线粒体脑肌病诊治专家共识2023

一、概述与背景线粒体脑肌病是一组因线粒体结构或功能异常导致能量代谢障碍，累及脑、肌肉及多系统的罕见遗传性疾病。其临床表型异质性强，诊断与治疗长期面临挑战。本共识由国内神经肌肉病、遗传学、影像学等多学科专家基于循证医学证据及临床实践经验制定，旨在规范疾病诊疗流程，改善患者预后。二、临床分型与核心临床表现线粒体病的分型需结合基因型（mtDNA或nDNA突变）与表型（受累器官及严重程度），常见亚型及特征如下：（一）线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）儿童至青年期起病，反复卒中样发作（多累及枕叶，可伴皮层/皮层下水肿）、癫痫、认知衰退为核心表现；血乳酸显著升高，肌肉活检可见破碎红纤维（RRF）。基因型以mtDNAm.3243A>G等点突变多见。（二）肌阵挛癫痫伴破碎红纤维（MERRF）儿童期起病，肌阵挛癫痫（可呈进行性加重）、小脑性共济失调、RRF为典型表现；部分伴听力下降、周围神经病。基因型以mtDNAm.8344G>A突变为主。（三）Leigh综合征（亚急性坏死性脑脊髓病）婴幼儿期起病，进行性神经系统衰退（肌张力障碍、呼吸异常、眼肌麻痹），基底节/脑干对称性坏死灶（MRI特征性表现）为核心；多伴乳酸增高、丙酮酸脱氢酶复合物缺陷。基因型涉及mtDNA（如m.8993T>G）或nDNA（如SURF1）突变。（四）其他亚型如Kearns-Sayre综合征（眼外肌麻痹、视网膜色素变性、心脏传导阻滞）、线粒体神经胃肠脑肌病（MNGIE，胃肠动力障碍、周围神经病）等，需结合特征性表型与基因检测鉴别。三、辅助检查策略（一）实验室检查1.代谢标志物：血/脑脊液乳酸、丙酮酸水平（空腹/运动后检测可提高阳性率），乳酸/丙酮酸比值>20提示线粒体功能障碍。2.基因检测：mtDNA检测：覆盖点突变、大片段缺失（如多重连接依赖探针扩增技术MLPA）；需关注突变异质性（突变负荷与表型的相关性）。nDNA检测：针对核编码线粒体基因（如POLG、SLC25A4），采用全外显子组或靶向panel测序。（二）影像学检查头颅MRI：MELAS可见枕叶皮层/皮层下长T2信号（卒中样病灶，无血管分布规律）；Leigh综合征可见基底节（壳核、苍白球）、脑干对称性坏死灶；KSS可伴脑萎缩、白质病变。肌肉MRI：特定肌群（如股四头肌、腓肠肌）脂肪浸润或水肿，可辅助评估肌病严重程度。（三）病理与功能检查1.肌肉活检：光镜下RRF（Gomori染色）、细胞色素c氧化酶（COX）阴性纤维；电镜可见线粒体形态异常（嵴断裂、包涵体）。2.肌电图（EMG）：多呈肌源性损害，少数伴神经源性改变（如MERRF的周围神经受累）。3.心肺功能评估：运动试验（VO₂max下降、乳酸/丙酮酸升高）、心脏超声（心肌病、传导阻滞筛查）。四、诊断标准与流程（一）临床疑诊存在以下情况需高度怀疑：多系统受累（脑、肌、心、肝、胃肠等），症状呈“悖论性”（如卒中样发作无血管危险因素）；母系遗传家族史（mtDNA突变）或常染色体遗传特征（nDNA突变）；血/脑脊液乳酸持续升高，肌肉活检见RRF。（二）分层诊断1.临床诊断：结合表型（如卒中样发作+乳酸升高+RRF）、影像学特征，排除其他代谢性/遗传性疾病（如溶酶体病、脑白质病）。2.基因诊断：检出致病性mtDNA/nDNA突变（需结合ACMG指南判读突变致病性），为确诊金标准。3.病理诊断：肌肉活检见RRF、COX阴性纤维，结合临床可作为重要佐证（尤其基因检测阴性时）。五、治疗策略与管理（一）基础支持治疗1.能量代谢优化：辅酶Q10（CoQ10，100-300mg/d）、艾地苯醌（抗氧化、改善线粒体功能）；左旋肉碱（100-300mg/kg/d，纠正肉碱缺乏）；维生素B族（如硫胺素、核黄素，参与三羧酸循环）。2.营养管理：高蛋白、低碳水化合物饮食（减少乳酸生成），避免饥饿（可诱发代谢危象）。3.运动康复：低强度有氧训练（如游泳、快走），避免过度劳累（加重能量供需失衡）。（二）对症治疗1.癫痫控制：首选丙戊酸钠（需监测肝功能，避免卡马西平/苯妥英钠，可能加重线粒体损伤）；MERRF的肌阵挛可联用氯硝西泮。2.卒中样发作（MELAS）：精氨酸（0.5-1g/kg/d，急性期静脉/口服，改善一氧化氮代谢，减轻血管痉挛）；避免使用血管扩张剂（如尼莫地平，可能加重脑水肿）。3.心肌病/传导阻滞：ACEI/β受体阻滞剂改善心功能；Ⅲ度房室传导阻滞需植入起搏器。4.胃肠动力障碍（MNGIE）：西沙必利（促动力），必要时肠外营养支持。（三）病因治疗进展1.基因治疗：mtDNA突变：AAV载体介导的野生型mtDNA递送（动物实验阶段，靶向心脏/肌肉）；nDNA突变：基因编辑（如CRISPR-Cas9）修复POLG等突变（临床前研究）。2.线粒体靶向药物：SS-31（改善线粒体膜电位）、二甲双胍（激活AMPK，促进线粒体生物合成），部分进入临床试验。六、长期管理与预后（一）多学科协作需神经科、儿科、心内科、消化科、康复科等联合管理，定期评估：神经功能（认知、运动、癫痫控制）；脏器功能（心脏超声、肝功能、胃肠动力）；代谢指标（血乳酸、肉碱水平）。（二）遗传咨询与产前诊断母系遗传（mtDNA突变）：胚胎植入前遗传学检测（PGT）可筛选低突变负荷胚胎；常染色体遗传（nDNA突变）：家系基因检测明确携带者，指导生育决策。（三）预后分层MELAS：卒中样发作频率与认知衰退速度相关，平均生存期20-30年；Leigh综合征：婴幼儿期起病者多在5岁内死亡，晚发型预后相对较好；KSS：心脏传导阻滞为主要死亡原因，植入起搏器可改善预后。七、未来展望线粒体脑肌病的诊疗正从“经验性治疗”向“精准医学”迈进：多组学技术（单细胞测序、代谢组学）助力亚型分型与预后预测；基因治疗