电压门控离子通道在瘙痒产生中的作用研究进展2026

电压门控离子通道在瘙痒产生中的作用研究进展2026瘙痒是由皮肤或黏膜受到刺激引发的一种不适感，会引发机体产生主动抓挠行为或反射性防御反应1。皮肤瘙痒的诱发机制可依据刺激性质分为机械性瘙痒和化学性瘙痒。机械性瘙痒由物理刺激介导，例如昆虫爬行或寄生虫附着等机械性接触引发的皮肤反应2-3。化学性瘙痒则通过特定介质激活信号通路，典型表现为组胺通过结合其受体触发瘙痒信号传导4-5。瘙痒信号的产生和传导涉及外周和中枢神经系统的复杂调控。越来越多的研究表明，电压门控离子通道在瘙痒的感知和传导中发挥着重要作用。电压门控离子通道是一类能够感受细胞膜电位变化并选择性调节离子跨膜运输的蛋白质家族，主要包括电压门控钠离子通道(voltage-gatedsodiumchannel,VGSC)、电压门控钾离子通道(voltage-gatedpotassiumchannel,VGKC)和电压门控钙离子通道(voltage-gatedcalciumchannel,VGCC)等，它们在神经元的动作电位产生和传导过程中发挥着至关重要的作用，通过调节膜电位和神经细胞的兴奋性，参与神经递质的释放、肌肉收缩和激素分泌等多种生理过程，在瘙痒信号传导中执行关键功能，可直接影响瘙痒感的强度、持痒感知与传导中的作用和潜在机制进行综述，探讨瘙痒的生理病理机制，以期为优化瘙痒治疗策略提供理论依据。VGSC是一类重要的跨膜离子通道蛋白，主要分布于神经元细胞膜上。该通道家族由9个亚型(Nav1.1～Nav1.9)组成，其中Nav1.1、Nav1.8和Nav1.9在外周感觉神经元中高表达，这些钠通道在神经元维持神经元正常电生理功能的重要分子基础8。VGSC通常由感受电压和离子选择的α亚基以及1~2个调节它的β亚基组成。α亚基由24个跨膜片段组成，分为4个同源结构域，每个结构域包含6个跨膜片段，这神经信号的快速、准确传递，对神经系统功能至关重要13。尤其在背根神经节(dorsalrootganglion,DRG)的伤害感受性神经元和Nav1.9的异常活化可导致感觉神经元过度兴奋，进而引发遗传性阵缓解甲基乙二醛诱导的糖尿病小鼠的瘙痒症状，提示该通道在1型糖尿成纤维细胞生长因子13(fibroblastgrowthfactor13,FGF13)是组胺诱发神经元兴奋和抓挠行为的必需因子，组胺增强了FGF13与电压NaV1.9表达于部分无髓鞘、非肽能性小直径DRG神经元中，有研究报道携带NaV1.9编码基因SCN11A功能获得性突变p.Leu811Pro节样病变以及瘙痒等多种症状，携带同源突变的Scn11a+/L799P基因敲括化合物48/80、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、组胺、氯喹以及MrgprC11受体激动剂BAM8-22]诱导的小鼠急性瘙痒反应2.Nav1.8与瘙痒：Nav1.8在介导疼痛和瘙痒感觉的伤害性神经元用25。此外，有研究采用Nav1.8-Cre调控表达白喉毒素受体的小鼠，注射白喉毒素消融Nav1.8神经元，发现Nav1.8消融显著减轻了特应性皮炎小鼠的抓挠行为以及疼痛行为，且DRG中瘙痒相关基因达亦显著降低，靶向Nav1.8的神经调控可能为缓解特应性皮炎瘙痒和LL37和咪喹莫特诱导的皮肤炎症，炎性细胞浸润程度和促炎细胞因子研究表明，Nav1.8编码基因Scn10a基因敲除小鼠对5-HT和组胺诱致痒原触发的急性瘙痒信号通路中，可能存在Nav通道亚型的功能特在小鼠DRG中的部分降钙素基因相关肽(calcitoningene-relatedpeptide,CGRP)+和瞬时受体电位香草素亚型1(transientreceptorpotentialvanilloid1,TRPV1)神经元中表达，这些神经元与痛觉和ciguatoxin-1,P-CTX-1)中毒患者会出现局部皮肤瘙痒和出汗等神经系统症状。有研究报道P-CTX-1在低纳摩尔浓度下即可显著诱导症反应，引起血管舒张，另一方面可能通过激活瞬时受体电位锚蛋白1最常见的病因34]。临床数据表明，87%~100%的特应性皮炎患者存在慢性瘙痒症状35。有研究显示，约80%的银屑病患者存在瘙痒症状，注意的是，一项针对25例特应性皮炎患者和25例银屑病患者的转录高表达，其表达水平的变化倍数尤为突出，这一发现为理解慢性瘙痒的研究表明，β-淀粉样蛋白低阈值机械感受器与脊髓尿皮质素3(urocortin3,Ucn3)+兴奋性中间神经元及神经肽Y(neuropeptideY,NPY)*抑制性中间神经元共同构成了调控急性机械瘙痒信号传递的微环路138。在卡泊三醇诱导的特应性皮炎小鼠模型中，慢性瘙痒状态下脊髓Ucn3+神经元呈现Nav1.6和Cav2.3通道表达上调的特征性改变。与值得注意的是，NPY神经元Nav1.6电导性的降低可能是导致Ucn3+神经元异常激活并最终引发机械瘙痒敏化现象的关键调控机制。上述研究从不同方面揭示了电压门控钠通道不同亚型在感觉神经信号传导和感知过程中发挥着关键作用。深入解析这些钠通道亚型的功能特性及其调控机制具有重要意义：不仅为阐明瘙痒的分子和神经生物学机制提供理论基础，更为开发针对难治性瘙痒的精准治疗策略提供科学依据。VGKC是一类在细胞膜电位变化时开放的膜蛋白，通过形成亲水性孔道，在膜电压的调控下介导钾离子的跨膜转运，以响应去极化，调节重复尖峰序列期间的静息膜电位和兴奋性、动作电位的时间和频率，以及轴突末端神经递质的释放。电压门控钾离子通道由a亚基和β亚基组成，a亚基位于细胞膜上形成亲水的跨膜孔道，β亚基是功能性a亚基的辅助组成的多结构域蛋白质，其中S1～S4共同构成电压感受器，感知膜电压变化并调控钾离子通道，S5、S6及中间的P环形成孔道，P环上有一段保守序列，构成了通道的离子筛，被认为是选择性通透钾离子的分子基础41。人类基因组中至少有40个基因编码电压门控钾通道，根据序列同源性和功能特性，VGKC分为12个亚家族(Kv1~Kv12)l⁴2。Kv1~Kv12广泛分布于可兴奋细胞(如神经元、心肌细胞、平滑肌细胞)和非兴奋细胞中，参与多种生理和病理过程。Mas相关G蛋白偶联受体A3(Mas-relatedg-protein-coupledreceptorA3,MrgprA3)是特异性表达于DRG小直径神经元中的G蛋白偶联受体，介导氯喹等致痒物质的信号传导，因此，表达MrgprA3的神经元被定义为“痒特异性神经元”[43。有研究发现，MrgprA3*神经元的持续型Kv电流密度显著高于MrgprA3神经元，四乙铵阻断持续型Kv通道可增加MrgprA3*神经元的动作电位发放频率，降低电流阈值[44]。MrgprA3*痒觉神经元通过高表达的持续型Kv电流维持低兴奋性和非重复动作电位发放模式，这一特性可能是其介导特异性痒觉信号的基础，为理解痒觉的神经机制及开发靶向治疗提供了新视角。防止异常放电方面具有重要作用45。咪喹莫特是一种重要的小分子免疫调节剂，广泛用于治疗多种皮肤病，如传染性软疣、基底细胞癌和鲍温阻断电压门控钾通道Kv1.1和Kv1.2,延长动作电位时程，并通过抑制钾离子双孔结构域通道增加膜电阻，从而显著增强DRG神经元的膜2.Kv7与瘙痒：Kv7通道广泛分布于中枢和周围神经系统，在膜电制是小鼠瘙痒产生的重要机制—氯喹通过钙内流依赖性方式抑制Kv7钾电流，从而增强初级感觉神经元的兴奋性。选择性阻断Kv7通道的电压门控钾通道Q亚家族成员4(potassiumvoltage-gated害感受系统中也具有重要功能，在人类和小鼠的无髓鞘小直径DRG神经元中均检测到Kcnq4的显著表达，进一步的机制研究发现，Kcnq4基因敲除小鼠的小直径DRG神经元表现出兴奋性增强，在TRPV1+神和低阈值T型VGCC均存在于表达伤害性CGRP的纤维中，对轴突释放CGRP具有重要作用601。加巴喷丁物通过与电压门控钙通道a2δ亚基结合，抑制突触前钙离子内流，减少等)也具有治疗作用61。另外，多个临床病例报道也证实了这2种药物但对正常小鼠皮内注射化合物48/80诱导的抓挠行为无抑制作用。两种药物的止痒效应与其对电压门控钙通道a2δ亚基的亲和力密切相关，应性皮炎模型小鼠的自发性抓挠，腹腔注射L型VGCCBAYK8644能剂量依赖性地抑制戊巴比妥引起的特应性皮炎模型小鼠-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacid,AMPA)受体拮抗剂和L-VDCC拮抗剂硝苯地平可以显著增强特应性皮炎模型小鼠抓挠行为66。这一研究表明L-VDCC亚型参与了特应性皮炎瘙痒毒素MVIIA或巴西游蛛毒素Pha1β)可剂量依赖性减弱胰蛋白酶诱导的能缓解皮内注射SLIGRL-NH2激动肽、化合物48/80或氯喹引发的些研究结果凸显了脊髓N型VGCC在多种瘙痒模型中的重要作用，为明MVIIA或Pha1β也可抑制辣椒素诱导的大鼠原有研究采用氯喹、内皮素-1和组胺诱发的小鼠急性瘙痒模型，探讨小现在皮肤外周传入纤维中预先局部阻断3种T型钙通道亚型可抑制急性痒觉或痛觉行为，而选择性阻断Cav3.2通道仅能抑制急性痛觉，对急性痒觉无影响，即Cav3.1或Cav3.3在急性痒觉信号处理中可能具有Cacna1h基因敲除小鼠均表现出抓挠反应显著减弱，T型钙通道阻滞剂DX332可显著抑制小鼠对组胺和氯喹的抓挠反应，提示Cav3.2通sulfide,H₂S)可作为一种新型非组胺能痒觉介质，通过激活A纤维上且NaHS诱导的痒觉是由辣椒素不敏感的A纤维介导的，采用米贝地TRPV1和2型细胞因子受体存在共定位174]。敲除Cacna1h基因或阻断T型钙通道可显著减轻组胺、胸腺基质淋巴生成素和白细胞介素也有升高，因此可以推测CKD-aP患者瘙痒阈值降低，可能与周围神经末梢中Cav3.2表达增加有关75。另外，乙酰胆碱毒蕈碱受体激动剂疾病患者在接受皮内乙酰胆碱注射后出现瘙Cav3.2在瘙痒发生中的关键作用75。值得注意的是，包括y-亚麻酸(@和w3脂肪酸，都被证实是Cav3.2的高效抑制剂，这些脂肪酸的抑制作用为部分CKD-aP患者可通过补充锌、W-6及多不还存在些许争议，但越来越多的研究已经为其在瘙痒中的作用提供了有力的证据支撑。瘙痒是一种复杂的生理和病理感觉，多种不同的离子通道或受体参与了瘙痒的感知与调控过程。当皮肤受到瘙痒刺激(如化学物质、机械刺激或温度变化)或内源性致痒原直接与神经元相互作用时，会被皮肤中的感觉神经末梢(特别是C纤维)检测到。这些神经末梢中的各种特定引起细胞内一系列信号级联反应。同时，VGSC和VGKC的快速开关活动确保了动作电位的快速传导。钠通道的打开导致去极化(动作电位的上升相),而钾通道的打开导致复极化(动作电位的下降相)。在DRG与脊髓的突触连接处，动作电位引起不同类型VGCC的开放。钙离子的流入触发不同神经递质(如谷氨酸或神经肽等)的释放，并作用于突触后膜的不同受体(如AMPA、N-甲基-D-天冬氨酸受