胆道系统肿瘤2025年CSCO诊疗指南

胆道系统肿瘤2025年CSCO诊疗指南胆道系统肿瘤是起源于胆囊、肝内胆管、肝门部胆管及远端胆管的恶性肿瘤，具有起病隐匿、侵袭性强、预后差的特点。近年来，随着分子生物学研究的深入及多学科诊疗（MDT）模式的推广，胆道系统肿瘤的诊疗已从传统的“经验性治疗”向“精准化、个体化”转变。2025年CSCO胆道系统肿瘤诊疗指南（以下简称“本指南”）在循证医学证据基础上，结合中国人群特征及临床实践需求，对诊断、治疗及随访策略进行了系统更新，重点强化分子分型指导下的靶向治疗与免疫治疗应用，优化围手术期管理，强调多学科协作的全程管理理念。一、流行病学与分子特征胆道系统肿瘤占消化道肿瘤的3%~5%，中国年发病率约为2.5/10万，且呈上升趋势。胆囊癌占50%~60%，胆管癌占30%~40%（其中肝内胆管癌约占胆管癌的30%）。流行病学研究显示，胆囊结石（尤其是直径＞3cm）、胆管囊肿、原发性硬化性胆管炎（PSC）、病毒性肝炎（HBV/HCV）及代谢综合征是主要危险因素。分子特征方面，胆道系统肿瘤具有高度异质性。肝内胆管癌（iCCA）与肝外胆管癌（eCCA）的驱动基因差异显著：iCCA中FGFR2融合（10%~15%）、IDH1/2突变（15%~20%）、BAP1缺失（10%~15%）及NTRK融合（1%~2%）较为常见；eCCA则以TP53突变（40%~50%）、KRAS突变（15%~25%）、HER2扩增（5%~10%）及BRAFV600E突变（2%~3%）为主。此外，约5%的胆道肿瘤存在dMMR/MSI-H表型，10%~15%肿瘤突变负荷（TMB）≥10mut/Mb，提示可能从免疫治疗中获益。分子检测已成为指导治疗决策的核心依据，本指南推荐所有初诊晚期或不可切除患者常规进行至少包括FGFR2、IDH1、NTRK、HER2、BRAF、MSI/MMR及TMB的多基因检测；早期患者若存在高危因素（如淋巴结转移、切缘阳性），亦建议术后补充分子检测以指导辅助治疗。二、诊断与评估（一）临床与影像学诊断胆道系统肿瘤早期症状缺乏特异性，仅约20%患者因腹痛、黄疸或腹部包块就诊时可获早期诊断。黄疸是肝门部及远端胆管癌的典型表现（发生率＞80%），而胆囊癌多表现为右上腹隐痛或与胆囊结石重叠的症状。影像学检查是定位与定性诊断的关键。超声（US）为初筛首选，可发现胆囊壁增厚（＞3mm）、胆管扩张及占位性病变，但对＜1cm病灶或肝内小胆管癌的检出率有限。增强CT（CE-CT）可评估肿瘤大小、侵犯范围（如门静脉/肝动脉受累）及淋巴结转移（短径＞10mm），推荐作为术前分期的基础检查。磁共振胰胆管成像（MRCP）结合动态增强MRI（DCE-MRI）对肝内胆管癌的敏感度（90%）及对神经侵犯、微小转移灶的识别能力优于CT，尤其适用于肝门部胆管癌的Bismuth-Corlette分型（Ⅰ~Ⅳ型）。超声内镜（EUS）联合细针穿刺（EUS-FNA）对壶腹部及远端胆管癌的诊断准确率达90%以上，且可获取组织学标本进行分子检测。正电子发射断层扫描（PET-CT）在评估远处转移（如腹膜、骨转移）及疗效监测中具有补充价值，但不推荐作为常规检查。（二）病理学与分子诊断组织学确诊需通过手术切除标本、EUS-FNA或经皮肝穿刺活检（PTNB）获取。胆道系统肿瘤90%以上为腺癌，其他类型包括腺鳞癌、神经内分泌癌（NEC）等，需注意与转移性腺癌（如结直肠癌肝转移累及胆管）鉴别。免疫组化标记（如CK7+/CK20-、MUC1+/MUC2-）有助于胆管来源确认。分子检测应在初诊时完成，检测平台推荐基于NGS的大Panel（覆盖≥50个基因），以同时获取驱动基因及生物标志物（如MSI、TMB）信息。对于FGFR2融合，需通过FISH或RNA测序验证；IDH1R132H突变可通过IHC初筛，阳性者进一步基因检测。检测结果需由病理科与肿瘤内科共同解读，以指导靶向治疗选择。（三）分期与可切除性评估采用AJCC第9版分期系统，结合影像学与术中探查结果评估可切除性。手术切除是唯一可能治愈的手段，R0切除（切缘无肿瘤残留）是改善预后的关键。可切除标准包括：①胆囊癌：肿瘤局限于胆囊壁（T1b~T3），无肝外转移，门静脉/肝动脉未受侵犯；②肝内胆管癌：单发肿瘤或多发但局限于一叶，未侵犯左右肝管汇合部，门静脉分支受累但可重建；③肝门部胆管癌（BismuthⅠ~Ⅲ型）：肿瘤未侵犯双侧二级胆管，门静脉单侧分支受累或双侧轻度受累；④远端胆管癌：肿瘤未侵犯肠系膜上静脉（SMV）/门静脉主干，无远处转移。不可切除标准包括：①血管侵犯（如门静脉主干/双侧分支、肝动脉主干受累）；②双侧二级胆管受侵（BismuthⅣ型）；③远处转移（如腹膜、肺、肝转移）；④淋巴结转移（如肝十二指肠韧带淋巴结融合固定）。MDT讨论是评估可切除性的核心环节，需整合外科、影像科、肿瘤内科及介入科意见。对于临界可切除患者（如门静脉单侧分支受累但可重建），推荐新辅助治疗后重新评估手术可行性。三、手术治疗（一）手术原则与术式选择手术目标为R0切除，需遵循“骨骼化清扫”原则，彻底清除肝十二指肠韧带内脂肪淋巴组织（包括肝门、胆总管周围及胰头后淋巴结）。淋巴结清扫数目建议≥6枚，以准确分期（N分期）。1.胆囊癌：-T1b期（侵犯肌层）：单纯胆囊切除+胆囊床肝组织楔形切除（厚度≥2cm）；-T2~T3期：胆囊癌根治术（胆囊切除+肝IVb/V段切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫）；-T4期（侵犯邻近器官）：扩大切除（如联合肝叶切除、部分胃/结肠切除），仅推荐于肿瘤局限、患者体能状态（PS）评分0~1者。2.肝内胆管癌：-单发肿瘤：解剖性肝叶/段切除（如左半肝、右前叶切除），切缘需≥1cm；-多发肿瘤（≤3个）：若局限于一叶，可行扩大肝切除；若跨叶且无血管侵犯，需结合新辅助治疗评估。3.肝门部胆管癌：-BismuthⅠ型（侵犯肝总管）：肝外胆管切除+肝门胆管空肠吻合；-BismuthⅡ型（侵犯左右肝管汇合部）：联合肝方叶切除+双侧肝管空肠吻合；-BismuthⅢ型（侵犯单侧二级胆管）：患侧肝叶切除+对侧肝管空肠吻合；-BismuthⅣ型（侵犯双侧二级胆管）：通常不可切除，仅在分子靶向治疗有效后考虑转化手术。4.远端胆管癌：标准术式为胰十二指肠切除术（PD），需注意保护胰肠吻合血供，降低术后胰瘘风险（发生率控制在15%以内）。（二）围手术期管理术前需优化肝功能（Child-PughA级）及营养状态（血清白蛋白≥30g/L）。黄疸患者需评估胆道引流方式：肝门部胆管癌推荐经皮肝穿刺胆道引流（PTCD）（双侧引流），远端胆管癌推荐内镜下鼻胆管引流（ENBD）或支架置入（金属支架优于塑料支架），引流后总胆红素应降至＜100μmol/L再手术。术后需监测腹腔引流液淀粉酶（预防胰瘘）、肝功能及感染指标，早期下床活动（术后24~48小时）以降低血栓风险。四、系统治疗（一）辅助治疗术后辅助治疗适用于R1/R2切除、淋巴结阳性（N+）或高复发风险（如低分化、神经侵犯）的患者。2025年指南推荐以吉西他滨（GEM）为基础的方案：①GEM单药（1000mg/m²，d1、d8，q3w，共6周期）；②GEM+奥沙利铂（GEMOX，GEM1000mg/m²d1、d8，奥沙利铂100mg/m²d1，q3w，共6周期）。分子检测提示存在FGFR2融合或IDH1突变的患者，可考虑在辅助治疗后序贯靶向维持治疗（如佩米替尼3mgqd，或艾伏尼布500mgqd），但需权衡疗效与毒性（如高磷血症、QT间期延长）。（二）晚期一线治疗1.化疗：吉西他滨+顺铂（GP方案，GEM1000mg/m²d1、d8，顺铂25mg/m²d1、d2，q3w）仍是无驱动基因变异患者的标准一线方案（OS11.7个月）。基于TOPAZ-1研究（HR0.81，OS12.7个月），本指南推荐PD-L1阳性（CPS≥10）患者采用GP+度伐利尤单抗（1500mgd1，q4w）作为一线首选，疾病控制率（DCR）可提升至80%以上。对于无法耐受顺铂的患者（如肾功能不全），可替换为卡铂（AUC2，d1、d8）或S-1（80mg/m²d1~14，q3w），形成GEM+卡铂（GC）或S-1+奥沙利铂（SOX）方案。2.靶向治疗：-FGFR2融合/重排：佩米替尼（13.5mgqd，d1~14，q3w）为Ⅰ类推荐（ORR35.5%，PFS6.9个月），需监测高磷血症（发生率58%），定期检测血清磷（每周1次）；-IDH1R132突变：艾伏尼布（500mgqd）为Ⅰ类推荐（ORR21.6%，PFS5.8个月），注意分化综合征（发生率6%）的预防（地塞米松10mgbid×3天）；-HER2扩增：德曲妥珠单抗（5.4mg/kgq3w）为ⅡA类推荐（基于DESTINY-Biliary01研究，ORR27.3%）；-NTRK融合：拉罗替尼（100mgbid）或恩曲替尼（600mgqd）为ⅡA类推荐（ORR＞75%）；-BRAFV600E突变：达拉非尼（150mgbid）+曲美替尼（2mgqd）为ⅡB类推荐（ORR43%）。3.免疫治疗：dMMR/MSI-H或TMB-H（≥20mut/Mb）患者推荐帕博利珠单抗单药（200mgq3w）或纳武利尤单抗（3mg/kgq2w），ORR可达40%~50%；对于TMB中低水平患者，免疫联合化疗（如信迪利单抗+GEMOX）可作为探索性选择（需入组临床试验）。（三）二线及后线治疗一线化疗进展后，无驱动基因变异患者推荐FOLFOX（奥沙利铂85mg/m²d1，亚叶酸钙200mg/m²d1、d2，5-FU400mg/m²ivd1、d2，5-FU2400mg/m²civ46h，q2w）或伊立替康单药（180mg/m²q2w）。分子检测提示存在靶向治疗机会的患者，可跨线使用相应靶向药物（如一线未用佩米替尼的FGFR2融合患者）。PD-1抑制剂单药在二线治疗中的获益有限（ORR＜10%），仅推荐用于dMMR/MSI-H或一线免疫联合方案未进展的患者。五、转化治疗与局部治疗对于不可切除的局部晚期患者，转化治疗目标是通过系统治疗缩小肿瘤、降低分期，从而获得R0切除机会。转化方案推荐强有效的联合方案：①靶向敏感人群：优先使用靶向药物（如佩米替尼）联合化疗（GEM单药）；②无驱动基因变异：GP方案联合度伐利尤单抗（基于TOPAZ-1亚组分析，转化切除率15%）。转化治疗周期建议4~6周期，每2周期评估疗效（RECIST1.1标准），若肿瘤退缩≥30%且无新发病灶，可考虑手术。局部治疗包括放疗、经动脉化疗栓塞（TACE）及肝动脉灌注化疗（HAIC）。立体定向放疗（SBRT）对肝内胆管癌寡转移灶（≤3个）的局部控制率可达80%，推荐用于无法手术的肝转移患者。TACE/HAIC在肝内胆管癌中的应用需严格筛选（肿瘤负荷＜50%肝体积，肝功能Child-PughA/B级），与系统治疗联合可延长PFS（3.5个月vs2.1个月）。六、支持治疗与随访支持治疗贯穿全程，重点包括：①黄疸管理：优先选择内镜/介入引流（避免反复穿刺），引流后需监测胆管炎（发生率20%~30%，予三代头孢+甲硝唑抗感染）；②疼痛控制：按WHO三阶梯原则，重度疼痛推荐羟考酮缓释片（起始剂量10mgbid）或芬太尼透皮贴；③营养支持：血清白蛋白＜30g/L时补充人血白蛋白（10~20gqod），合并食欲减退者予甲地孕酮（160mgqd）；④心理干预：通过MDT团队提供情感支持，降低焦虑/抑郁发生率（约40%）。随访方案：术后2年内每3个月复查1次（CE-CT/MRI+CA19-9），2~5年每6个月1次，5年后每年1次。晚期患者每2~3周期治疗后评估疗效（CE-CT+CA19-9），疾病稳定者继续原方案，进展者及时更换治疗。七、特殊人群管理老年患者（＞75岁）需评估CGA（老年综合评估），化疗药物剂量调整为标准剂量的70%~80%（如GEM700mg/m²），优先选择单药方案（如GEM或S-1）。肝功能Chil