淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南(2025年版)

淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南(2025年版)淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LymphoplasmacyticLymphoma/WaldenströmMacroglobulinemia，LPL/WM）是一种罕见的惰性B细胞淋巴增殖性疾病，以骨髓中克隆性淋巴浆细胞浸润及血清单克隆免疫球蛋白M（IgM）升高为特征。近年来，随着分子生物学研究的深入及新型靶向药物的临床应用，其诊断与治疗策略不断更新。结合国内外最新研究进展及中国患者特点，现对LPL/WM的诊断与治疗规范阐述如下。一、诊断标准（一）临床表现患者多表现为中老年起病（中位发病年龄65-70岁），男性略多于女性。常见症状包括：①高黏滞综合征：由IgM升高导致，表现为头晕、头痛、视力模糊、鼻出血、手足麻木，严重者出现意识障碍、充血性心力衰竭；②贫血相关症状：乏力、心悸，约80%患者初诊时存在轻至中度贫血；③髓外浸润表现：淋巴结肿大（约30%）、肝脾肿大（约20%），部分患者出现周围神经病变（10%-20%），以感觉异常为主；④其他：少数患者合并冷球蛋白血症（皮肤紫癜、雷诺现象）或淀粉样变性（蛋白尿、心肌肥厚）。（二）实验室检查1.血清学检查：血清蛋白电泳可见单克隆M蛋白（IgM型），免疫固定电泳可确认IgM克隆性；血清游离轻链（sFLC）检测有助于评估克隆负荷及疗效，需计算κ/λ比值（正常范围0.26-1.65）；β2微球蛋白（β2-MG）升高提示肿瘤负荷及预后不良。2.血液学检查：血常规显示正细胞正色素性贫血，血小板减少（约20%）；血涂片可见淋巴浆细胞样细胞，偶见“钱串样”红细胞排列（高黏滞血症表现）。3.骨髓检查：骨髓活检是确诊关键，需满足：①淋巴浆细胞浸润≥10%（包括小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞及浆细胞）；②免疫组化标记CD19+、CD20+、CD22+、CD79a+、CD138±、IgM+，CD5-、CD10-、CD23-、CyclinD1-（与套细胞淋巴瘤鉴别）；③流式细胞术检测显示B细胞克隆性（κ/λ轻链限制）。4.分子遗传学检测：MYD88L265P突变（约90%患者携带）为特征性突变，CXCR4突变（约30%，以WHIM样突变为主）与疾病侵袭性及BTK抑制剂耐药相关；需排除IgH重排（与多发性骨髓瘤鉴别）及t(11;14)（与套细胞淋巴瘤鉴别）。（三）鉴别诊断需与以下疾病区分：①意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS-IgM）：无骨髓浸润及相关症状，M蛋白<30g/L；②慢性淋巴细胞白血病（CLL）：骨髓浸润以成熟小淋巴细胞为主，CD5+、CD23+；③边缘区淋巴瘤（MZL）：多有结外浸润（如脾、胃肠道），MYD88突变率低；④多发性骨髓瘤（MM）：骨髓以克隆性浆细胞为主，M蛋白多为IgG/IgA，存在溶骨性病变。二、分期与预后评估采用国际华氏巨球蛋白血症预后评分系统（IPSS-WM），基于5项指标分层：年龄>65岁（1分）、血红蛋白<110g/L（1分）、血小板<100×10^9/L（1分）、β2-MG>3mg/L（2分）、血清IgM>70g/L（1分）。总分0-1分为低危（5年OS87%），2-3分为中危（5年OS68%），4-6分为高危（5年OS36%）。此外，CXCR4突变（尤其是S338X突变）与疾病进展风险增加相关，MYD88野生型患者预后较差。三、治疗策略（一）治疗时机无症状患者（无贫血、高黏滞、器官肿大、神经病变或症状性高钙血症）应定期观察（每3-6个月评估），暂不治疗。治疗启动指征包括：①血红蛋白<100g/L或进行性下降；②血小板<100×10^9/L或出血倾向；③高黏滞血症（症状性或血清黏度>4cP）；④肝/脾/淋巴结肿大（如脾肋下>5cm或淋巴结直径>5cm）；⑤周围神经病变（影响生活质量）；⑥冷球蛋白血症或淀粉样变性相关器官损害。（二）一线治疗选择根据患者年龄、体能状态（ECOG评分）、合并症及分子特征制定个体化方案：1.BTK抑制剂单药或联合治疗：-伊布替尼（420mg/d）是首选靶向药物，尤其适用于老年（≥70岁）或合并症多的患者，MYD88L265P/CXCR4野生型患者ORR>90%；CXCR4突变患者需延长起效时间（部分患者需6个月以上），但最终疗效与野生型无显著差异。-泽布替尼（160mgbid）为中国原研BTK抑制剂，对BTK选择性更高，房颤、出血等不良反应发生率低于伊布替尼，适合需长期用药患者。-联合抗CD20单抗（如利妥昔单抗375mg/m²，每4周1次×4次）可提高深度缓解率（VGPR率从单药的15%-20%提升至30%-40%），推荐用于年轻（<65岁）、追求深度缓解患者。2.免疫化疗方案：-苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR方案）：苯达莫司汀90mg/m²d1-2，利妥昔单抗375mg/m²d1，每28天1周期×6周期，ORR约85%，VGPR率25%-30%，适合体能状态良好（ECOG0-1）、无严重器官功能障碍患者。-利妥昔单抗+环磷酰胺+地塞米松（RCD方案）：环磷酰胺300mg/m²d1-3，利妥昔单抗375mg/m²d1，地塞米松20mgd1-3，每21天1周期×6周期，毒性较低，适合合并肾功能不全患者（环磷酰胺经肝代谢，无需调整剂量）。3.蛋白酶体抑制剂方案：-硼替佐米+利妥昔单抗+地塞米松（BRD方案）：硼替佐米1.3mg/m²d1,4,8,11，利妥昔单抗375mg/m²d1，地塞米松20mgd1,2,4,5,8,9,11,12，每21天1周期×6周期，ORR约80%，但周围神经病变发生率较高（30%-40%），需监测神经毒性。（三）复发/难治性患者管理复发定义为完全缓解（CR）后再次出现疾病证据，或部分缓解（PR）后M蛋白升高≥25%；难治定义为一线治疗无缓解（SD或PD）或缓解期<6个月。治疗选择需结合末次治疗方案、缓解持续时间及分子突变状态：1.BTK抑制剂耐药患者：换用新型BTK抑制剂（如奥布替尼50mgqd）或联合PI3Kδ抑制剂（如度维利塞25mgbid），ORR可达50%-60%；CXCR4突变患者可考虑CXCR4拮抗剂（如普乐沙福）联合治疗。2.免疫化疗失败患者：可选择BTK抑制剂联合抗CD20单抗，或自体造血干细胞移植（ASCT）（仅适用于年龄<65岁、体能状态良好者，预处理方案推荐美法仑200mg/m²）。3.高危患者：推荐参加新型药物临床试验（如BCL-2抑制剂维奈克拉联合方案、CAR-T细胞治疗）。（四）特殊人群处理1.老年患者（≥75岁）：优先选择低毒方案（如伊布替尼单药、利妥昔单抗单药或RCD方案），避免强化疗；合并房颤者慎用伊布替尼，可换用泽布替尼。2.肾功能不全患者：避免使用肾毒性药物（如大剂量环磷酰胺），硼替佐米需减量（1.0mg/m²），伊布替尼无需调整剂量（经肝代谢）；合并肾淀粉样变性时，需联合抗淀粉样治疗（如秋水仙碱）。3.高黏滞血症急症：立即行血浆置换（每次置换1-1.5倍血浆容量，直至症状缓解），同时启动抗淋巴瘤治疗（如硼替佐米或伊布替尼）以快速降低M蛋白水平。四、疗效评估与随访疗效评估采用2020年WM国际工作组标准：-完全缓解（CR）：血清M蛋白消失（免疫固定电泳阴性），骨髓淋巴浆细胞浸润<5%，无器官肿大及症状；-非常好的部分缓解（VGPR）：M蛋白降低≥90%（或<10g/L）；-部分缓解（PR）：M蛋白降低≥50%，血红蛋白升高≥20g/L或血小板≥50×10^9/L；-稳定（SD）：未达PR但无进展；-进展（PD）：M蛋白升高≥25%，或出现新的症状/器官损害。治疗期间每2-3周期评估疗效（治疗结束后6周行骨髓活检），缓解后每6个月监测血清M蛋白、sFLC及β2-MG；长期随访需关注第二肿瘤（如急性髓系