罕见遗传性出血性疾病诊断与治疗中国专家共识

罕见遗传性出血性疾病诊断与治疗中国专家共识遗传性出血性疾病是因遗传缺陷导致止血/凝血功能异常的一组疾病，我国常见类型包括血友病A（FVIII缺乏）、血友病B（FIX缺乏）、血管性血友病（vWD）及其他遗传性凝血因子缺乏症（如FⅦ、FⅪ、FⅩⅢ缺乏等）、遗传性血小板功能障碍（如BernardSoulier综合征、Glanzmann血小板无力症）。以下从诊断与治疗两方面阐述核心共识内容。一、诊断标准与流程（一）临床表现评估重点关注出血模式：①血友病A/B以关节（膝、肘、踝）、肌肉（髂腰肌、腓肠肌）自发性出血或轻微创伤后延迟性出血为特征，反复关节出血可致血友病性关节炎；②vWD以黏膜出血（鼻出血、牙龈出血、月经过多）、手术/创伤后出血不止为主，部分2B型或3型可伴皮肤瘀斑；③FⅦ缺乏症出血表现多样（鼻出血、消化道出血、颅内出血），与FⅦ活性（FⅦ:C）显著相关（活性＜1%者出血风险高）；④FⅪ缺乏症出血呈“创伤依赖性”（如拔牙、手术），自发性出血少见；⑤FⅩⅢ缺乏症以脐带残端出血、延迟性伤口裂开、中枢神经系统出血为特征；⑥遗传性血小板功能障碍多表现为皮肤黏膜出血（瘀点、瘀斑、鼻出血），外伤后止血困难，无明显关节出血。需详细采集家族史（至少3代），注意女性携带者（血友病A/B女性携带者FVIII/FIX活性多为20%50%，部分可出现月经过多）及散发病例（约30%血友病无明确家族史）。（二）实验室检查1.初筛试验：包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fg）、血小板计数（PLT）。血友病A/B表现为APTT延长（FVIII/FIX活性＜30%时），PT、TT正常；vWD初筛APTT可延长（因vWF对FVIII有稳定作用），瑞斯托霉素辅因子活性（vWF:RCo）降低；FⅦ缺乏症PT延长（FⅦ:C＜50%），APTT正常；FⅪ缺乏症APTT延长（FⅪ:C＜30%），PT正常；FⅩⅢ缺乏症常规凝血试验（PT、APTT、TT）均正常，需行尿素溶解试验（阳性提示FⅩⅢ活性＜5%）；遗传性血小板功能障碍PLT正常或减少（如BernardSoulier综合征PLT减少），但出血时间（BT）延长，血小板功能分析仪（PFA100）闭合时间延长。2.确诊试验：①凝血因子活性检测：采用一期法（如FVIII:C、FIX:C、FⅦ:C、FⅪ:C、FⅩⅢ:C）；②vWD分型检测：需检测vWF抗原（vWF:Ag）、vWF:RCo、vWF多聚体分析（区分1型、2A/2B/2M/2N型、3型）及FVIII:C；③血小板功能检测：光透射法血小板聚集试验（LTA）检测对ADP、胶原、瑞斯托霉素等诱导剂的反应（如Glanzmann血小板无力症对ADP、胶原无聚集反应，对瑞斯托霉素正常；BernardSoulier综合征对瑞斯托霉素无聚集反应）。3.基因检测：为确诊金标准。采用Sanger测序或二代测序（NGS）检测相应基因（如血友病A检测F8基因，血友病B检测F9基因，vWD检测VWF基因），需结合家系验证明确遗传模式（X连锁隐性、常染色体隐性/显性）。注意意义未明变异（VUS）需结合功能试验及临床表型综合判断。二、治疗原则与方案（一）替代治疗1.血友病A/B：目标为提升循环中FVIII/FIX水平至止血阈值（自发性出血需≥15%30%，大手术需≥80%100%）。按需治疗：急性出血时，FVIII剂量=体重（kg）×目标提升水平（%）×0.5（因FVIII分布容积约为血浆容量的50%）；FIX剂量=体重×目标水平×1.0（FIX分布容积接近血浆容量）。例如，体重60kg患者关节出血（目标水平30%），FVIII需60×30×0.5=900IU，每12小时给药（FVIII半衰期约12小时）；FIX需60×30×1.0=1800IU，每24小时给药（FIX半衰期约24小时）。预防治疗：儿童（＜2岁）或反复出血（≥3次/年关节出血）患者推荐初级预防。FVIII剂量2540IU/kg/次，每周23次；FIX剂量2040IU/kg/次，每周12次。目标谷浓度：血友病A≥1IU/dL，血友病B≥2IU/dL。2.vWD：1型首选去氨加压素（DDAVP），0.3μg/kg静脉输注（或鼻喷剂300μg），可提升vWF:Ag及FVIII:C24倍，需监测输注后3060分钟vWF:Ag及FVIII:C水平（无效者需改用替代治疗）；2A型对DDAVP反应可能不佳（部分2A患者vWF多聚体异常，释放后迅速降解）；2B型禁用DDAVP（可能诱发血小板减少）；3型需输注含vWF/FVIII的浓缩物（如人血浆源性vWF/FVIII浓缩物），剂量根据vWF:RCo计算（目标vWF:RCo≥30IU/dL）。3.其他凝血因子缺乏症：FⅦ缺乏症：出血时输注重组人FⅦa（rFVIIa），剂量1530μg/kg，每24小时重复（半衰期约2小时）；或新鲜冰冻血浆（FFP）1520mL/kg（需注意容量负荷）。FⅪ缺乏症：轻中度出血（如拔牙）可单用抗纤溶药物；重度出血（手术、颅内出血）需输注FⅪ浓缩物（目标FⅪ:C≥30%50%）或FFP（1020mL/kg）。FⅩⅢ缺乏症：常规预防治疗（每24周输注FⅩⅢ浓缩物510IU/kg），维持FⅩⅢ活性≥5%；急性出血时剂量1020IU/kg（目标活性≥15%20%）。（二）非替代治疗1.抗纤溶药物：用于黏膜出血（如口腔、鼻腔、消化道），氨甲环酸（口服1020mg/kg，每日3次；静脉510mg/kg，每日2次）或氨基己酸（口服50100mg/kg，每日3次），避免与血尿（可能致尿路梗阻）或中枢神经系统出血（可能增加血栓风险）联用。2.DDAVP：除vWD外，可用于轻型血友病A（FVIII:C＞5%），0.3μg/kg静脉输注，可提升FVIII:C24倍（需提前检测反应性）。3.局部止血：皮肤黏膜出血可用明胶海绵、纤维蛋白胶、凝血酶纱布压迫；鼻出血可用硝酸银烧灼或鼻腔填塞。（三）出血急性期管理关节出血：立即停止活动，采用RICE原则（休息、冰敷、加压包扎、抬高患肢），24小时内启动替代治疗（目标FVIII/FIX≥30%），疼痛明显者可予非甾体抗炎药（避免阿司匹林）。颅内出血：紧急输注凝血因子（目标FVIII/FIX≥100%），维持至少710天，同时行头颅CT/MRI评估，神经外科会诊。消化道出血：内镜检查前提升因子水平至50%80%，术后维持35天；合并溃疡者加用质子泵抑制剂。（四）并发症处理1.抑制物（同种抗体）：血友病A约20%30%、血友病B约3%5%患者出现抑制物（FVIII/FIX抗体）。低滴度（＜5BU）出血时可增加替代治疗剂量；高滴度（≥5BU）需用旁路制剂（如rFVIIa、活化凝血酶原复合物APCC），并启动免疫耐受诱导（ITI）：FVIII50200IU/kg/d（或FIX50100IU/kg/d）联合免疫抑制剂（如利妥昔单抗）。2.血友病性关节炎：关节超声或MRI评估病变程度，早期物理治疗（关节活动度训练、肌力增强）；晚期（关节畸形、功能丧失）行关节置换术（术前因子水平维持≥80%100%，术后维持24周）。3.输血相关感染：严格筛查献血者（HBV、HCV、HIV、梅毒），使用病毒灭活/去除的血制品（如重组FVIII/FIX、病毒灭活的血浆源性浓缩物）。（五）特殊人群管理儿童患者：优先建立中心静脉通路（如PORT），减少穿刺痛苦；心理支持（家长教育、患儿社交引导）；疫苗接种选择皮下注射（避免肌内注射）。妊娠期女性：血友病A/B携带者需监测FVIII/FIX活性（妊娠中晚期FVIII可能生理性升高，FIX无明显变化）；分娩前目标因子水平≥50%（阴道分娩）或≥80%（剖宫产）；产后维持35天（预防恶露过多）。围手术期：制定个体化方案，术前24小时内检测因子活性，术中维持目标水平（大手术≥80%100