内分泌科常见疾病诊疗指南-原发性醛固酮增多症

内分泌科常见疾病诊疗指南——原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增多症（primaryaldosteronism，PA）是由于肾上腺皮质自主分泌过多醛固酮，导致水钠潴留、血容量扩张、肾素-血管紧张素系统（RAS）受抑制，以高血压、低血钾（或正常血钾）及尿钾排泄增加为主要特征的临床综合征。作为继发性高血压的常见病因之一，其在高血压人群中的患病率约为5%-13%，在难治性高血压患者中可高达20%以上。早期识别和规范诊疗可显著改善患者预后，降低心脑血管事件及终末期肾病风险。一、病因与分类PA的病因复杂，主要分为以下类型：（一）肾上腺醛固酮瘤（aldosterone-producingadenoma，APA）占PA的35%-60%，多为单侧单发，直径通常小于4cm。瘤体组织中醛固酮合成酶（CYP11B2）过度表达，部分病例存在KCNJ5、ATP1A1、CACNA1D等离子通道基因突变，导致肾上腺细胞钙离子内流增加，促进醛固酮分泌。（二）特发性醛固酮增多症（idiopathichyperaldosteronism，IHA）最常见类型，占PA的30%-60%，表现为双侧肾上腺球状带增生。发病机制可能与下丘脑-垂体功能紊乱（如促肾上腺皮质激素敏感因子分泌增加）、局部肾素-血管紧张素系统激活或肾上腺对血管紧张素Ⅱ敏感性增高有关，部分病例存在G蛋白偶联受体（如5-HT4受体）异常表达。（三）原发性肾上腺皮质增生（primaryadrenalhyperplasia，PAH）约占PA的1%-5%，表现为单侧或双侧肾上腺结节样增生，其临床及生化特征介于APA与IHA之间，手术切除单侧增生组织可使多数患者血压及血钾恢复正常。（四）家族性醛固酮增多症（familialhyperaldosteronism，FH）1.FH-Ⅰ型（糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症，GRA）：为常染色体显性遗传病，由CYP11B1（11β-羟化酶）与CYP11B2（醛固酮合成酶）基因错位融合引起，导致醛固酮合成酶受促肾上腺皮质激素（ACTH）调控，表现为青少年起病、高血压、低血钾，地塞米松可抑制醛固酮分泌。2.FH-Ⅱ型：呈家族聚集性，但无明确致病基因，临床表现与散发性PA相似，需通过家系筛查诊断。3.FH-Ⅲ型：由KCNJ5基因失活突变引起，表现为儿童期严重高血压、低血钾，肾上腺可呈结节样或弥漫性增生，部分进展为肾上腺皮质癌。（五）其他罕见类型包括肾上腺皮质癌（分泌醛固酮的恶性肿瘤，占PA<1%）、异位醛固酮分泌瘤（如卵巢、肾脏旁肿瘤，极罕见）等。二、临床表现PA的临床表现主要由醛固酮过量分泌及RAS抑制引起，可分为以下几类：（一）高血压为最常见症状，约95%患者以高血压就诊，多为中等程度升高（150-180/90-110mmHg），部分呈难治性高血压（需≥3种降压药控制）。血压升高与钠潴留、血管平滑肌细胞内钙浓度增加及血管对去甲肾上腺素敏感性增强有关。（二）低钾血症相关表现约30%-50%患者出现低钾血症（血钾<3.5mmol/L），表现为：1.神经肌肉症状：肌无力（下肢为主）、周期性麻痹（劳累或高碳水化合物饮食后诱发）、手足搐搦（低钾导致细胞外钙内流增加，合并碱中毒时更明显）；2.肾脏损害：因长期失钾引起肾小管上皮细胞空泡变性，出现浓缩功能减退，表现为多尿（尤其夜尿）、口渴、尿比重降低；3.心脏损害：低钾可致心律失常（如室性早搏、阵发性室上速），严重时出现室颤；心电图可见U波增高、T波低平或倒置、ST段压低。（三）其他代谢异常醛固酮过量可抑制胰岛素分泌并增加胰岛素抵抗，约20%患者合并糖耐量异常；长期钠潴留可引起左心室肥厚、心肌纤维化，增加心力衰竭及心律失常风险；部分患者出现微量白蛋白尿，提示早期肾损伤。三、诊断流程PA的诊断需遵循“筛查-确诊-分型定位”三阶段原则，目标是早期识别PA患者并明确病因分型，为个体化治疗提供依据。（一）筛查阶段：确定高风险人群建议对以下人群常规进行PA筛查：1.难治性高血压（使用≥3种降压药仍未达标，或需≥4种降压药维持达标）；2.高血压合并低钾血症（自发性或利尿剂诱导）；3.高血压合并肾上腺意外瘤；4.早发性高血压（<40岁发病）或高血压家族史中存在早发脑血管事件（<45岁）；5.一级亲属确诊PA的高血压患者。筛查指标：血浆醛固酮浓度（PAC，ng/dL）与肾素活性（PRA，ng/mL/h）比值（ARR）。检测条件：-停用干扰药物至少4周（如β受体阻滞剂、ACEI、ARB、利尿剂、中枢性降压药），无法停药者可换用对ARR影响较小的药物（如α受体阻滞剂、维拉帕米缓释剂）；-血钾纠正至正常范围（≥4.0mmol/L）；-患者保持坐位或站立2小时后采血，避免应激状态；-低温保存血样（4℃），4小时内分离血浆检测。阳性阈值：不同实验室参考值存在差异，通常以ARR≥30（PACng/dL/PRAng/mL/h）或≥20（PACpg/mL/PRAmIU/L）为筛查阳性界值，需结合PAC水平（PAC≥15ng/dL）提高特异性。（二）确诊阶段：证实醛固酮自主分泌筛查阳性者需进行确诊试验，以排除生理性醛固酮分泌增加（如钠摄入不足、血容量不足）。常用试验包括：1.生理盐水输注试验-方法：患者卧位，于8:00-10:00开始静脉输注0.9%氯化钠溶液2L（4小时内输完）；分别于输注前（基础状态）及输注后（4小时末）采集血样检测PAC、PRA及血钾。-判断标准：正常生理状态下，钠负荷应抑制醛固酮分泌（PAC<5ng/dL）；PA患者PAC>10ng/dL（部分指南定义为>14ng/dL）可确诊。2.卡托普利抑制试验-方法：患者坐位30分钟后口服卡托普利25-50mg，分别于服药前（基础）及服药后1小时、2小时采血检测PAC、PRA。-判断标准：正常反应为服药后PAC下降≥30%或PAC<15ng/dL；PA患者PAC无显著下降（抑制率<30%）。3.氟氢可的松抑制试验-方法：口服氟氢可的松0.1mg每6小时1次，同时每日口服缓释氯化钠3g（分3次），维持血钾≥4.0mmol/L；第4天上午10:00采血检测PAC（需<6ng/dL为正常抑制，PA患者PAC>6ng/dL）。以上试验需根据患者情况选择，优先推荐生理盐水输注试验（操作简便、耗时短），肾功能不全（eGFR<60mL/min）患者慎用钠负荷试验。（三）分型定位：明确病因类型确诊PA后需通过影像学及功能检查区分APA、IHA等类型，关键是判断醛固酮分泌是否为单侧或双侧。1.影像学检查-肾上腺CT（平扫+增强）：首选检查，可发现直径>1cm的APA（典型表现为单侧低密度结节，边界清晰）；IHA多表现为双侧肾上腺增厚或正常大小；需注意，部分IHA患者可合并单侧小结节（<1cm），不能仅凭CT诊断APA。-肾上腺MRI：对软组织分辨率高，用于CT显示不清或造影剂过敏者，APA在T1加权像呈低信号，T2加权像呈等或稍高信号。2.双侧肾上腺静脉采血（AVS）-意义：是分型诊断的“金标准”，可直接测定双侧肾上腺静脉血醛固酮与皮质醇浓度，判断醛固酮分泌是否为单侧优势。-操作要点：需在有经验的介入科完成，插管成功率>90%；采血前需静脉注射ACTH（50μg/h持续输注）以避免基础状态下醛固酮分泌波动；计算醛固酮/皮质醇比值（A/C），患侧A/C≥2倍于对侧（或患侧A/C≥4倍于外周血）提示单侧分泌优势（APA或PAH），双侧A/C比值相近提示IHA或FH。3.基因检测-对早发（<20岁）、家族史阳性、糖皮质激素治疗有效或影像学阴性的PA患者，建议检测CYP11B1/CYP11B2嵌合基因（FH-Ⅰ）、KCNJ5/ATP1A1/CACNA1D基因（FH-Ⅲ或APA）。四、鉴别诊断PA需与以下疾病鉴别：（一）继发性醛固酮增多症由RAS激活引起，表现为PRA升高、PAC升高，常见于：1.肾动脉狭窄：肾动脉超声或CT血管造影可见狭窄，卡托普利肾图阳性；2.肾素瘤（球旁细胞瘤）：好发于青年，PRA显著升高（>20ng/mL/h），肾脏MRI可见占位；3.恶性高血压：血压急剧升高（>200/130mmHg），伴视网膜病变及肾功能损害，PRA及PAC均升高。（二）假性醛固酮增多症（Liddle综合征）为常染色体显性遗传病，由肾小管上皮细胞钠通道（ENaC）基因突变引起，表现为高血压、低血钾、代谢性碱中毒，但PAC及PRA均降低，螺内酯治疗无效，阿米洛利或氨苯蝶啶有效。（三）库欣综合征皮质醇增多可引起高血压、低钾（因皮质醇具有弱盐皮质激素活性），但患者有向心性肥胖、紫纹、血皮质醇昼夜节律消失，小剂量地塞米松抑制试验可鉴别。五、治疗治疗方案需根据病因分型制定，目标是控制血压、纠正低钾、预防靶器官损害。（一）手术治疗（适用于单侧分泌优势患者）1.APA与PAH：首选腹腔镜单侧肾上腺切除术，术后70%-90%患者血压显著改善（部分可停用降压药），血钾1-4周内恢复正常。-术前准备：口服螺内酯（起始剂量200-400mg/d，分2-3次）4-8周，控制血压（目标<140/90mmHg）、纠正低钾（血钾≥4.0mmol/L）；必要时联用钙通道阻滞剂（如氨氯地平）；肾功能不全者需监测血肌酐及血钾。-术后管理：监测血压、血钾及血醛固酮水平，部分患者术后短期出现低醛固酮血症（表现为乏力、低钠、高钾），可口服氟氢可的松（0.05-0.1mg/d）短期替代，通常3-6个月恢复。2.肾上腺皮质癌：需行根治性手术（包括周围脂肪及淋巴结清扫），术后辅助米托坦等药物治疗，预后较差（5年生存率<30%）。（二）药物治疗（适用于双侧病变或无法手术者）1.醛固酮受体拮抗剂：为一线药物，通过竞争性抑制醛固酮与盐皮质激素受体结合发挥作用。-螺内酯：起始剂量25-50mg/d，根据血压及血钾调整（最大剂量400mg/d）；常见副作用为男性乳房发育（发生率约10%-30%）、月经紊乱，可换用选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮（起始25mgbid，最大100mgbid），副作用较少但价格较高。-新型药物：如非奈利酮（finerenone），对盐皮质激素受体选择性更高，可用于合并糖尿病肾病的PA患者，需进一步临床验证。2.其他降压药物：-钙通道阻滞剂（如氨氯地平）：可抑制肾上腺细胞钙离子内流，减少醛固酮分泌，与螺内酯联用可增强降压效果；-血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）：仅用于IHA患者（因PA患者RAS受抑制，单独使用效果有限）；-β受体阻滞剂：可能升高血钾，需谨慎使用。3.家族性PA的特殊治疗：-FH-Ⅰ：小剂量地塞米松（0.125-0.5mg/d）或泼尼松（2.5-5mg/d），抑制ACTH分泌，从而降低醛固酮水平；-FH-Ⅲ：对螺内酯反应差，可尝试钙通道阻滞剂或手术切除增生组织（部分病例进展为肾上腺皮质癌需密切随访）。六、随访管理所有PA患者需长期随访，重点监测：-血压：目标<140/90mmHg（合并糖尿病或肾病者<130/80mmHg）；-血钾：维持4.0-5.0mmol/L，避免高钾（尤其联用ACEI/ARB或肾功能不全者）；-肾功能：