儿童非结核分枝杆菌肺病诊疗指南(2025年版)

儿童非结核分枝杆菌肺病诊疗指南(2025年版)儿童非结核分枝杆菌（NTM）肺病是由非结核分枝杆菌感染引起的慢性肺部疾病，近年来随着检测技术进步及临床认知提升，儿童病例报道逐渐增多。由于儿童免疫系统发育特点、基础疾病谱及药物代谢差异，其诊疗需结合年龄、菌种及个体情况制定个体化方案。以下从流行病学、病原学、临床表现、诊断、治疗及随访等核心环节展开阐述。一、流行病学特征儿童NTM肺病发病率呈上升趋势，不同地区差异显著，与环境暴露、基础疾病及检测水平相关。国内多中心研究显示，儿童NTM肺病占儿童慢性肺病的2%-5%，好发于3-12岁，无明显性别差异。高危人群包括：①存在结构性肺病（如支气管扩张、囊性纤维化）；②原发性或继发性免疫缺陷（如X连锁无丙种球蛋白血症、慢性肉芽肿病、长期使用免疫抑制剂）；③反复呼吸道感染史（近1年内≥4次肺炎或≥8周慢性咳嗽）；④环境暴露（家庭用水系统污染、接触土壤/污水）。约60%患儿无明确基础疾病，称为“特发性NTM肺病”，可能与呼吸道局部免疫功能异常相关。二、病原学特点NTM为需氧、抗酸染色阳性杆菌，依据Runyon分类法分为四组，儿童肺病以Ⅰ组（光产色菌，如堪萨斯分枝杆菌）、Ⅲ组（不产色菌，如鸟分枝杆菌复合群MAC）及Ⅳ组（快速生长菌，如脓肿分枝杆菌）为主。国内多中心病原谱显示，MAC占比最高（52%），其次为脓肿分枝杆菌（28%），堪萨斯分枝杆菌（10%）及其他（10%）。不同菌种致病特点差异显著：MAC易引起慢性结节性支气管扩张，进展相对缓慢；脓肿分枝杆菌毒力强，常表现为实变、空洞，对抗生素耐药率高；堪萨斯分枝杆菌致病性接近结核分枝杆菌，可出现类似肺结核的干酪样坏死。NTM主要通过呼吸道吸入环境中的分枝杆菌（如自来水、土壤气溶胶）感染，极少数经消化道或皮肤黏膜侵入。儿童因气道防御功能薄弱（如咳嗽反射弱、黏液纤毛清除率低），更易发生定植或感染。需注意，单次阳性培养可能为定植，需结合临床综合判断。三、临床表现与评估（一）症状与体征儿童NTM肺病起病隐匿，典型表现为慢性咳嗽（≥8周），以湿性咳嗽为主，可伴咳痰（婴幼儿多表现为喉中痰鸣）、间断发热（低热或中等热）、体重增长缓慢或下降（30%患儿出现生长发育迟缓）。部分患儿有活动后气促、喘息（尤其合并支气管扩张时）。约15%患儿出现咯血，多为痰中带血，大咯血罕见（多见于空洞型病变）。体征缺乏特异性，可闻及肺部湿啰音（以中细湿啰音为主，多位于双肺下叶）、呼吸音减弱，合并支气管扩张时可闻及固定性湿啰音。重症患儿可见杵状指（趾）、营养不良体征（如皮下脂肪减少、肌肉萎缩）。（二）辅助检查1.影像学：胸部高分辨率CT（HRCT）是评估病变的核心手段。典型表现包括：①小叶中心结节（直径2-4mm，沿支气管血管束分布）；②树芽征（小叶中心结节伴远端细支气管扩张）；③支气管扩张（柱状或囊状，以双肺下叶、中叶/舌叶多见）；④实变影（部分脓肿分枝杆菌感染可见）；⑤空洞（多见于堪萨斯分枝杆菌或病程晚期）。需注意，婴幼儿因气道直径小，HRCT更易显示细支气管病变（如树芽征），而学龄期儿童可能出现典型支气管扩张。2.实验室检查：血常规多显示白细胞正常或轻度升高，C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）可轻度升高（区别于细菌性肺炎的显著升高）。免疫功能评估（如IgG亚类、T细胞亚群、补体水平）有助于识别基础免疫缺陷。结核菌素试验（PPD）多为弱阳性或阴性（硬结直径＜10mm），γ-干扰素释放试验（IGRA）阴性有助于与肺结核鉴别。四、诊断标准与流程儿童NTM肺病诊断需结合临床-影像-微生物-组织病理综合判断，核心是微生物学确认。（一）诊断标准（参照2023年儿童NTM感染专家共识）1.临床标准：慢性咳嗽、咳痰等呼吸道症状≥8周，或有结构性肺病/免疫缺陷基础，常规抗生素治疗无效。2.影像标准：HRCT显示小叶中心结节、树芽征、支气管扩张等NTM相关特征性改变。3.微生物标准（满足以下至少1项）：-痰或支气管肺泡灌洗液（BALF）NTM培养≥2次阳性（需排除污染，如标本涂片抗酸染色阳性且培养阳性更可靠）；-经支气管肺活检或胸腔镜肺活检组织NTM培养阳性，或组织病理见抗酸杆菌且PCR检测NTM特异性基因阳性。（二）诊断流程1.初筛：对慢性咳嗽、常规抗感染无效的患儿，完善HRCT及痰/BALF抗酸染色+培养（至少2次，间隔≥1周）。婴幼儿留痰困难时，优先选择BALF（需规范采集，避免上呼吸道污染）。2.菌种鉴定：培养阳性标本需行菌种鉴定（推荐基因测序法，如16SrRNA、rpoB基因检测），同时进行药物敏感试验（DST，快速生长菌需检测，缓慢生长菌如MAC常规行克拉霉素、利福布汀药敏）。3.排除诊断：需排除肺结核（通过痰结核分枝杆菌检测、IGRA）、真菌性肺炎（GM试验、真菌培养）、囊性纤维化（汗液氯试验、CFTR基因检测）等。五、鉴别诊断要点1.肺结核：多有结核接触史，PPD强阳性（硬结≥15mm）或IGRA阳性，痰结核分枝杆菌检测阳性，影像学可见结核球、钙化灶，抗结核治疗（异烟肼+利福平）2-4周症状改善。2.细菌性支气管扩张：多有反复肺炎史，痰培养以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等常见，HRCT显示支气管扩张但无小叶中心结节/树芽征，急性加重期抗生素治疗有效。3.囊性纤维化（CF）：多有胎粪性肠梗阻史、反复鼻窦炎，汗液氯试验＞60mmol/L，CFTR基因检测阳性，痰培养常见铜绿假单胞菌，NTM感染多见于CF晚期。六、治疗原则与方案治疗目标为清除病原体、改善症状、延缓肺功能下降。需根据菌种、病情严重程度及患儿耐受性制定个体化方案，强调早期、联合、长程治疗。（一）药物治疗1.缓慢生长菌（如MAC、堪萨斯分枝杆菌）：-MAC：首选克拉霉素（15-20mg/kg/d，分2次，最大800mg/d）或阿奇霉素（10mg/kg/d，qd，最大500mg/d）+乙胺丁醇（15-25mg/kg/d，qd）+利福布汀（5-10mg/kg/d，qd，最大300mg/d）。疗程：痰培养阴转后持续12个月（总疗程≥18个月）。-堪萨斯分枝杆菌：首选利福平（10-20mg/kg/d，qd，最大600mg/d）+乙胺丁醇（15-25mg/kg/d，qd）+异烟肼（10-15mg/kg/d，qd，最大300mg/d），疗程至痰阴转后持续12个月。2.快速生长菌（如脓肿分枝杆菌）：-脓肿分枝杆菌复合群：分亚种治疗，脓肿分枝杆菌脓肿亚种首选克拉霉素/阿奇霉素+头孢西丁（100-150mg/kg/d，分3-4次）+丙硫异烟胺（10-15mg/kg/d，分2-3次）；脓肿分枝杆菌博莱亚种因对大环内酯类天然耐药，需调整为亚胺培南（60-100mg/kg/d，分3-4次）+阿米卡星（15-20mg/kg/d，qd）+氯法齐明（1-2mg/kg/d，qd）。疗程：痰阴转后持续6个月（总疗程≥12个月）。3.注意事项：-药物剂量需按体重计算，关注儿童肝肾功能及药物副作用（如克拉霉素致QT间期延长、利福布汀致中性粒细胞减少、乙胺丁醇致视神经炎），治疗前及治疗中需监测肝肾功能、视力（乙胺丁醇使用时）、心电图（大环内酯类使用时）。-合并HIV感染或严重免疫缺陷时，需联合免疫调节治疗（如重组人γ-干扰素，50μg/m²，皮下注射，每周3次）。（二）手术治疗手术指征：①局限性病变（单叶或单肺段，无广泛支气管扩张）；②规范药物治疗12个月以上痰培养仍阳性；③反复大咯血（24小时咯血量＞50ml）；④肺不张合并感染难以控制。术前需评估肺功能（婴幼儿可行潮气肺功能，学龄儿行常规肺功能），确保术后剩余肺功能可维持正常呼吸。手术方式首选胸腔镜下肺叶/肺段切除术，术后继续抗NTM治疗6-12个月（根据痰培养结果调整）。（三）支持治疗1.气道管理：雾化吸入重组人脱氧核糖核酸酶（5mg，qd）或高渗盐水（7%，bid）促进排痰；体位引流（每次15-20分钟，bid）辅助痰液清除。2.营养支持：营养不良患儿（体重低于同年龄同性别第3百分位）需计算每日能量需求（120-150kcal/kg/d），补充高蛋白、高热量饮食，必要时加用营养剂（如短肽型肠内营养粉）。3.免疫调节：原发性免疫缺陷患儿需针对病因治疗（如静脉注射免疫球蛋白、造血干细胞移植），继发性免疫缺陷（如长期激素使用）需尽可能减少免疫抑制剂剂量。七、随访与管理随访目的是评估疗效、监测副作用及调整治疗方案。-时间节点：治疗后每1-3个月评估1次（前3个月每月1次，稳定后每3个月1次）。-评估内容：-临床：症状（咳嗽、咳痰频率）、生长发育（体重、身高Z评分）；-实验室：痰/BALF培养（至少每3个月1次）、肝肾功能（每月1次，稳定后每3个月1次）、视力（乙胺丁醇使用期间每3个月1次）；-影像：治疗后6个月、12个月复查HRCT，评估病变吸收情况（如结节缩小、支气管扩张稳定）。若治疗3个月后症状无改善或痰培养持续阳性，需重新评估：①是否存在菌种鉴定错误（如混合感染）；②是否耐药（需复做DST）；③是否合并其他感染（如真菌、病毒）；④治疗依从性（家长是否规范用药）。八、特殊人群管理1.婴幼儿（＜3岁）：因肝肾功能发育不完善，药物代谢能力弱，需严格调整剂量（如阿奇霉素最大剂量不超过250mg/d），优先选择副作用小的药物（如阿奇霉素替代克拉霉素）。2.囊性纤维化患儿：NTM感染常加速肺功能下降，需加强气道清除（如高频胸壁震荡），药物选择需避免与CF靶向治疗药物（如依伐卡托）相互作用（如利福布汀降低依伐卡托血药浓度，需调整剂量或换用其他药物）。3