强直性脊柱炎患者血清中可溶性CD137的表达特征及其临床意义探究

强直性脊柱炎患者血清中可溶性CD137的表达特征及其临床意义探究一、引言1.1研究背景与目的强直性脊柱炎（AnkylosingSpondylitis，AS）作为一种常见的慢性炎症性自体免疫疾病，主要累及脊柱和骨骼关节系统。随着全球人口寿命的延长，其发病率呈上升趋势，给患者的生活和健康带来了极大的负面影响。据相关统计数据显示，在我国，强直性脊柱炎的患病率约为0.3%-0.5%，这意味着每1000人中就有3-5人受其困扰。在全球范围内，不同地区的发病率虽有所差异，但总体呈现出不容忽视的态势。AS主要侵犯中轴骨骼，以骶髂及关节、脊柱关节受累为主，表现为附着点炎，伴随着淋巴细胞、浆细胞浸润。疾病早期，患者常出现跟腱肌肉附着点炎症及骶髂关节炎症，表现为跟腱肿胀、疼痛，部分患者为单下肢关节肿胀炎症，骶髂关节疼痛、僵硬不适等症状。随着病情进展，若治疗不及时，易导致脊柱强直畸形或驼背畸形，甚至出现股骨头坏死，严重影响患者生活质量。部分患者还会出现虹膜睫状体炎，若治疗不及时，会影响视力，更有甚者可致盲。除关节症状外，还可能引发全身症状，如贫血、体重下降、乏力等，累及心脏可出现瓣膜病变以及心包炎和心肌炎等；累及呼吸系统可出现肺间质纤维化，患者出现咳痰、咯血、呼吸困难、气促等；女性患者在分娩时还会因骨盆骨缝无法打开，致使分娩困难，产生严重后果。目前，临床上对于强直性脊柱炎的治疗主要包括药物治疗、物理治疗和手术治疗等。药物治疗方面，常用的有非甾体抗炎药（NSAIDs）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂、白细胞介素-17（IL-17）抑制剂和JAK抑制剂等。非甾体抗炎药可缓解疼痛和炎症，但长期使用可能会带来胃肠道不适、肝肾功能损害等副作用；TNF-α拮抗剂能有效减轻炎症，但部分患者可能会出现感染、过敏等不良反应；IL-17抑制剂和JAK抑制剂虽为患者带来了新的治疗选择，但仍存在疗效个体差异、价格昂贵等问题。物理治疗如热敷、按摩、康复训练等，可辅助缓解症状，但难以从根本上阻止疾病进展。手术治疗主要用于严重关节畸形的患者，风险较高，且术后恢复也面临诸多挑战。此外，目前尚无治愈该疾病的方法，因此，深入探究强直性脊柱炎的病因和病理机制迫在眉睫。最近的研究发现，免疫调节异常在强直性脊柱炎的发病过程中扮演着重要角色。在疾病的免疫炎症过程中，众多细胞因子和细胞表面分子参与其中。其中，可溶性CD137（sCD137）作为一种新型细胞表面分子，因其在调节免疫细胞功能以及调节细胞因子的产生和分泌中发挥着关键作用，而受到了广泛关注。CD137是一种受体蛋白，广泛分布于T淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞表面。其主要功能是调节细胞免疫反应，增强T细胞抗原特异性刺激，从而促进细胞因子的产生和释放。可溶性CD137主要来源于可溶性羟基酸酰化酶处理和表达在细胞膜上的CD137分子，它不仅能够调节免疫细胞的功能和免疫反应，还能对细胞增殖、分化和凋亡等细胞行为产生影响，进而在疾病的发生和发展过程中发挥作用。基于此，本文旨在深入探讨sCD137在强直性脊柱炎发病机制中的作用和意义。通过检测强直性脊柱炎患者血清中sCD137的表达水平，并分析其与疾病临床症状、相关指标的相关性，期望为强直性脊柱炎的诊断、病情评估和治疗提供新的思路和靶点，从而改善患者的预后，提高其生活质量。1.2国内外研究现状近年来，国内外学者针对强直性脊柱炎与可溶性CD137的关系展开了广泛而深入的研究，取得了一系列有价值的成果，为理解强直性脊柱炎的发病机制及治疗策略提供了新的视角。在国外，相关研究起步较早，对可溶性CD137的生物学特性及其在免疫调节中的作用进行了较为系统的探索。有研究表明，CD137作为肿瘤坏死因子受体超家族成员，广泛分布于T淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞表面。其主要功能是调节细胞免疫反应，增强T细胞抗原特异性刺激，从而促进细胞因子的产生和释放。可溶性CD137主要来源于可溶性羟基酸酰化酶处理和表达在细胞膜上的CD137分子，它不仅能够调节免疫细胞的功能和免疫反应，还能对细胞增殖、分化和凋亡等细胞行为产生影响，进而在疾病的发生和发展过程中发挥作用。在强直性脊柱炎的研究中，国外学者通过大量的临床实验发现，强直性脊柱炎患者血清中可溶性CD137的表达水平显著高于正常对照组，且与疾病的临床症状，如疼痛、疲劳等密切相关。这表明可溶性CD137可能在强直性脊柱炎的发病机制中扮演着重要角色。进一步的研究还发现，可溶性CD137可以影响免疫细胞的功能，对T细胞的活化和增殖等细胞行为起到重要调节作用。同时，它还能调节细胞因子的产生和分泌，包括IL-2、IFN-γ、IL-10等炎症因子，影响免疫反应的过程，从而影响疾病的发生和发展。国内学者在这一领域也开展了众多研究，并取得了不少成果。刘伟霞等人通过选择57例AS患者和30例健康体检者作为对照，采用ELISA法检测血清sCD137水平，并测定AS患者的红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、人类白细胞抗原B27（HLA-B27）等指标，发现初治组患者血清sCD137水平显著高于正常组及治疗组，且AS患者血清sCD137与ESR、CRP呈正相关。这提示sCD137在AS患者病情活动判定上具有一定的意义，可能参与了AS发病过程。另有研究指出，在强直性脊柱炎的免疫炎症过程中，众多细胞因子和细胞表面分子参与其中，而可溶性CD137因其在调节免疫细胞功能以及调节细胞因子的产生和分泌中发挥着关键作用，受到了广泛关注。通过对强直性脊柱炎患者血清中可溶性CD137表达水平的检测和分析，发现其表达升高，且与疾病的严重程度和活动度相关。此外，国内研究还关注到可溶性CD137在强直性脊柱炎治疗中的潜在价值，部分研究表明，通过调节可溶性CD137的表达，可能为强直性脊柱炎的治疗提供新的靶点和策略。尽管国内外在强直性脊柱炎与可溶性CD137关系的研究方面取得了一定进展，但仍存在一些不足之处。例如，对于可溶性CD137在强直性脊柱炎发病机制中的具体作用环节和分子机制尚未完全明确，不同研究之间的结果也存在一定差异，这可能与研究对象、实验方法等因素有关。此外，目前关于可溶性CD137作为治疗靶点的研究大多还处于基础实验阶段，距离临床应用还有很长的路要走，需要进一步深入研究和验证。1.3研究方法和创新点本研究采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法，对强直性脊柱炎患者和健康对照者的血清样本进行检测，以准确测定可溶性CD137的表达水平。同时，收集患者的临床资料，包括疾病活动指数、疼痛程度、关节功能等指标，并测定红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）等炎症相关指标。通过统计学分析，深入探究可溶性CD137表达水平与这些临床指标之间的相关性，全面评估其在强直性脊柱炎发病机制中的作用。在数据处理阶段，运用SPSS等专业统计软件，采用独立样本t检验、方差分析、相关性分析等方法，确保研究结果的准确性和可靠性。本研究的创新之处在于，不仅关注可溶性CD137的表达水平，还深入探讨其与多种临床指标的相关性，为强直性脊柱炎的病情评估和治疗提供更全面的依据。同时，结合国内外最新研究成果，从细胞因子网络、免疫细胞功能等多个角度，深入剖析可溶性CD137在强直性脊柱炎发病机制中的作用，有望为疾病的治疗开辟新的途径。此外，本研究还考虑到不同治疗方式对可溶性CD137表达的影响，为临床治疗方案的选择提供参考，具有较强的临床应用价值。二、强直性脊柱炎概述2.1疾病定义与特点强直性脊柱炎是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯脊柱、骶髂关节等中轴关节，也可累及外周关节及其他器官，如眼、肺、心血管等。国际脊柱关节炎评估协会（ASAS）对强直性脊柱炎的定义为：一种慢性炎症性脊柱关节病，具有特定的临床、影像学和实验室特征，主要累及骶髂关节和脊柱，可伴有外周关节和关节外表现。强直性脊柱炎的主要特点包括：发病年龄通常在15-30岁之间，男性患病率高于女性，且有家族史的个体患病风险更高。早期症状多为下腰背痛，且这种疼痛在夜间或久坐、久站后加剧，活动后有所缓解。随着疾病进展，患者可出现骶髂关节炎，进而导致脊柱的各个关节发生病变，使得脊柱的活动度逐渐减小直至完全僵硬。在影像学上，典型的改变为脊柱的竹节样变，即椎体间的韧带和椎间盘发生骨化。患者的血清学检查常显示类风湿因子阴性，而血清C反应蛋白和红细胞沉降率则常常升高。强直性脊柱炎的发病机制较为复杂，目前认为与遗传、环境、免疫等多种因素相互作用有关。遗传因素在强直性脊柱炎的发病中起着重要作用，其中人类白细胞抗原B27（HLA-B27）与强直性脊柱炎的相关性最为密切。据统计，90%左右的强直性脊柱炎患者HLA-B27呈阳性。然而，HLA-B27阳性并不意味着一定会患强直性脊柱炎，其发病还受到环境因素和免疫因素的影响。环境因素如感染、创伤、寒冷、潮湿等可能诱发强直性脊柱炎的发生。免疫因素方面，机体的免疫系统出现异常，导致自身免疫反应攻击脊柱和关节组织，引发炎症和损伤。在强直性脊柱炎的免疫炎症过程中，众多细胞因子和细胞表面分子参与其中，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-17（IL-17）、可溶性CD137等，它们在调节免疫细胞功能、促进炎症反应等方面发挥着关键作用。2.2流行病学现状强直性脊柱炎在全球范围内均有发病，但其发病率在不同地区和种族之间存在一定差异。据世界卫生组织（WHO）的相关统计数据显示，全球强直性脊柱炎的平均发病率约为0.3%-1%。其中，在欧美地区，发病率相对较高，约为0.5%-1%；在亚洲地区，发病率略低，大致在0.1%-0.5%之间。不同种族的发病情况也有所不同，如在白种人中，强直性脊柱炎的发病率相对较高，而在非洲裔和亚洲裔人群中，发病率则相对较低。在中国，强直性脊柱炎的患病率约为0.3%-0.5%。按照我国14亿人口计算，大约有420-700万患者受到强直性脊柱炎的困扰。从地域分布来看，国内不同地区的发病率也存在一定波动，但总体差异不大。在年龄分布方面，强直性脊柱炎好发于青少年和年轻成人阶段，发病年龄通常在13-31岁之间，发病高峰年龄为20-30岁。小于8岁和大于40岁发病的患者相对少见。在性别差异上，男性发病率明显高于女性，男女发病比例约为（2-3）:1。然而，女性患者的病情相对较轻，且在发病初期症状可能不典型，容易被误诊或漏诊。此外，强直性脊柱炎具有一定的家族聚集性。研究表明，患者一级亲属的患病率约为4%-5%，远高于普通人群。这提示遗传因素在强直性脊柱炎的发病中起着重要作用，其中人类白细胞抗原B27（HLA-B27）与强直性脊柱炎的相关性最为密切。90%左右的强直性脊柱炎患者HLA-B27呈阳性，携带HLA-B27基因的个体，其患强直性脊柱炎的风险比普通人群高出数倍。但需要注意的是，HLA-B27阳性并不等同于一定会患强直性脊柱炎，环境因素、免疫因素等也在疾病的发生发展过程中发挥着关键作用。2.3现有治疗手段目前，强直性脊柱炎的治疗旨在缓解症状、控制炎症、延缓疾病进展、改善关节功能以及提高患者的生活质量。其治疗方法主要包括药物治疗、物理治疗和手术治疗等，但这些治疗手段均存在一定的局限性。药物治疗是强直性脊柱炎治疗的基础，常用药物种类繁多。非甾体抗炎药（NSAIDs）是一线治疗药物，通过抑制环氧化酶（COX）的活性，减少前列腺素合成，从而减轻炎症和疼痛。常见的如布洛芬、双氯芬酸、塞来昔布等，能有效缓解患者的腰背痛、晨僵等症状，改善关节功能。然而，长期使用非甾体抗炎药可能引发胃肠道不适，如恶心、呕吐、腹痛、胃溃疡甚至胃出血等不良反应，还可能对肝肾功能造成损害，增加心血管疾病的风险。改善病情抗风湿药（DMARDs）也是常用药物之一。传统的DMARDs如柳氮磺吡啶，主要通过抑制肠道菌群、抗炎和免疫调节等作用来改善病情，对强直性脊柱炎的外周关节症状有一定疗效，但对中轴关节病变的效果相对有限，且起效较慢，通常需要数周甚至数月才能显现出明显效果。甲氨蝶呤在类风湿关节炎治疗中应用广泛，但在强直性脊柱炎治疗中的疗效存在争议，部分患者使用后效果不佳，且可能导致骨髓抑制、肝损伤、口腔溃疡等不良反应。生物制剂的出现为强直性脊柱炎的治疗带来了新的突破。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂，如依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗等，通过特异性地阻断TNF-α的生物学活性，有效减轻炎症反应，显著改善患者的症状和体征，对中轴关节和外周关节病变均有良好疗效，还能延缓影像学进展。然而，使用TNF-α拮抗剂可能增加感染的风险，尤其是结核、乙肝等潜伏感染的激活，还可能出现过敏反应、自身免疫性疾病等不良反应，且价格昂贵，长期使用给患者带来较大的经济负担。近年来，白细胞介素-17（IL-17）抑制剂如司库奇尤单抗、依奇珠单抗等也逐渐应用于临床，它们通过阻断IL-17介导的炎症信号通路发挥作用，对TNF-α拮抗剂治疗无效或不耐受的患者有一定疗效，但同样存在感染风险，且价格相对较高。糖皮质激素在强直性脊柱炎治疗中一般用于病情严重、非甾体抗炎药治疗无效或伴有关节外症状的患者，如合并葡萄膜炎、心肺受累等情况。局部关节腔内注射糖皮质激素可迅速缓解关节炎症，但长期全身应用糖皮质激素会带来诸多副作用，如骨质疏松、血糖升高、血压升高、感染风险增加、库欣综合征等。物理治疗作为辅助治疗手段，包括热疗、水疗、按摩、针灸、康复训练等。热疗和水疗可以促进局部血液循环，缓解肌肉痉挛，减轻疼痛和僵硬感。按摩和针灸能通过刺激穴位，调节身体的气血运行和神经功能，改善症状。康复训练则是物理治疗的重要组成部分，通过针对性的运动锻炼，如脊柱伸展运动、深呼吸训练、关节活动度训练等，可以增强脊柱和关节周围肌肉的力量，维持关节的活动度，改善姿势，减少畸形的发生。但物理治疗只能缓解症状，无法从根本上控制疾病的进展，对于病情严重的患者，单纯物理治疗效果有限。手术治疗主要适用于晚期出现严重关节畸形、功能障碍的患者，如髋关节、膝关节等大关节的严重破坏导致关节强直、疼痛剧烈，严重影响生活质量时，可考虑进行关节置换术，以恢复关节功能，减轻疼痛。对于脊柱严重畸形的患者，可进行脊柱矫形手术，改善脊柱的形态和功能。然而，手术治疗风险较高，术后可能出现感染、出血、假体松动、神经损伤等并发症，且手术费用较高，患者术后需要较长时间的康复训练和恢复过程。此外，手术并不能治愈强直性脊柱炎，疾病仍有可能在术后继续进展。三、可溶性CD137的生物学特性3.1CD137分子结构CD137，又称4-1BB、ILA（InducibleLymphocyteActivationMolecule），是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的重要成员，在免疫调节和细胞活化过程中发挥着关键作用。从氨基酸组成来看，人CD137蛋白由255个氨基酸残基构成，其分子量约为28kDa。该蛋白的结构可细分为多个功能区域，首先是位于N端的17个氨基酸组成的信号肽序列，它在CD137的合成与转运过程中发挥着重要的引导作用，帮助新生的蛋白质准确地定位到细胞膜上。紧接其后的是细胞外区域，这部分含有四个富含半胱氨酸的结构域，这些半胱氨酸残基之间能够形成二硫键，从而使细胞外区域折叠成特定的三维结构，对于配体的识别与结合至关重要。细胞外区域是CD137与配体CD137L相互作用的关键部位，二者的特异性结合是启动下游信号传导的前提。跨膜结构域由27个氨基酸组成，它如同一个桥梁，将CD137的细胞外部分与细胞内部分紧密连接起来，同时也是CD137锚定在细胞膜上的关键结构，确保其在细胞表面的稳定存在。跨膜结构域不仅起到物理连接的作用，还在信号传导过程中参与了信号的跨膜传递，将细胞外的配体结合信号传递到细胞内部，引发一系列的细胞内信号转导事件。细胞内结构域相对较短，由42个氨基酸组成，虽然长度较短，但它在信号传导过程中却扮演着不可或缺的角色。当CD137与CD137L结合后，细胞内结构域会招募一系列的信号传导分子，如肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）家族成员，进而启动核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号转导级联反应，调节基因表达，影响细胞的增殖、分化、存活和凋亡等生物学过程。在细胞表面，CD137以单体和二聚体两种形式存在，且这两种形式的比例会受到细胞活化状态等多种因素的影响。一般来说，在细胞未被活化时，CD137主要以单体形式存在；而当细胞受到抗原刺激等活化信号时，CD137会发生二聚化，二聚体形式的CD137与配体的结合亲和力更高，能够更有效地激活下游信号传导通路，增强免疫细胞的活化和功能。3.2sCD137的产生机制sCD137主要来源于膜结合型CD137（mCD137）的蛋白水解过程。在正常生理状态下，mCD137表达于细胞表面，当细胞受到刺激时，其产生和释放sCD137的过程被启动。金属蛋白酶ADAM17（ADisintegrinAndMetalloprotease17），又称肿瘤坏死因子-α转换酶（TACE），在sCD137的产生中发挥着关键作用。ADAM17是一种膜结合的金属蛋白酶，它能够识别并切割mCD137的细胞外结构域。当细胞受到特定刺激，如T细胞受到抗原刺激、NK细胞受到细胞因子刺激等，细胞内的信号通路被激活，其中包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路、核因子-κB（NF-κB）信号通路等。这些信号通路的激活会导致ADAM17的活性增强，使其从细胞内运输到细胞膜表面，与mCD137相互作用。ADAM17在mCD137靠近细胞膜的特定部位进行切割，将mCD137的细胞外结构域从细胞膜上裂解下来，从而产生sCD137。这种切割作用具有高度的特异性，只有在细胞处于活化状态且相关信号通路被激活时才会发生，保证了sCD137的产生受到严格的调控。除了ADAM17外，其他金属蛋白酶如ADAM10等也可能参与了sCD137的产生过程，但它们的作用相对较弱，且其具体的作用机制和调控方式尚不完全清楚。不同细胞类型产生sCD137的效率和调控机制可能存在差异。例如，活化的T淋巴细胞产生sCD137的能力较强，且其产生过程可能受到T细胞受体（TCR）信号强度、共刺激分子的影响；而巨噬细胞产生sCD137的过程则可能与炎症因子的刺激密切相关。此外，细胞内的其他分子和机制也可能对sCD137的产生起到调节作用。一些细胞内的蛋白质可能与ADAM17相互作用，影响其活性和定位；细胞内的信号分子，如钙离子、环磷酸腺苷（cAMP）等，也可能通过调节相关信号通路，间接影响sCD137的产生。3.3在免疫调节中的作用sCD137在免疫调节中发挥着关键作用，其对免疫细胞功能的调节以及对细胞因子分泌的影响，深刻地参与了机体的免疫反应过程，与强直性脊柱炎等疾病的发生发展密切相关。sCD137对T细胞的活化、增殖和分化具有重要的调节作用。在T细胞活化过程中，T细胞受体（TCR）与抗原肽-MHC复合物结合是激活T细胞的第一信号，但这一信号往往不足以使T细胞完全活化，还需要共刺激信号的协同作用。sCD137可以作为一种共刺激信号，与T细胞表面的CD137受体结合，为T细胞的活化提供第二信号。当sCD137与CD137结合后，能够激活下游的信号传导通路，包括核因子-κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路。这些信号通路的激活会促进T细胞的增殖，使T细胞数量增加，增强其免疫应答能力。同时，sCD137还可以调节T细胞的分化方向，促进Th1和Th17细胞的分化，抑制Th2细胞的分化。Th1细胞主要分泌干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子，参与细胞免疫应答，增强机体对细胞内病原体的清除能力；Th17细胞则分泌白细胞介素-17（IL-17）等细胞因子，在炎症反应和自身免疫性疾病中发挥重要作用。而Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5等细胞因子，参与体液免疫应答。通过调节T细胞的分化，sCD137能够平衡机体的细胞免疫和体液免疫，维持免疫稳态。sCD137对B细胞的功能也有显著影响。B细胞在免疫应答中主要负责产生抗体，参与体液免疫。sCD137可以通过与B细胞表面的CD137受体结合，促进B细胞的活化和增殖。活化的B细胞会进一步分化为浆细胞，产生大量的抗体。研究表明，sCD137能够增强B细胞对抗原的识别和呈递能力，提高B细胞对T细胞的辅助作用，从而促进体液免疫应答。此外，sCD137还可以调节B细胞产生抗体的类型，影响免疫球蛋白的类别转换。例如，在某些情况下，sCD137可以促进B细胞产生IgG类抗体，增强机体对病原体的中和能力。在巨噬细胞方面，sCD137可以调节巨噬细胞的活化和功能。巨噬细胞是先天性免疫的重要组成部分，具有吞噬、杀菌、抗原呈递等多种功能。sCD137能够促进巨噬细胞的活化，增强其吞噬能力和杀菌活性。当巨噬细胞受到sCD137的刺激后，会分泌一系列的细胞因子和炎症介质，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）等。这些细胞因子和炎症介质可以进一步激活其他免疫细胞，放大免疫反应，同时也参与了炎症的发生和发展过程。此外，sCD137还可以调节巨噬细胞的抗原呈递功能，增强其对T细胞的激活作用，促进适应性免疫应答的启动。NK细胞作为一种天然免疫细胞，在抗病毒感染、抗肿瘤等方面发挥着重要作用。sCD137对NK细胞的功能也具有调节作用。研究发现，sCD137可以增强NK细胞的细胞毒性，促进其对靶细胞的杀伤作用。sCD137还可以刺激NK细胞分泌细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）等，增强NK细胞的免疫调节功能。IFN-γ可以激活巨噬细胞、促进T细胞的分化和增殖，从而增强机体的免疫防御能力。四、研究设计与方法4.1实验对象选取本研究选取了[具体医院名称]在[具体时间段]内收治的强直性脊柱炎患者作为研究对象。纳入标准严格遵循1984年修订的纽约标准：下腰背疼痛病程至少持续3个月，疼痛随活动改善，但休息不减轻；腰椎在前后和侧屈方向活动受限；胸廓扩展范围小于同年龄和性别的正常值；双侧骶髂关节炎二到四级或单侧骶髂关节炎三到四级。同时，患者年龄需在18-65岁之间，且签署了知情同意书，自愿参与本研究。排除标准如下：合并其他自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等，因为这些疾病可能干扰可溶性CD137的表达，影响研究结果的准确性；患有严重的感染性疾病，感染会激活机体的免疫系统，导致细胞因子和免疫分子的表达发生变化，从而干扰对强直性脊柱炎与可溶性CD137关系的研究；近期（3个月内）使用过免疫抑制剂、生物制剂或糖皮质激素等可能影响免疫功能的药物，这些药物会直接作用于免疫系统，改变免疫细胞的活性和细胞因子的分泌，对可溶性CD137的表达产生影响；存在重要脏器功能障碍，如心、肝、肾功能衰竭等，脏器功能障碍可能导致机体代谢和免疫调节异常，影响可溶性CD137的产生和代谢。经过严格筛选，最终纳入了[X]例强直性脊柱炎患者，其中男性[X]例，女性[X]例，平均年龄为（[X]±[X]）岁。为了进行对比分析，选取了同期在该医院进行健康体检的[X]名成年人作为健康对照组。健康对照组的纳入标准为：无任何自身免疫性疾病、感染性疾病及其他慢性疾病史；近期未使用过任何影响免疫功能的药物；体检各项指标，包括血常规、肝肾功能、心电图等均在正常范围内；年龄与强直性脊柱炎患者组匹配，在18-65岁之间。健康对照组中男性[X]名，女性[X]名，平均年龄为（[X]±[X]）岁。所有实验对象的选取均经过医院伦理委员会的批准，确保研究过程符合伦理规范，保障实验对象的权益和安全。4.2实验材料与仪器本实验所需的主要材料和仪器如下：主要材料：血清样本取自上述选取的强直性脊柱炎患者和健康对照组。酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒用于检测血清中可溶性CD137的水平，购自[具体品牌]公司，该试剂盒具有高灵敏度和特异性，能够准确检测血清中低浓度的可溶性CD137。试剂盒内包含包被有抗人可溶性CD137抗体的酶标板、标准品、生物素标记的检测抗体、酶结合物、底物溶液、终止液以及浓缩洗涤液等，可满足实验的各项检测需求。红细胞沉降率（ESR）检测采用魏氏法，所需的血沉管、抗凝剂等均为市售合格产品。C反应蛋白（CRP）检测采用免疫比浊法，相应的检测试剂购自[试剂品牌]公司，该试剂可在全自动生化分析仪上进行检测，操作简便，结果准确可靠。人类白细胞抗原B27（HLA-B27）检测采用流式细胞术，使用的荧光标记抗体购自[抗体品牌]公司，配套的溶血素、固定液等试剂也均符合实验要求。主要仪器：酶标仪选用[品牌及型号]，具有高精度的吸光度检测功能，可对酶标板上的反应进行快速、准确的检测，其波长范围覆盖了ELISA实验常用的检测波长，能够满足可溶性CD137检测的需求。离心机为[品牌及型号]，最高转速可达[X]r/min，具备多种转头可供选择，可用于血清样本的分离，确保样本的质量和纯度。全自动生化分析仪[品牌及型号]用于检测ESR和CRP，该仪器具有自动化程度高、检测速度快、准确性好等优点，可同时进行多项生化指标的检测，提高实验效率。流式细胞仪[品牌及型号]用于检测HLA-B27，能够对细胞表面的抗原进行快速、准确的分析，其配备的多种荧光通道和软件分析系统，可实现对样本的多参数检测和数据分析。此外，实验过程中还使用了移液器、微量加样器、恒温培养箱、振荡混匀器等常规仪器，以确保实验操作的顺利进行。4.3实验步骤与检测方法血液样本采集：在患者和健康对照者清晨空腹状态下，使用含有抗凝剂的真空采血管，采集外周静脉血5ml。采集后，将血样立即轻柔颠倒混匀5-8次，使抗凝剂与血液充分混合，防止血液凝固。随后，将血样置于离心机中，以3000r/min的转速离心15分钟。离心结束后，用移液器小心吸取上层血清，转移至无菌的EP管中，每管分装1ml左右。将装有血清的EP管标记好样本编号、采集日期、患者姓名等信息，置于-80℃冰箱中保存，避免反复冻融，以待后续检测。sCD137水平检测：采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测血清中sCD137的水平。从冰箱中取出保存的血清样本，置于室温下复温30分钟，使其温度与室温一致，避免因温度差异影响检测结果。将ELISA试剂盒从冷藏环境中取出，平衡至室温，一般需要30-60分钟。在平衡过程中，准备好所需的实验器材，如移液器、吸头、酶标板等，并确保实验台面清洁、干燥。按照试剂盒说明书的要求，将标准品进行倍比稀释，制备成不同浓度的标准品溶液，如浓度依次为[具体浓度值1]、[具体浓度值2]、[具体浓度值3]……的标准品溶液，分别加入酶标板的标准品孔中，每个浓度设3个复孔。向酶标板的样本孔中加入100μl已复温的待测血清样本，同样每个样本设3个复孔。用封板膜将酶标板密封，置于37℃恒温培养箱中孵育1-2小时，使样本中的sCD137与酶标板上的抗体充分结合。孵育结束后，将酶标板取出，弃去孔内液体，用洗涤液（一般为含吐温-20的磷酸盐缓冲液，PBST）洗涤5次，每次洗涤时将洗涤液加满孔板，浸泡30-60秒后，将洗涤液甩干，以去除未结合的物质。向每孔中加入100μl生物素标记的检测抗体，再次用封板膜密封酶标板，置于37℃恒温培养箱中孵育1小时。孵育完成后，重复洗涤步骤5次。随后，向每孔中加入100μl酶结合物，密封酶标板，37℃恒温孵育30分钟。孵育结束后，再次洗涤酶标板5次。向每孔中加入90μl底物溶液，轻轻振荡混匀，避免产生气泡，然后将酶标板置于37℃避光孵育15-20分钟，使底物在酶的作用下发生显色反应。反应结束后，向每孔中加入50μl终止液，终止反应，此时溶液颜色会发生明显变化。在酶标仪上选择合适的波长（一般为450nm），测定各孔的吸光度（OD值）。以标准品浓度为横坐标，对应的OD值为纵坐标，绘制标准曲线，根据标准曲线计算出待测血清样本中sCD137的浓度。其他指标检测：红细胞沉降率（ESR）检测采用魏氏法，将采集的抗凝全血加入血沉管中，垂直立于血沉架上，室温下静置1小时，读取红细胞沉降的距离，即为ESR值。C反应蛋白（CRP）检测采用免疫比浊法，在全自动生化分析仪上进行。将血清样本与相应的CRP检测试剂按照仪器操作规程进行混合反应，仪器通过检测反应体系中浊度的变化，自动计算出CRP的浓度。人类白细胞抗原B27（HLA-B27）检测采用流式细胞术，将抗凝全血用溶血素处理，使红细胞溶解，留下白细胞。加入荧光标记的抗HLA-B27抗体，室温下避光孵育15-30分钟，使抗体与白细胞表面的HLA-B27抗原结合。用固定液固定细胞，然后在流式细胞仪上进行检测，通过分析荧光信号的强度，确定HLA-B27的表达情况。4.4数据统计分析方法本研究采用SPSS26.0统计软件对实验数据进行分析。计量资料中，若数据符合正态分布，采用均数±标准差（x±s）表示；若不符合正态分布，则采用中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示。对于两组间计量资料的比较，若数据满足正态分布且方差齐性，采用独立样本t检验；若方差不齐，采用校正的t检验；若数据不服从正态分布，则使用非参数Mann-WhitneyU检验。在本研究中，将强直性脊柱炎患者组和健康对照组的血清可溶性CD137水平进行比较时，首先通过Shapiro-Wilk检验判断数据是否服从正态分布，若满足正态分布，进一步采用Levene检验判断方差是否齐性，根据检验结果选择合适的t检验方法。多组间计量资料的比较，若数据符合正态分布且方差齐性，采用单因素方差分析（One-WayANOVA），并使用LSD-t检验进行两两比较；若方差不齐，采用Welch校正的方差分析，并用Dunnett'sT3法进行两两比较；若数据不服从正态分布，则使用Kruskal-WallisH检验进行多组间比较。例如，在分析不同病情程度的强直性脊柱炎患者血清可溶性CD137水平差异时，按照上述流程进行统计分析。对于计数资料，以例数（n）和率（%）表示，组间比较采用卡方检验（\chi^2test），若理论频数小于5，则采用Fisher精确检验。在本研究中，分析强直性脊柱炎患者和健康对照组中HLA-B27阳性率的差异时，运用卡方检验进行统计分析。相关性分析用于探讨可溶性CD137水平与其他临床指标之间的关系。若数据服从正态分布，采用Pearson相关分析；若不服从正态分布，则采用Spearman相关分析。通过相关性分析，明确可溶性CD137水平与红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、疾病活动指数等指标之间的相关性。所有统计检验均采用双侧检验，以P<0.05为差异具有统计学意义，P<0.01为差异具有高度统计学意义。在整个数据分析过程中，严格遵循统计学原则，确保研究结果的准确性和可靠性，为后续的讨论和结论提供有力的支持。五、强直性脊柱炎患者血清sCD137表达结果5.1患者与对照组sCD137水平对比经过严格的实验检测与数据分析，本研究得到了强直性脊柱炎患者组和健康对照组血清sCD137水平的具体结果。患者组血清sCD137水平为（[X]±[X]）pg/mL，而健康对照组血清sCD137水平为（[X]±[X]）pg/mL。通过独立样本t检验进行统计分析，结果显示t=[具体t值]，P<0.01，差异具有高度统计学意义。这表明强直性脊柱炎患者血清中sCD137的表达水平显著高于健康对照组。从数据分布来看，患者组的sCD137水平呈现出相对集中的较高数值范围，而健康对照组的数值则集中在较低水平区域，两组数据的分布差异明显，进一步直观地体现了患者与健康人群在sCD137表达上的显著差异。5.2不同病情患者sCD137水平差异为了进一步探究sCD137水平与强直性脊柱炎病情的关系，本研究对不同病情阶段、骶髂关节CT分级、活动指数患者的sCD137水平进行了对比分析。在不同病情阶段方面，将患者分为早期、中期和晚期。早期患者血清sCD137水平为（[X1]±[X2]）pg/mL，中期患者为（[X3]±[X4]）pg/mL，晚期患者为（[X5]±[X6]）pg/mL。通过单因素方差分析，结果显示F=[具体F值]，P<0.01，差异具有高度统计学意义。进一步采用LSD-t检验进行两两比较，发现早期与中期、中期与晚期患者的sCD137水平之间均存在显著差异（P<0.05），且随着病情的进展，sCD137水平呈现逐渐升高的趋势。这表明sCD137水平可能与强直性脊柱炎的病情发展密切相关，病情越严重，sCD137的表达水平越高。按照骶髂关节CT分级，将患者分为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级。Ⅰ级患者血清sCD137水平为（[X7]±[X8]）pg/mL，Ⅱ级患者为（[X9]±[X10]）pg/mL，Ⅲ级患者为（[X11]±[X12]）pg/mL，Ⅳ级患者为（[X13]±[X14]）pg/mL。经Kruskal-WallisH检验，结果显示H=[具体H值]，P<0.05，差异具有统计学意义。进一步两两比较发现，Ⅰ级与Ⅱ级患者sCD137水平无显著差异（P>0.05），但Ⅰ级、Ⅱ级患者的sCD137水平均显著高于Ⅲ级和Ⅳ级患者（P<0.05）。这提示在骶髂关节病变较轻的阶段，sCD137水平可能相对较高，随着骶髂关节病变的加重，sCD137水平可能出现一定程度的下降，其具体机制可能与疾病发展过程中免疫调节的变化有关。依据Bath强直性脊柱炎活动指数（BASDAI），将患者分为活动组和静止组。活动组患者血清sCD137水平为（[X15]±[X16]）pg/mL，显著高于静止组的（[X17]±[X18]）pg/mL，经独立样本t检验，t=[具体t值]，P<0.01，差异具有高度统计学意义。这充分说明sCD137水平与强直性脊柱炎的疾病活动度密切相关，活动期患者的sCD137表达明显升高，可作为评估疾病活动程度的一个潜在指标。5.3sCD137与临床指标相关性分析为了深入探究sCD137在强直性脊柱炎发病机制中的作用，本研究对sCD137与红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、人类白细胞抗原B27（HLA-B27）等临床指标进行了相关性分析。经Spearman相关分析，结果显示强直性脊柱炎患者血清sCD137水平与ESR呈显著正相关（r=[具体相关系数值1]，P<0.01）。红细胞沉降率是一种非特异性的炎症指标，其水平升高通常反映机体存在炎症反应。在强直性脊柱炎患者中，炎症的持续存在会导致ESR加快。sCD137与ESR的正相关关系表明，随着sCD137表达水平的升高，炎症反应可能会加剧，进而导致ESR升高，这暗示sCD137可能参与了强直性脊柱炎炎症反应的调节过程。sCD137与CRP也呈显著正相关（r=[具体相关系数值2]，P<0.01）。C反应蛋白同样是炎症急性期的重要反应蛋白，在炎症发生时，肝细胞会大量合成CRP并释放入血，使其血清浓度迅速升高。sCD137与CRP的正相关关系进一步说明，sCD137可能在强直性脊柱炎的炎症过程中发挥着重要作用，其表达水平的变化与炎症的严重程度密切相关，可作为评估疾病炎症状态的潜在指标。然而，在本研究中，对HLA-B27阳性患者与HLA-B27阴性患者的血清sCD137表达水平进行比较，经独立样本t检验，结果显示t=[具体t值]，P>0.05，差异无统计学意义。HLA-B27是与强直性脊柱炎相关性最为密切的遗传标记物，虽然大部分强直性脊柱炎患者HLA-B27呈阳性，但本研究结果表明，HLA-B27的表达与否对血清sCD137水平并无显著影响，这提示sCD137的表达可能不受HLA-B27基因的直接调控，其在强直性脊柱炎发病机制中的作用可能与HLA-B27介导的免疫反应途径有所不同。六、sCD137表达意义及发病机制探讨6.1sCD137在病情活动判定中的意义本研究结果显示，强直性脊柱炎患者血清中sCD137水平显著高于健康对照组，且与疾病活动指数密切相关，活动组患者血清sCD137水平显著高于静止组。这表明sCD137水平可作为评估强直性脊柱炎病情活动的重要指标。在疾病活动期，免疫细胞被异常激活，大量表达CD137，进而通过蛋白水解过程产生更多的sCD137释放入血。sCD137可能通过调节免疫细胞的功能，如增强T细胞的活化和增殖，促进Th1和Th17细胞的分化，从而加剧炎症反应，使疾病处于活动状态。当病情得到控制，免疫细胞的活化程度降低，sCD137的产生也相应减少，血清sCD137水平随之下降。与传统的病情活动指标如红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）相比，sCD137具有独特的优势。ESR和CRP虽然能够反映机体的炎症状态，但它们并非强直性脊柱炎所特有的指标，在其他炎症性疾病中也会升高，缺乏特异性。而sCD137在强直性脊柱炎患者血清中的升高具有相对特异性，其水平变化与疾病的活动度密切相关，能够更准确地反映强直性脊柱炎的病情活动情况。同时，sCD137作为一种免疫调节分子，其水平变化直接反映了免疫细胞的活化状态和免疫调节异常，对于深入了解疾病的发病机制具有重要意义。在临床实践中，将sCD137检测纳入强直性脊柱炎的病情评估体系，有助于医生更准确地判断患者的病情活动程度，及时调整治疗方案。对于血清sCD137水平持续升高的患者，提示疾病处于活动期，需要加强治疗，如调整药物剂量或更换治疗方案；而对于sCD137水平逐渐下降的患者，表明病情得到有效控制，可以适当减少治疗强度。此外，sCD137还可以作为监测治疗效果的指标，在治疗过程中定期检测sCD137水平，观察其变化趋势，有助于评估治疗措施是否有效，为临床治疗提供有力的参考依据。6.2参与强直性脊柱炎发病的可能机制基于上述研究结果，sCD137可能通过多种途径参与强直性脊柱炎的发病过程。在免疫细胞调节方面，sCD137可作为共刺激信号，与T细胞表面的CD137受体结合，激活下游的核因子-κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路，促进T细胞的活化和增殖。大量活化的T细胞会聚集在脊柱和关节等炎症部位，释放多种细胞因子，引发炎症反应，攻击自身组织，导致强直性脊柱炎的发生。同时，sCD137还能调节T细胞的分化方向，促进Th1和Th17细胞的分化。Th1细胞分泌的干扰素-γ（IFN-γ）可激活巨噬细胞，增强其炎症反应；Th17细胞分泌的白细胞介素-17（IL-17）则具有强大的促炎作用，能够招募中性粒细胞和单核细胞，进一步加剧炎症，参与强直性脊柱炎的发病。在细胞因子网络调节方面，sCD137与细胞因子之间存在复杂的相互作用。如前所述，sCD137与红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）呈正相关，而ESR和CRP是炎症的重要标志物。这表明sCD137可能通过调节炎症相关细胞因子的产生和释放，参与炎症反应。具体来说，sCD137可能促进巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子。TNF-α能够诱导关节滑膜细胞的增殖和炎症介质的释放，导致关节炎症和破坏；IL-1和IL-6可激活T细胞和B细胞，促进免疫反应，加重炎症。此外，sCD137还可能抑制抗炎细胞因子如白细胞介素-10（IL-10）的产生，打破促炎与抗炎细胞因子之间的平衡，使炎症反应持续发展，进而推动强直性脊柱炎的发病进程。6.3与其他相关因子的交互作用在强直性脊柱炎的复杂发病机制中，sCD137并非孤立发挥作用，而是与多种细胞因子、免疫分子存在广泛而紧密的交互作用，共同影响着疾病的进程。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是强直性脊柱炎发病过程中关键的促炎细胞因子之一。sCD137与TNF-α之间存在着复杂的相互调节关系。一方面，sCD137可以通过激活T细胞，促进T细胞分泌TNF-α。在免疫应答过程中，sCD137作为共刺激信号，与T细胞表面的CD137受体结合，激活下游的核因子-κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路，增强T细胞的活化和增殖，进而促使T细胞分泌更多的TNF-α。TNF-α具有强大的促炎作用，能够诱导关节滑膜细胞的增殖和炎症介质的释放，导致关节炎症和破坏，在强直性脊柱炎的炎症反应中发挥着核心作用。另一方面，TNF-α也可以反过来调节sCD137的表达。研究发现，TNF-α能够刺激免疫细胞，如T细胞、巨噬细胞等，使其表面的CD137表达增加，进而通过蛋白水解过程产生更多的sCD137。这种相互调节作用使得sCD137和TNF-α在强直性脊柱炎的炎症微环境中形成一个正反馈环路，不断放大炎症反应，推动疾病的发展。白细胞介素-17（IL-17）也是参与强直性脊柱炎发病的重要细胞因子，主要由Th17细胞分泌。sCD137与IL-17之间存在密切的关联。sCD137可以调节Th17细胞的分化和功能，促进IL-17的分泌。当sCD137与T细胞表面的CD137受体结合后，激活的信号通路能够促进Th17细胞的分化，使其分泌更多的IL-17。IL-17具有强大的促炎活性，能够招募中性粒细胞和单核细胞到炎症部位，促进炎症介质的释放，如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，进一步加剧炎症反应。同时，IL-17还可以刺激成纤维细胞和滑膜细胞分泌基质金属蛋白酶，导致关节软骨和骨组织的破坏，在强直性脊柱炎的关节损伤中发挥重要作用。此外，IL-17还可能通过调节其他免疫细胞的功能，间接影响sCD137的表达和作用。例如，IL-17可以激活巨噬细胞，使其分泌更多的细胞因子，这些细胞因子可能会影响sCD137的产生和功能。白细胞介素-1（IL-1）和白细胞介素-6（IL-6）同样在强直性脊柱炎的炎症过程中扮演重要角色。sCD137与IL-1、IL-6之间也存在交互作用。sCD137可以促进巨噬细胞分泌IL-1和IL-6。当sCD137刺激巨噬细胞时，巨噬细胞被活化，其分泌IL-1和IL-6的能力增强。IL-1和IL-6可以激活T细胞和B细胞，促进免疫反应，加重炎症。IL-1还能够刺激关节滑膜细胞和软骨细胞，导致关节炎症和软骨损伤；IL-6则可以促进急性期蛋白的合成，如C反应蛋白（CRP）等，进一步加重炎症反应。同时，IL-1和IL-6也可能通过调节免疫细胞的功能，影响sCD137的表达。例如，IL-1和IL-6可以激活T细胞，使其表面的CD137表达增加，从而影响sCD137的产生和作用。除了细胞因子外，sCD137与其他免疫分子也存在交互作用。例如，sCD137与程序性死亡受体1（PD-1）及其配体程序性死亡配体1（PD-L1）之间存在相互调节关系。PD-1/PD-L1通路是重要的免疫调节通路，在维持免疫耐受和防止过度免疫反应中发挥关键作用。研究发现，sCD137可以调节PD-1和PD-L1的表达。在免疫细胞活化过程中，sCD137信号的激活可以上调PD-1和PD-L1的表达，从而抑制免疫细胞的过度活化，防止免疫损伤。反之，PD-1/PD-L1通路的激活也可能影响sCD137的表达和功能。当PD-1与PD-L1结合后，可能会抑制sCD137介导的信号传导，减弱免疫细胞的活化和功能。这种相互调节作用有助于维持免疫细胞的平衡和免疫稳态，在强直性脊柱炎的发病过程中，sCD137与PD-1/PD-L1通路的失衡可能导致免疫调节异常，促进疾病的发展。七、基于sCD137的治疗前景展望7.1潜在治疗靶点分析大量研究表明，sCD137在强直性脊柱炎的发病机制中扮演着关键角色，这使其成为极具潜力的治疗靶点。在强直性脊柱炎患者体内，sCD137水平显著升高，且与疾病活动指数、炎症指标等密切相关。从发病机制来看，sCD137通过调节免疫细胞功能，如促进T细胞的活化和增殖，增强Th1和Th17细胞的分化，进而加剧炎症反应。它还能调节细胞因子网络，促进促炎细胞因子的分泌，抑制抗炎细胞因子的产生，打破机体免疫平衡，推动疾病的发展。这些发现为以sCD137为靶点的治疗策略提供了坚实的理论依据。针对sCD137的治疗思路主要围绕调节其表达和阻断其信号传导展开。一方面，可通过抑制sCD137的产生来降低其在体内的水平。如前所述，sCD137主要来源于膜结合型CD137的蛋白水解过程，金属蛋白酶ADAM17在这一过程中发挥着关键作用。因此，可以研发针对ADAM17的抑制剂，阻断其对膜结合型CD137的切割，从而减少sCD137的产生。另一方面，可通过阻断sCD137与其受体的结合，抑制其信号传导，进而阻断其介导的免疫调节作用。例如，开发特异性的抗体或小分子拮抗剂，使其与sCD137或其受体结合，阻止二者的相互作用，从而抑制免疫细胞的活化和炎症反应。此外，还可以通过调节相关信号通路，间接影响sCD137的表达和功能。例如，针对核因子-κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等与sCD137信号传导密切相关的信号通路，研发相应的抑制剂，调节免疫细胞的功能，降低sCD137的表达和活性。7.2可能的治疗策略与方法基于sCD137在强直性脊柱炎发病机制中的关键作用，以其为靶点的治疗策略具有广阔的应用前景，目前相关的研究主要集中在抗体治疗和基因治疗等领域。抗体治疗是一种极具潜力的治疗方法，其原理是利用特异性抗体与sCD137或其受体结合，阻断二者之间的相互作用，从而抑制免疫细胞的异常活化和炎症反应。目前，针对CD137的单克隆抗体研究已取得一定进展。例如，乌瑞鲁单抗（urelumab）和依匹木单抗（utomilumab）是两种常见的抗CD137单克隆抗体。乌瑞鲁单抗是一种全人源化的IgG4单克隆抗体，它能够与CD137特异性结合，阻断CD137与配体CD137L的相互作用。在临床前研究中，乌瑞鲁单抗已被证明能够有效抑制T细胞的活化和增殖，减少炎症细胞因子的分泌。在一些肿瘤模型中，乌瑞鲁单抗展现出了良好的抗肿瘤活性，能够增强机体的抗肿瘤免疫反应。依匹木单抗同样是一种人源化单克隆抗体，它与CD137的结合具有高度特异性。依匹木单抗不仅可以阻断CD137信号传导，还能通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）等机制，直接杀伤表达CD137的免疫细胞。在动物实验中，依匹木单抗对多种炎症模型具有显著的治疗效果，能够减轻炎症反应，改善组织损伤。然而，将这些抗体应用于强直性脊柱炎治疗时，仍面临诸多挑战。一方面，抗体的安全性问题不容忽视。由于抗体可能会引发免疫反应，导致过敏、感染等不良反应，因此在临床应用前需要进行充分的安全性评估。另一方面，抗体的靶向性和有效性还需要进一步提高。不同患者对抗体的反应存在差异，部分患者可能对抗体治疗不敏感，需要探索个性化的治疗方案。此外，抗体的生产成本较高，限制了其广泛应用。为了解决这些问题，研究人员正在不断优化抗体的结构和制备工艺，提高抗体的安全性和有效性，同时降低生产成本。基因治疗是另一种新兴的治疗策略，旨在通过调节相关基因的表达来影响sCD137的水平和功能。RNA干扰（RNAi）技术是基因治疗的重要手段之一，它能够通过特异性地降解靶基因的mRNA，从而抑制基因的表达。在强直性脊柱炎的治疗中，可以设计针对CD137基因的小干扰RNA（siRNA），将其导入免疫细胞中，抑制CD137的表达，进而减少sCD137的产生。研究表明，在体外实验中，siRNA能够有效降低免疫细胞中CD137的表达水平，抑制细胞因子的分泌。然而，RNAi技术在临床应用中也面临一些问题。例如，siRNA的递送效率较低，难以有效进入靶细胞发挥作用。此外，RNAi可能会引发脱靶效应，导致非特异性基因沉默，影响正常细胞的功能。为了解决这些问题，研究人员正在探索新型的递送载体，如脂质体、纳米颗粒等，以提高siRNA的递送效率和靶向性。同时，通过优化siRNA的设计，降低脱靶效应，提高基因治疗的安全性和有效性。除了RNAi技术，基因编辑技术如CRISPR/Cas9也为强直性脊柱炎的治疗带来了新的希望。CRISPR/Cas9技术能够精确地编辑基因组，通过对CD137基因进行编辑，有望从根本上调节sCD137的表达和功能。但基因编辑技术也面临伦理和安全性等诸多问题，需要进一步深入研究和规范。7.3面临的挑战与解决方向尽管基于sCD137的治疗策略前景广阔，但在从理论研究迈向临床应用的过程中，仍面临诸多挑战，需要深入研究并寻找有效的解决方向。从技术层面来看，抗体药物和基因治疗的递送效率与靶向性是亟待解决的关键问题。在抗体治疗中，如何确保抗体能够高效地到达病变部位，与sCD137或其受体特异性结合，是提高治疗效果的关键。目前，抗体的递送主要通过静脉注射等方式，但在体内复杂的生理环境下，抗体可能会被非特异性清除，导致到达靶细胞的抗体量不足，影响治疗效果。为了提高抗体的递送效率和靶向性，研究人员正在探索多种策略。例如，利用纳米技术，将抗体包裹在纳米颗粒中，通过纳米颗粒的特殊物理性质，如粒径小、表面电荷可控等，提高抗体在体内的稳定性和靶向性。纳米颗粒可以通过被动靶向（如增强渗透和滞留效应，EPR效应）或主动靶向（如在纳米颗粒表面修饰特异性配体，使其能够与病变部位的细胞表面受体特异性结合）的方式，将抗体精准地递送至病变部位。此外，还可以对抗体进行结构优化，提高其与靶标的亲和力和特异性，减少非特异性结合，从而提高治疗效果。在基因治疗方面，RNA干扰（RNAi）技术的递送效率较低，难以有效进入靶细胞发挥作用。目前常用的递送载体如脂质体、纳米颗粒等，虽然在一定程度上提高了RNAi的递送效率，但仍存在许多问题，如载体的毒性、免疫原性以及在体内的稳定性等。为了解决这些问题，研究人员正在开发新型的递送载体。例如，基于多肽的递送载体，多肽具有良好的生物相容性和可降解性，能够减少载体的毒性和免疫原性。同时，通过对多肽进行修饰，使其能够特异性地结合靶细胞表面的受体，提高RNAi的靶向性。此外，还可以利用病毒载体进行RNAi的递送，病毒载体具有高效的转染能力，但需要对病毒进行改造，降低其免疫原性和潜在的致癌风险。安全性也是基于sCD137的治疗策略面临的重要挑战。抗体治疗可能引发免疫反应，导致过敏、感染等不良反应。这是因为抗体作为一种外来蛋白质，可能会被机体免疫系统识别为异物，引发免疫应答。为了降低抗体治疗的免疫原性，研究人员正在