恶性胸膜间皮瘤诊疗指南(2025年版)

恶性胸膜间皮瘤诊疗指南(2025年版)恶性胸膜间皮瘤（malignantpleuralmesothelioma，MPM）是起源于胸膜间皮细胞的高度侵袭性恶性肿瘤，其发病率与石棉暴露密切相关。尽管全球范围内石棉使用已逐步受限，但由于疾病潜伏期长（通常为20-50年），MPM的发病高峰在部分地区仍将持续。近年来，随着分子生物学研究的深入及免疫治疗的突破，MPM的诊疗模式正经历深刻变革。本指南基于最新循证医学证据，结合多学科专家共识，系统阐述MPM的流行病学特征、致病因素、临床表现、诊断标准、分期体系及规范化治疗策略，旨在为临床实践提供科学指导。一、流行病学与致病因素全球MPM年发病率约为0.5-3.0/10万，存在显著地域差异。北美、欧洲及澳大利亚因早期石棉广泛应用，发病率较高（如澳大利亚约3.0/10万）；亚洲国家因石棉管控较晚，发病率呈上升趋势（如中国部分工业地区年发病率达1.2/10万）。男性发病率为女性的3-5倍，发病年龄多集中于60-75岁。石棉暴露是MPM最主要的致病因素，约80%的患者有明确石棉接触史。致病风险与石棉类型、暴露剂量及时间密切相关：青石棉（crocidolite）致癌性最强，温石棉（chrysotile）因纤维短、易清除，风险相对较低；累计暴露剂量＞25纤维·年（f/ml·年）时，发病风险显著升高；潜伏期通常为首次暴露后20-50年。非石棉相关因素包括：①SV40病毒感染：病毒大T抗原可抑制p53及Rb蛋白功能，促进间皮细胞恶变；②遗传易感性：BAP1（BRCA1相关蛋白1）胚系突变患者MPM发病风险较常人高100倍以上，约5%的家族性MPM与该基因突变相关；③电离辐射：胸部放疗史（如霍奇金淋巴瘤治疗后）可增加发病风险；④其他：慢性炎症（如结核性胸膜炎）、猿猴病毒40（SV40）感染等可能通过诱导间皮细胞异常增殖参与发病。二、临床表现与辅助检查（一）临床表现MPM起病隐匿，早期症状缺乏特异性，常见表现为：①胸痛（70%-80%）：多为持续性钝痛或刺痛，与呼吸运动相关；②呼吸困难（60%-70%）：因胸腔积液或肿瘤侵犯导致肺膨胀受限；③咳嗽（40%-50%）：多为刺激性干咳，合并感染时可伴咳痰；④全身症状：体重下降（＞10%者占30%-40%）、乏力、发热等。体征方面，早期可无明显异常；进展期常见患侧胸廓饱满、呼吸运动减弱、触觉语颤降低、叩诊浊音、呼吸音减弱或消失；肿瘤侵犯胸壁时可触及局部包块，侵犯膈神经可致膈肌麻痹（X线显示膈肌抬高），侵犯喉返神经可出现声音嘶哑，上腔静脉受压可表现为头面部肿胀。（二）辅助检查1.影像学检查胸部CT是MPM的首选影像学检查，典型表现为单侧胸膜不规则增厚（厚度＞1cm），呈结节状或波浪状，可伴胸腔积液（多为血性）、肋骨破坏或纵隔侵犯。增强扫描可见肿瘤明显强化。MRI在评估胸壁、膈肌及纵隔侵犯时优于CT，对软组织分辨率更高。PET-CT可显示肿瘤代谢活性（SUVmax常＞2.5），有助于鉴别良恶性病变、评估淋巴结及远处转移，指导活检部位选择及疗效评价。2.胸腔积液检查约90%的MPM患者初诊时存在胸腔积液，多为渗出液（李凡他试验阳性），比重＞1.018，蛋白含量＞30g/L。细胞学检查阳性率约40%-60%，需结合免疫组化提高诊断准确性（如Calretinin、WT1、CK5/6阳性，CEA、TTF-1阴性）。生物标志物检测中，可溶性间皮素相关肽（SMRP）敏感性约70%-80%，特异性＞90%，动态监测可辅助评估疗效及复发；骨桥蛋白（OPN）与肿瘤负荷相关，联合SMRP可提高早期诊断效能。3.组织学诊断组织学检查是MPM诊断的金标准。获取组织的方法包括：①胸腔镜活检：诊断阳性率＞90%，可同时观察胸膜受累范围并进行分期，为首选方法；②CT/MRI引导下经皮胸膜活检：适用于无法耐受胸腔镜者，阳性率约60%-80%；③开胸活检：仅在其他方法失败时采用。病理类型分为：上皮型（占50%-70%，预后较好）、肉瘤样型（占10%-20%，侵袭性强）、双相型（混合型，占20%-30%）。免疫组化需至少检测2种间皮细胞标记（如Calretinin、WT1、D2-40）及2种上皮细胞标记（如CEA、MOC-31、Ber-EP4），以排除转移性腺癌。4.分子检测推荐所有MPM患者进行分子检测，重点关注：①BAP1突变：约60%-70%的MPM存在BAP1失活突变，与肿瘤进展及不良预后相关；②CDKN2A缺失：约70%-80%的病例存在CDKN2A（p16）基因缺失，与细胞周期调控异常相关；③NF2突变：约30%-40%的肉瘤样型及双相型MPM存在NF2突变，可能影响Hippo信号通路；④PD-L1表达：肿瘤细胞或肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中PD-L1阳性（CPS≥10）提示可能从免疫治疗中获益；⑤TMB（肿瘤突变负荷）：高TMB（＞10突变/Mb）与免疫治疗响应相关。三、分期系统目前推荐采用国际肺癌研究协会（IASLC）2023年更新的MPM分期系统，基于T（原发肿瘤）、N（区域淋巴结）、M（远处转移）分类：-T分期：T1（肿瘤局限于壁层胸膜，未侵犯脏层胸膜）；T2（肿瘤侵犯脏层胸膜或壁层胸膜至膈肌）；T3（肿瘤侵犯胸壁软组织、心包或膈肌全层）；T4（肿瘤侵犯肋骨、脊柱、纵隔器官或对侧胸膜）。-N分期：N0（无区域淋巴结转移）；N1（同侧支气管旁、肺门或纵隔淋巴结转移）；N2（对侧纵隔或锁骨上淋巴结转移）。-M分期：M0（无远处转移）；M1（远处器官或胸膜转移）。结合TNM分类，MPM分为I期（T1N0M0）、II期（T2N0M0）、III期（T3N0M0或任何TN1M0）、IV期（T4或任何TN2M0或任何T任何NM1）。分期对治疗选择及预后评估具有重要指导意义，I-II期患者更可能从手术联合综合治疗中获益，III-IV期以系统治疗为主。四、规范化治疗MPM的治疗需遵循多学科团队（MDT）模式，根据病理类型、分期、体能状态（PS评分）及分子特征制定个体化方案。（一）手术治疗手术是局限性MPM（I-II期）的重要治疗手段，主要术式包括：1.胸膜切除术/剥脱术（pleurectomy/decortication，P/D）：切除壁层及脏层胸膜，保留肺组织，适用于PS评分0-1、肿瘤未侵犯大血管或纵隔器官的患者。术后并发症（如胸腔感染、肺不张）发生率约20%-30%，5年生存率约15%-25%。2.胸膜外全肺切除术（extrapleuralpneumonectomy，EPP）：切除患侧胸膜、肺、心包及膈肌，适用于肿瘤侵犯肺实质但对侧肺功能良好者。手术风险较高（围手术期死亡率约5%-10%），长期生存获益与P/D无显著差异（5年生存率约10%-20%），目前仅推荐在严格筛选的病例中开展。手术需联合新辅助或辅助治疗以提高疗效。新辅助化疗（如培美曲塞+顺铂）可缩小肿瘤体积，降低手术难度；辅助放疗（剂量50-54Gy）可减少局部复发风险，但需注意放射性肺炎的预防。（二）系统治疗1.一线化疗上皮型及双相型MPM首选培美曲塞（500mg/m²，d1）联合顺铂（75mg/m²，d1）或卡铂（AUC5-6，d1）方案，每3周重复，共6周期。需同时补充叶酸（400μg/d）及维生素B12（1000μg，每9周1次）以减轻毒性。该方案客观缓解率（ORR）约40%-50%，中位无进展生存期（PFS）5-7个月，总生存期（OS）12-15个月。肉瘤样型MPM对化疗敏感性较低，可选择吉西他滨（1000mg/m²，d1、d8）联合顺铂方案，ORR约20%-30%。2.免疫治疗PD-1/PD-L1抑制剂显著改善了MPM的预后。III期CheckMate743研究显示，纳武利尤单抗（3mg/kg，d1）联合伊匹木单抗（1mg/kg，d1）对比标准化疗，中位OS延长至18.1个月（vs14.1个月），3年OS率提高至23%（vs15%），且对各病理类型均有效。因此，无论PD-L1表达状态，双免疫联合方案已成为不可手术MPM的一线标准治疗。单药免疫治疗（如帕博利珠单抗）仅推荐用于无法耐受联合治疗或化疗禁忌的患者，ORR约15%-20%。3.靶向治疗目前MPM靶向治疗仍处于探索阶段。针对BAP1突变的SIRT1抑制剂（如SirReal2）、CDKN2A缺失的CDK4/6抑制剂（如哌柏西利）及NF2突变的Hippo通路抑制剂（如TEAD抑制剂）正在临床试验中。此外，抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）联合化疗可提高ORR（约50%-60%），但OS无显著改善，需进一步验证。4.二线及后线治疗一线治疗进展后，推荐参加临床试验。若无法入组，可选择单药化疗（如长春瑞滨、吉西他滨）或免疫单药治疗（如纳武利尤单抗），中位PFS约2-4个月。（三）放疗放疗主要用于局部控制及症状缓解：①根治性放疗：适用于无法手术的I-II期患者，剂量60-66Gy，分30-33次，需结合4D-CT定位以减少正常组织损伤；②术后辅助放疗：靶区包括手术床及高危淋巴结，剂量50-54Gy，可降低局部复发率（从40%降至20%）；③姑息性放疗：用于骨转移（剂量8Gy×1或30Gy×10）、脑转移（全脑放疗30Gy×10）或胸壁疼痛（剂量20Gy×5），缓解率约70%-80%。（四）支持治疗1.胸腔积液管理：首次穿刺引流后，推荐滑石粉胸膜固定术（成功率＞90%）；复发性积液可放置胸腔引流管（如PleurX导管），改善生活质量。2.疼痛管理：遵循WHO三阶梯镇痛原则，轻度疼痛使用非甾体抗炎药（如塞来昔布），中重度疼痛首选阿片类药物（如羟考酮、吗啡），神经病理性疼痛可联合加巴喷丁或普瑞巴林。3.营养支持：体重下降＞5%或血清白蛋白＜30g/L时，需进行营养风险评估，推荐口服营养补充（ONS），必要时给予肠内/肠外营养。4.心理干预：MPM患者焦虑/抑郁发生率高达40%-50%，需联合心理科进行认知行为治疗（CBT）或药物干预（如选择性5-HT再摄取抑制剂）。五、随访与监测所有MPM患者治疗后需终身随访，重点监测复发及转移。随访方案如下：-治疗后2年内：每3个月1次，内容包括：①症状评估（胸痛、呼吸困难、体重变化）；②体格检查（胸壁包块、淋巴结肿大）；③实验室检查（SMRP、OPN）；④影像学检查（胸部CT，每6个月1次PET-CT）。-2-5年：每6个月1次，检查内容同上。-5年后：每年1次，重点关注第二原发肿瘤（如肺癌、乳腺癌）及治疗相关后遗症（如放射性肺纤维化）。