由品系A混合物中存在的大麻素引起更适度的流入(图2B)。使用萜烯混合物和大麻素混合物观察到的信号取决于TRPV1受体的存在(图5B、图5C)。[0097]然后我们测试了品系A混合物中存在的各种萜烯，发现各种萜烯通过TRPV1对钙通量具有差异的贡献(图3A至图3L)。月桂烯贡献了显著的激动剂活性(图3C),但不构成信号的100%(图4)。当单独测试时，观察到橙花叔醇具有更适度的激动剂活性(图3I)。月桂烯诱导的钙的流入是剂量依赖性的，并且完全或部分地依赖于TRPV1受体的表达(图6)。我们使用TRPV1抑制剂辣椒平进一步证实了对TRPV1的依赖性；图7说明了辣椒平抑制了月桂烯诱导的钙流入响应。[0098]我们证明了在不存在细胞外钙的情况下(通过构建补充有1mMEGTA的名义上无钙的细胞外环境来实现),高浓度月桂烯可以诱导从内部储存物的TRPV1依赖性钙的释放(图[0099]我们将月桂烯与辣椒素的急性激动剂效力进行了比较，发现需要更高浓度的月桂烯来诱导与辣椒素相同的钙流入(图14A)。数据表明，月桂烯是有效的TRPV1激动剂，其作用[0100]我们进行了相似的实验以确定品系A混合物中各种大麻素的贡献，并发现大麻素[0101]为了探索品系A混合物中的萜烯和大麻素的复杂混合物提供比单独的月桂烯更高的信号的机制，我们测试了大麻样“随行”是否可能起阻断多药耐药蛋白介导的生物活性配“CBMIX”(除月桂烯以外的品系A混合物中所有大麻素和萜烯的混合物)的存在下，通过流式细胞仪评估荧光标志物CFDA的多药耐药蛋白(MRP)介导的外排率。如图10所示的数据表明，如果用作主要治疗化合物的辅助剂，则多种大麻素和/或萜烯的共同施加将倾向于延缓治疗化合物从细胞中的流出，从而增加每单位剂量的主要治疗化合物的比活性。[0102]为了评估月桂烯和橙花叔醇(我们最初的大麻品系A混合物中具有显著TRPV1激动剂作用的两种萜烯)的更广泛的治疗潜力，我们使用专有的计算机模拟预测方法，称为GB科学网络药理学平台(“NPP”)。[0103]图11示出了治疗靶标数据库富集分析倾向于在疼痛和心血管领域的发展中优先考虑月桂烯而非橙花叔醇。此外，月桂烯对为天然大麻设定的预测疾病靶标有重大贡献。图12示出，预测各种离子通道靶标用于由月桂烯进行的直接或间接调节，而图13示出了预测较有限的一组离子通道靶标或CNS活性靶标用于由橙花叔醇进行的直接或间接调节。[0104]图16A显示了使用GB科学的NPP对月桂烯进行靶标分析和疾病预测的网络。该网络中存在多个TRP通道，表明月桂烯的功效可能会超出TRPV1,延伸至其他伤害性神经元，其中主要的疼痛传导通道是不同的TRP受体。[0105]4.4.药物组合物[0106]因此，在第一方面，提供了药物组合物。该组合物包含月桂烯和药学上可接受的载体或稀释剂。该组合物任选地包含至少一种大麻素和/或除月桂烯之外的至少一种萜烯。该组合物包含不超过20种不同种类的大麻素和萜烯化合物，并且在典型的实施方案中基本上[0107]在各个实施方案中，该药物组合物包含不超过19种不同种类、18种不同种类、17种种不同种类、或不超过10种不同种类的大麻素和萜烯化合物。在某些实施方案中，该药物组合物包含不超过9种不同种类、不超过8种不同种类、不超过7种不同种类、不超过6种不同种类、或不超过5种不同种类的大麻素和萜烯化合物。在特定的实施方案中，该药物组合物包含不超过4种不同种类、不超过3种不同种类或不超过2种不同种类的大麻素和萜烯化合物。在一个选择的实施方案中，该药物组合物包含不超过1种的大麻素和萜烯化合物，该种类为[0108]在各种实施方案中，该药物组合物包含至少2种不同种类、至少3种不同种类、至少4种不同种类、至少5种不同种类、至少6种不同种类、至少7种不同种类、至少8种不同种类、至少9种不同种类或至少10种不同种类的大麻素和萜烯化合物，每种情况下包含不超过20种不同种类。在一些实施方案中，该药物组合物包含至少11种不同种类、至少12种不同种类、至少13种不同种类、至少14种不同种类或至少15种不同种类的大麻素和萜烯化合物，在每种情况下包含不超过20种不同种类。[0109]在一些实施方案中，该药物组合物包含20种不同种类、19种不同种类、18种不同种种类、11种不同种类或10种不同种类的大麻素和萜烯化合物。在各种实施方案中，该药物组[0110]在各种实施方案中，月桂烯的存在量为药物组合物中大麻素和萜烯的总含量的至少10%(w/w)。在一些实施方案中，月桂烯的存在量为药物组合物中大麻素和萜烯的总含量的至少15%(w/w)、至少20%(w/w)、至少25%(w/w)、至少30%(w/w)、至少35%(w/w)、至少40%(w/w)、至少45%(w/w)或至少50%(w/w)。在某些实施方案中，月桂烯的存在量为药物组合物中大麻素和萜烯的总含量的至少55%(w/w)、至少60%(w/w)、至少65%(w/w)、至少70%(w/w)、至少75%(w/w)、至少80%(w/w)、至少85%(w/w)或至少90%(w/w)。在特定的实施方案中，月桂烯的存在量为药物组合物中大麻素和萜烯的总含量的至少95%(w/w)。[0111]在各种实施方案中，月桂烯以0.025%(w/v)至5%(w/v)的浓度存在于药物组合物中。在一些实施方案中，月桂烯以0.025%(w/v)至2.5%(w/v)的浓度存在于药物组合物中。在一些实施方案中，月桂烯以0.025%(w/v)至1%(w/v)的浓度存在于药物组合物中。在一些实施方案中，月桂烯以2%(w/v)、3%(w/v)、4%(w/v)、5%(w/v)、6%(w/v)、7%(w/v)、8%(w/v)、9%(w/v)或10%(w/v)的浓度存在于药物组合物中。[0112]在包含至少两种不同种类的大麻素和萜烯化合物的一些实施方案中，除月桂烯以外的化合物中的至少一种是选定的大麻素。在包含至少两种不同种类的大麻素和萜烯化合物的某些实施方案中，除月桂烯以外的所有化合物都是选定的大麻素。[0113]在各种实施方案中，该药物组合物包含大麻萜酚酸(CBGA)。在一些实施方案中，CBGA的存在量为药物组合物中大麻素和萜烯的总含量的至少10%(w/w)。在一些实施方案中，CBGA的存在量为药物组合物中大麻素和萜烯的总含量的至少11%(w/w)、12%(w/w)、麻素和萜烯的总含量的至少20%(w/w)、21%(w/w)、22%(w/w)、23%(w/w)、24%(w/w)或存在量为药物组合物中大麻素和萜烯的总含量的至少2.5%(w/w)。在一些实施方案中，CBD的存在量为药物组合物中大麻素和萜烯的总含量的至少3%(w/w)、3.5%(w/w)、4%(w/w)、4.5%(w/w)或5%(w/w)。在某些实施方案中，CBD的存在量为药物组合物中大麻素和萜烯的总含量的至少7.5%(w/w)或10%(w/w)。[0115]在各种实施方案中，该药物组合物包含次大麻二酚(CBDV)。在一些实施方案中，CBDV的存在量为药物组合物中大麻素和萜烯的总含量的至少5%(w/w)。在一些实施方案中，CBDV的存在量为药物组合物中大麻素和萜烯的总含量的至少7.5%(w/w)、10%(w/w)或烯的存在量为药物组合物中大麻素和萜烯的总含量的至少1%(w/w)。在一些实施方案中，大麻色原烯的存在量为药物组合物中大麻素和萜烯的总含量的至少1.5%(w/w)、至少2%和萜烯的总含量的至少5%(w/w)、7.5%(w/w)或10%(w/w)。CBDA的存在量为药物组合物中大麻素和萜烯的总含量的至少2.5%(w/w)。在一些实施方案在量为药物组合物中大麻素和萜烯总含量的至少5%(w/w)。存在量为药物组合物中大麻素和萜烯总含量的至少2%(w/w)。在一些实施方案中，橙花叔醇的存在量为药物组合物中大麻素和萜烯总含量的至少2.5%(w/w)、3%(w/w)、3.5%(w/合物中大麻素和萜烯的总含量的至少7.5%(w/w)或10%(w/w)。成药物组合物中小于100重量%(wt%)的活性药物成分。少91wt%、至少92wt%、至少93wt%、至少94wt%、或至少95wt%,但小于100wt%的活性成少96wt%、至少97wt%、至少98wt%或至少99wt%,但小于100wt%的活性成分。[0128]在其中月桂烯、任选的大麻素和除月桂烯以外的任选的萜烯共同构成小于100%(wt%)的药物活性成分的实施方案中，活性成分还包含除月桂烯、任选的大麻素和除月桂烯以外的任选的萜烯之外的化合物。在典型的此类实施方案中，活性成分中的所有其他化合物可从大麻(Cannabissativa)中提取。在特定的实施方案中，活性成分中的所有其他化合物存在于由大麻制成的提取物中。[0129]在一些实施方案中，月桂烯、任选的大麻素和除月桂烯以外的任选的萜烯共同构成小于100%(w/v)的药物活性成分。[0131]药物组合物可以是适于向人类或非人类动物施用的任何形式，包括液体、油、乳剂、凝胶、胶体、气雾剂或固体，并且可以被配制用于通过适用于人类药物或兽药的任何施用途径进行施用，包括肠内和肠胃外施用途径。[0132].适于通过吸入施用的药理组合物[0133]在各种实施方案中，该药物组合物被配制成用于通过吸入施用。[0134]在某些实施方案中，该药物组合物被配制用于通过蒸发器施用。在某些实施方案中，该药物组合物被配制用于通过喷雾器施用。在特定实施方案中，喷雾器是喷射喷雾器或超声喷雾器。在某些实施方案中，该药物组合物被配制用于通过雾化器施用。在某些实施方案中，该药物组合物被配制用于通过干粉吸入器施用。[0135]在一些实施方案中，提供了本文所述的药物组合物的单位剂型，其适合于通过蒸发器、喷雾器、雾化器或干粉吸入器施用药物组合物。在一些实施方案中，剂型是小瓶、安[0136]在各种实施方案中，该药物组合物是水溶液，并且可以作为鼻喷雾剂或肺喷雾剂施用。在美国专利No.4,511,069中公开了用于分配液体作为鼻喷雾剂的优选系统。可以通过将根据本发明的组合物溶于水中以产生水溶液，并使溶液无菌来方便地制备这种制剂。制剂可以存在于多剂量容器中，例如在美国专利No.4,511,069中公开的密封分配系统中。其他合适的鼻喷雾剂递送系统已经在以下文献中描述过：TransdermalSystemicpharmacokineticcharacterizationofpulmonalandintravenoustetrahydrocannabinol(THC)inhumans,J.Pharm.Sci.93,1176-84(2004);和美国专利号4,778,810、6,080,762、7,052,678和8,277,781(每篇文献均通过引用并入本文)。另外的气雾剂递送形式可以包括例如压缩空气喷雾器、喷射喷雾器、超声喷雾器和压电喷雾器，其递送溶解或悬浮在药物溶剂例如水、乙醇或其混合物中的生物活性剂。[0137]在某些实施方案中，粘膜制剂以干粉制剂的形式施用，例如，其包含合适粒度或在合适粒度范围内的干燥的、通常冻干形式的生物活性剂，用于鼻内递送。适于鼻或肺部通道内沉积的最小粒径通常为约0.5微米质量中位当量空气动力学直径(MMEAD),通常为约1微MMEAD的干粉可以通过常规的干粉吸入器(DPI)施用于患者，该吸入器依赖患者的呼肺或鼻吸入，将粉末分散成雾化量。或者，可以通过使用外部电源将粉末分散成雾化量的空气辅助装置(例如活塞泵)来施用干粉。[0138].适用于口服/经颊/舌下施用的药理组合物调味剂，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、粉剂、颗粒剂，或作溶液剂或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳液，或作为融剂或糖浆，或作为糖果锭剂(使用惰性基质，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口水等，每种都包含预定量的主题多肽治疗剂作为活性成分。除活性化合物外，悬浮液还可以包含悬浮剂，诸如乙脂和黄芪胶及其混合物。等)中，一种或多种治疗剂可与一种或多种药学上可接受的载体混合，诸如柠檬酸钠或磷酸湿润剂，诸如，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及它们的混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填料，该胶囊使用诸如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶和芝麻油),甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除[0142].适于注射的药理组合物[0143]在某些实施方案中，药物组合物被配制用于通过注射施用。[0144]对于静脉内、肌内或皮下注射或在患处注射，活性成分将为肠胃外可接受的水溶液形式，其无热原且具有合适的pH、等渗性和稳定性。本领域相关技术人员能够使用例如等张赋形剂诸如氯化钠注射液、Ringer注射液、乳酸化Ringer注射液来制备合适的溶液。如果[0145]在各种实施方案中，药物组合物以单位剂型提供。单位剂型是小12.5mg、25mg、50mg、75mg或100mg的大麻素组合物。在一些实施方案中，单位剂型包含麻素组合物。[0146]在典型的实施方案中，单位剂型的药物组合物为液体形式。在各种实施方案中，单[0147]在特定的实施方案中，单位剂型是含有1ml浓度为0.01mg/ml、0.1mg/ml、0.5mg/ml或1mg/ml的含月桂烯的混合物的小瓶。在一些实施方案中，单位剂型是含有2ml浓度为0.01mg/ml、0.1mg/ml、0.5mg/ml或1mg/ml的含月桂烯的混合物的小瓶。[0148]在一些实施方案中，单位剂型的药物组合物为适于溶解的固体形式，例如冻干剂。[0149]适用于皮下、皮内或肌内施用的单位剂型实施方案包括预装载的注射器、自动注射器和自动注射笔，每个均含有预定量的上述药物组合物。[0150]在各种实施方案中，单位剂型是预装载的注射器，包括注射器和预定量的药物组合物。在某些预装载的注射器实施方案中，该注射器适于皮下施用。在某些实施方案中，该注射器适合于自我施用。在特定实施方案中，预装载的注射器是一次性注射器。[0151]在各种实施方案中，预装载的注射器包含约0.1mL至约0.5mL的药物组合物。在某些实施方案中，该注射器包含约0.5mL的药物组合物。在特定的实施方案中，该注射器包含约1.0mL的药物组合物。在特定的实施方案中，该注射器包含约2.0mL的药物组合物。[0152]在某些实施方案中，单位剂型是自动注射笔。自动注射笔包括含有本文所述药物组合物的自动注射笔。在一些实施方案中，自动注射笔递送预定体积的药物组合物。在其他实施方案中，自动注射笔被配置成递送由使用者设置的一定量的药物组合物。[0153]在各种实施方案中，自动注射笔包含约0.1mL至约5.0mL的药物组合物。在特定的实施方案中，自动注射笔包含约0.5mL的药物组合物。在特定的实施方案中，自动注射笔包[0154].适用于局部施用的药理组合物[0155]在各种实施方式中，药物制剂被配制用于局部[0156]用于局部施用的药物组合物和制剂可以包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝能是必需的或期望的。带涂层的避孕套、手套等也可能有用。合适的局部制剂包括其中本发明特征的含月桂烯的复杂混合物与局部递送剂诸如脂质、脂质体、脂肪酸、脂肪酸酯、类固醇、螯合剂和表面活性剂混合的那些。合适的脂质和脂质体包括中性的(例如二油酰磷脂酰乙醇胺(dioleoylphosphatidylethanolamine)DOPE、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱离子(例如，二油酰四甲基氨基丙基DOTAP和二油酰磷脂酰乙醇胺DOTMA)。本发明特征的含月桂烯的混合物可以被包封在脂质体内或可以与其形成复合物，特别是与阳离子脂质体。或者，含月桂烯的混合物可以与脂质，特别是与阳离子脂质复合。合适的脂肪酸和酯包括但油二酯或它们药学上可接受的盐。[0157]4.5.制备活性成分的方法[0158]在一些实施方案中，通过将化学纯的月桂烯、任选地一种或多种选定的大麻素和任选地选定的萜烯混合至期望的最终浓度来制备药物活性成分。月桂烯、选定的大麻素和选定的萜烯中的每一种均可独立地通过全合成或中间体的合成修饰而化学合成，从组成混合物(诸如大麻提取物)中纯化，或者如以下所述的实施例中所述，商业购买。[0159]在其他实施方案中，通过将月桂烯、任选的选定的大麻素和任选的选定的萜烯中的一种或多种调节至预定的所需最终浓度，由起始组成的混合物制备药物活性成分。在典型的实施方案中，起始组成的混合物是大麻提取物。在当前优选的实施方案中，起始组成的混合物是大麻提取物，并且将月桂烯、选定的大麻素和选定的萜烯中的一种或多种加入到该混合物中以获得预定的所需最终浓度。[0160]通常，在这样的实施方案中，该方法进一步包括更早的步骤：确定起始组成的混合物中每种所需的月桂烯、任选的选定的大麻素和任选的选定的萜烯的浓度。[0161]在这些实施方案的某些中，该方法还包括制备大麻提取物的更早的步骤。制备大麻提取物的方法描述于美国专利号6,403,126、8,895,078和9,066,910;Doorenbosetal.,Cultivation,extraction,andanalysisofCannabissativaL.,AnnalsofTheNewYorkAcademyofSciences,191,3-14(1971);Faiextractionandestimationproducts,JournalofPharmacyandPharmacology,25,150-155(1973);OroszlanandVerzar-petri,Separation,quantitationandisolationofCannabissativaL.byoverpressuredlayerchroChromatographyA,388,217-224(1987),其公开内容通过引入全文并入本文。在特定的实施方案中，选择提取方法以提供具有最接近活性成分的预定组成的一定含量的月桂烯、任选的选定的大麻素和任选的选定的萜烯的提取物。[0162]在一些实施方案中，该方法还包括第一步，即选择大麻品系以进行后续开发作为治疗剂或用于治疗的提取化合物的来源。[0163]在某些实施方案中，所选择的品系在植株的整体或其可提取部分中具有最接近活性成分的预定组成的典型含量的月桂烯、任选的选定的大麻素和任选的选定的萜烯。在某些实施方案中，所选择的品系是能够提供最接近活性成分的预定组成的提取物的品系。在特定的实施方案中，所选择的品系在植株、其可提取部分或其提取物中具有最接近期望的月桂烯、选择的大麻素和选择的萜烯的预定重量比的典型含量。在特定的实施方案中，所选择的品系在植株、其可提取部分或其提取物中具有典型含量，该典型含量需要调节最少数量的所需月桂烯、选择的大麻素和选择的萜烯的浓度。在特定的实施方案中，选择的品系在植株、其可提取部分或其提取物中具有典型含量，该典型含量要求对所需的月桂烯、选定的大麻素和选定的萜烯的浓度进行最便宜的调整。[0164]4.6.通过方法得到的产品[0165]在典型的实施方案中，药物活性成分通过上文第4.5节中描述的方法之一制备。[0166]在其中药物活性成分由起始组成的混合物通过将月桂烯、任选的选定的大麻素和任选的选定的萜烯中的任何一种或多种调节至预定的期望最终浓度而制备的实施方案中，活性成分中除月桂烯、选定的大麻素和选定的萜烯以外的所有化合物都存在于起始组成的混合物中。在起始组成的混合物是大麻提取物的实施方案中，活性成分中除月桂烯、选定的大麻素和选定的萜烯以外的所有活性成分都存在于大麻提取物中。[0167]4.7.一般剂量范围[0168]可以任选地采用体内和/或体外测定来帮助鉴定使用的最佳剂量范围。制剂中使用的精确剂量还取决于施用途径和病情的严重性，并且应根据从业者的判断和每个受试者的情况来决定。可以从体外或动物模型测试系统得出的剂量反应曲线外推有效剂量。[0169]4.8.单位剂型[0170]药物组合物可以方便地以单位剂型存在。[0171]单位剂型通常会适于药物组合物的一种或多种特定的施用途径。[0172]在各种实施方案中，单位剂型适于通过吸入施用。在这些实施方案的某些中，单位剂型适于通过蒸发器施用。在这些实施方案的某些中，单位剂型适于通过喷雾器施用。在这些实施方案的某些中，单位剂型适于通过雾化器施用。[0173]在各种实施方案中，单位剂型适合于口服施用、经颊施用或舌下施用。[0174]一些实施方案中，单位剂[0175]在一些实施方案中，单位剂型适于鞘内或脑室内施用。[0176]在一些实施方案中，药物组合物被配制用于局部施用。[0177]可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常会是产生治疗作用的化合物的量。[0179]4.9.1.在哺乳动物受试者的细胞中实现TRPV1脱敏的方法[0180]我们已经证明本文所述的含月桂烯的组合物对TRPV1具有急性激动作用和长期脱有通过TRPV1介导的治疗作用。此外，我们鉴定了月桂烯与选定的大麻素和/或选定的萜烯的特定组合，这些组合对TRPV1发挥了显著的加和作用或协同作用。[0181]相应地，提出了用于在哺乳动物受试者的细胞中实现TRPV1脱敏的方法，该方法包括通过施用途径，以一定量向受试者施用本文所述的含月桂烯的药物组合物，并持续足以在受试者体内的细胞中引起TRPV1脱敏的时间。[0182]在各种实施方案中，药物组合物被局部施用。[0183]在各种实施方案中，药物组合物被全身施用。在一些实施方案中，药物组合物被口[0184]在一些实施方案中，药物组合物被肠胃外施用。在某些实施方案中，药物组合物被静脉内施用。在一些实施方案中，药物组合物被皮下施用。在一些实施方案中，药物组合物通过吸入施用。[0185]这些方法特别针对哺乳动物，更特别是人类的治疗和预防性治疗。[0186]实际施用的量以及施用的速率和时间表将取决于所治疗疾病的性质和严重性。治疗处方，例如剂量等的决定，在全科医生和其他医学专业人员的责任内，通常要考虑要治疗的疾病、个体患者的病情、施用途径、要治疗的部位以及从业者知道的其他因素。上面提到的技术和协议的示例可以在Remington'sPharmaceuticalSciences,第16版，Osol,A.[0187]可以任选地采用体内和/或体外测定法来帮助鉴定最佳使用剂量范围以及施用途径和时间。制剂中使用的精确剂量还取决于施用途径和病情的严重性，并且应根据从业者的判断和每个受试者的情况来决定。有效剂量和施用方法可以从体外或动物模型测试系统得出的剂量反应曲线中外推。量施用。[0189]在本文所述的治疗方法中，含月桂烯的药物组合物可单独施用或与与含月桂烯的组合物同时或依次施用的其他治疗组合施用。[0191]在一些实施方案中，要进行TRPV1脱敏的细胞是伤害感受器，并且该方法包括通过施用途径以一定量向受试者施用本文所述的含月桂烯的药物组合物，并持续足以在受试者[0192]在一些实施方案中，伤害感受器是外周伤害感受器。在这些实施方案的某些中，药物组合物被局部施用。在一些实施方案中，痛觉神经元是内脏的。在这些实施方案的某些[0193]如下面实施例8中所述，我们使用GB科学网络药理学平台进行的计算机分析表明，月桂烯的治疗功效可能会超出TRPV1并延伸至其他伤害性神经元，其中主要的疼痛传导通道是不同的TRP。[0194]相应地，在相关方面，提供了用于治疗哺乳动物受试者中的疼痛的方法。该方法包括通过施用途径以一定量向受试者施用本文所述的含月桂烯的药物组合物，并持续足以减轻疼痛的时间。[0195]在某些实施方案中，疼痛是神经性疼痛。在特定的实施方案中，神经性疼痛是糖尿病性周围神经性疼痛。在特定的实施方案中，疼痛是疱疹后神经痛。在特定的实施方案中，疼痛是三叉神经痛。[0196]在一些实施方案中，受试者患有与以下相关或由以下引起的疼痛：劳损，扭伤，关心脏病，癌症，中风或口腔溃疡或因化学疗法或放射线引起的溃疡形成。[019