神经外科术后生活质量评估在药物研发中的应用

神经外科术后生活质量评估在药物研发中的应用演讲人01神经外科术后生活质量评估在药物研发中的应用02神经外科术后生活质量评估的科学内涵与核心维度03神经外科术后生活质量评估在药物研发中的应用现状与挑战04生活质量评估在神经外科药物研发全流程中的深度应用路径05优化神经外科术后生活质量评估体系的策略与未来展望06结论：以患者为中心——神经外科药物研发的生活质量转向目录01神经外科术后生活质量评估在药物研发中的应用神经外科术后生活质量评估在药物研发中的应用一、引言：神经外科术后患者生活质量的核心地位与药物研发的范式转型神经外科疾病，如脑肿瘤、癫痫、帕金森病、脑外伤等，常因手术创伤、神经功能缺损或疾病本身进展，对患者生理、心理及社会功能造成多维度影响。与传统外科手术关注“病灶清除”或“功能重建”不同，神经外科术后患者的“生活质量”（QualityofLife,QoL）已成为衡量治疗效果的核心标尺——这不仅关乎生存长度，更关乎生存的“质量”：能否独立生活、重返社会、维持家庭角色，甚至感受日常的快乐与尊严。然而，在传统药物研发中，我们长期聚焦于“替代终点”（如肿瘤缩小率、运动评分改善），却忽视了患者最真实的体验。这种“以疾病为中心”的研发范式，导致部分药物虽在临床试验中显示“生物学有效”，却在真实世界中因未改善患者生活质量而面临临床应用困境。神经外科术后生活质量评估在药物研发中的应用作为一名参与神经外科药物研发十余年的临床研究者，我曾亲历这样的案例：一款针对胶质母细胞瘤术后的靶向药物，在III期临床试验中显著延长了无进展生存期（PFS），但患者报告的“认知障碍”“乏力”等症状却未得到缓解，甚至因药物副作用导致QoL评分下降。最终，尽管该药获批上市，临床医生却因“患者获益感不足”而谨慎使用。这一经历让我深刻意识到：神经外科药物研发若脱离患者QoL的视角，即便获得“有效”的标签，也难以真正满足临床需求。近年来，以患者为中心（Patient-Centered）的研发理念逐步成为行业共识。FDA、EMA等监管机构陆续发布《患者报告结局指南》，强调QoL评估在药物研发中的价值；药企也开始在临床试验设计中主动纳入QoL指标，试图弥合“实验室疗效”与“患者真实获益”之间的鸿沟。神经外科术后生活质量评估在药物研发中的应用在此背景下，神经外科术后QoL评估已不再是“锦上添花”的次要终点，而是贯穿药物研发全流程、决定药物最终市场价值的核心环节。本文将系统阐述神经外科术后QoL的科学内涵、评估体系，以及在药物研发各阶段的应用路径与优化策略，为行业者提供可落地的实践框架。02神经外科术后生活质量评估的科学内涵与核心维度1生活质量的概念界定：从普适性定义到神经外科特异性内涵世界卫生组织（WHO）将QoL定义为“个体在所处文化和价值体系中，对生活地位、目标期望、关系体验的综合感知”，强调主观体验与个体价值取向的统一。这一普适性定义在神经外科领域需进一步细化：术后患者常面临“神经功能重构”与“社会角色重建”的双重挑战，其QoL不仅受疾病本身影响，更与手术方式、康复干预、家庭支持等密切相关。例如，癫痫术后患者虽发作频率降低，但因“手术疤痕影响外观”而产生自卑感，导致QoL未达预期；帕金森病DBS（脑深部电刺激）术后患者运动功能改善，但若出现“性格改变”，可能引发家庭关系紧张，反降低QoL。因此，神经外科术后QoL的内涵需聚焦三个核心：功能恢复程度（生理、认知、社会功能）、症状控制体验（疾病相关症状与药物副作用）、心理社会适应（对疾病接受度、自我认同、社会参与感）。只有准确把握这一特异性内涵，才能设计出真正反映患者需求的评估工具。2神经外科术后QoL的核心维度构建基于上述内涵，神经外科术后QoL可拆解为四个相互关联的维度，每个维度需结合具体手术类型细化评估重点：2.2.1生理功能维度：运动、认知与感觉功能的“恢复-负担”平衡生理功能是神经外科术后QoL的基础，但不同手术类型的评估重点差异显著：-运动功能：脑肿瘤、脑外伤患者常存在肢体瘫痪、共济失调，需评估日常生活活动能力（ADL），如Barthel指数、FIM（功能独立性评定）；帕金森病术后需关注运动波动（“开-关”现象）和异动症，采用UPDRS（统一帕金森病评分量表）运动部分。-认知功能：胶质瘤、癫痫术后患者易出现记忆力、注意力障碍，是影响重返工作的关键因素。需采用MMSE（简易精神状态检查）、MoCA（蒙特利尔认知评估）等工具，并关注“主观认知抱怨”（患者自我感受的认知下降，可能与客观评分不一致）。2神经外科术后QoL的核心维度构建-感觉功能：三叉神经痛术后、脊髓肿瘤术后患者可能遗留面部麻木、肢体感觉异常，需评估疼痛程度（VAS评分）和感觉障碍对睡眠、情绪的影响。关键点：生理功能评估需区分“客观能力”与“主观体验”——例如，患者客观ADL评分改善，但若因“害怕跌倒”而减少外出，其社会参与感仍可能较低。2.2.2心理精神维度：情绪状态与自我认同的“韧性-脆弱”博弈神经外科术后患者心理问题发生率高达30%-50%，包括焦虑、抑郁、创伤后应激障碍（PTSD）等，其根源在于“对未来的不确定性”和“自我价值的动摇”。例如，胶质瘤术后患者因“担心复发”而产生焦虑；脑外伤术后因“性格改变”被家人抱怨，进而出现抑郁。评估工具需兼顾“症状筛查”与“心理资源”：2神经外科术后QoL的核心维度构建-情绪状态：采用HAMA（汉密尔顿焦虑量表）、HAMD（汉密尔顿抑郁量表），或更简化的PHQ-9（患者健康问卷）、GAD-7（广泛性焦虑障碍量表）。-心理韧性：采用CD-RISC（心理韧性量表），评估患者面对困境时的适应能力——高韧性患者即便存在神经功能缺损，QoL评分也可能优于低韧性者。-疾病接受度：采用“神经疾病适应量表”（NDIS），评估患者对“疾病-治疗-康复”的认知调整程度，这直接影响治疗依从性。2.2.3社会功能维度：角色重建与社会参与的“融入-隔离”张力“人是社会性动物”，神经外科术后患者常因功能障碍或外观改变面临“社会角色剥离”：职场人士被迫离职、患者因“尿失禁”回避社交、青少年因“癫痫发作”被同学孤立。社会功能维度需关注三个层面：2神经外科术后QoL的核心维度构建在右侧编辑区输入内容-家庭角色：评估患者能否承担原有家庭责任（如照顾子女、家务劳动），采用“家庭功能评定量表”（FAD）。在右侧编辑区输入内容-社会参与：包括工作/学习状态（是否重返、效率变化）、休闲活动（如运动、社交频率），采用“社会功能评定量表》（SFS）。在右侧编辑区输入内容-社会支持：采用“领悟社会支持量表”（PSSS），评估患者感受到的家庭、朋友、社会支持度——良好的社会支持可缓冲疾病对QoL的负面影响。神经外科疾病谱广泛，不同手术类型的术后QoL核心问题各异，需针对性设计评估模块：-脑肿瘤术后：重点关注“肿瘤复发恐惧”“化疗相关疲劳”“认知障碍”，可采用QLQ-BN20（脑肿瘤特异性模块）。2.2.4疾病特异性维度：不同手术类型的“核心症状-负担”差异2神经外科术后QoL的核心维度构建在右侧编辑区输入内容-癫痫术后：需评估“发作频率”“术后抗癫痫药物副作用”“驾驶限制对生活的影响”，采用QOLIE-31（癫痫生活质量量表）。01在右侧编辑区输入内容-帕金森病DBS术后：关注“运动症状波动”“异动症”“情绪波动”“声音/吞咽功能”，采用PDQ-39（帕金森病生活质量问卷）。02QoL评估工具可分为三类，需根据研究目的、患者特点及药物作用机制合理选择：2.3评估工具的选择与验证：PROs、ClinROs、ObsROs的协同应用04在右侧编辑区输入内容-脑外伤术后：评估“意识障碍后人格改变”“冲动行为”“认知-情绪失衡”，采用NRS（神经行为评定量表）结合QoL评估。032神经外科术后QoL的核心维度构建3.1患者报告结局（PROs）：直接捕捉患者主观体验-数字PROs（dPROs）：通过手机APP、可穿戴设备实时收集QoL数据（如每日情绪波动、睡眠质量），减少回忆偏倚，适用于长期随访研究。PROs由患者自行填写或访谈完成，最能反映“患者认为重要的体验”，是QoL评估的核心。常用工具包括：-神经外科特异性量表：如QLQ-BN20（脑肿瘤）、QOLIE-31（癫痫）、PDQ-39（帕金森病），针对疾病核心症状设计，敏感度更高。-普适性量表：SF-36（36项健康调查问卷）、EQ-5D（欧洲五维健康量表），适用于跨病种比较，但神经外科特异性敏感度不足。注意事项：PROs需确保“文化适应性”——例如，QLQ-BN20在中文版验证时，需调整“宗教信仰”条目以适应本土文化背景；对视力障碍或认知障碍患者，可采用语音录入或家属辅助填写。2神经外科术后QoL的核心维度构建3.1患者报告结局（PROs）：直接捕捉患者主观体验2.3.2临床报告结局（ClinROs）与观察者报告结局（ObsROs）：补充客观与第三方视角ClinROs由医生基于临床检查评估（如Karnofsky功能状态评分、格拉斯哥昏迷评分），ObsROs由家属/照护者评估（如患者日常行为变化）。二者可作为PROs的补充：-互补性：例如，帕金森病患者可能因“运动迟缓”主观报告“活动能力下降”（PROs），而医生通过UPDRS评估确认“运动功能改善”（ClinROs），这种差异提示需关注患者主观感受而非仅客观指标。-局限性：ClinROs易受医生经验影响，ObsROs可能因照护者负担导致偏差（如家属过度焦虑而高估患者症状），需与PROs联合解读。2神经外科术后QoL的核心维度构建3.1患者报告结局（PROs）：直接捕捉患者主观体验2.3.3工具验证的“金标准”：信度、效度、反应性与最小临床重要差异（MCID）任何QoL评估工具进入药物研发前，需通过严格的验证：-信度：评估结果的稳定性，如重测信度（同一工具两次评估的相关系数＞0.7）、内部一致性（Cronbach'sα＞0.8）。-效度：能否准确测量目标维度，如结构效度（探索性因子分析验证维度划分）、效标关联效度（与SF-36等金标准量表的相关系数＞0.5）。-反应性：能否敏感捕捉治疗后的QoL变化，如效应量（Cohen'sd＞0.5）或反应度统计量（标准化反应均数SRM＞0.8）。2神经外科术后QoL的核心维度构建3.1患者报告结局（PROs）：直接捕捉患者主观体验-MCID：患者认为“有临床意义”的最小变化值，需通过锚定法（如结合患者“自我感觉变化”评分）或分布法（如标准误的1倍）确定——这是判断药物QoL获益是否“真实有效”的关键阈值。03神经外科术后生活质量评估在药物研发中的应用现状与挑战神经外科术后生活质量评估在药物研发中的应用现状与挑战3.1当前研发体系中QoL评估的定位：从“次要终点”到“核心价值”的艰难转型传统神经外科药物研发以“生存期延长”（如OS、PFS）为主要终点，QoL多作为探索性终点，仅在“生存期无差异”时作为次要分析。这种定位导致QoL数据在研发决策中被边缘化：部分药企因担心QoL结果“不优于对照组”而延迟评估，甚至刻意回避。然而，近年来监管机构与临床需求的转变正在推动这一范式转型：3.1.1早期临床阶段（I/II期）：探索性QoL数据指导剂量与方案优化在I期剂量递增试验中，QoL评估可早期识别剂量限制毒性（DLT）——例如，某胶质瘤靶向药物在较高剂量组中虽未出现血液学毒性，但患者报告“严重乏力”“注意力不集中”，导致QoL评分下降，最终将II期推荐剂量（RP2D）下调至中等剂量。神经外科术后生活质量评估在药物研发中的应用现状与挑战在II期扩展试验中，QoL数据可帮助筛选优势人群：例如，某癫痫术后药物在整体人群中未显著减少发作频率，但亚组分析显示“认知功能基线正常”患者的QoL评分显著改善，为III期精准入组提供依据。3.1.2确证性试验（III期）：QoL作为关键次要终点的价值与争议III期试验是药物获批的关键，QoL作为关键次要终点的价值日益凸显：-监管认可：FDA在《2019年神经肿瘤药物研发指南》中明确指出，对于胶质瘤等生存期有限的疾病，QoL改善可作为支持获批的替代终点；-临床需求：医生处方决策时，“生存期延长+QoL改善”的药物更易被接受——例如，某多发性硬化症药物虽未显著延缓进展，但因“减少疲劳、改善情绪”而成为临床首选；-争议点：QoL评估的“时间窗选择”（如术后3个月vs12个月）、“工具敏感性”（如普适性量表vs特异性量表）可能导致结果差异，需在试验设计中预先明确。神经外科术后生活质量评估在药物研发中的应用现状与挑战3.1.3上市后研究（IV期）：真实世界中QoL长期获益的证据积累药物获批后，IV期研究需关注QoL的“长期轨迹”与“真实世界影响因素”：-持久性评估：例如，帕金森病DBS术后药物需随访5年以上，观察“运动功能改善”是否能转化为“长期QoL获益”，还是因“电极老化”或“疾病进展”逐渐消失；-药物经济学证据：QoL数据结合医疗成本，可计算“质量调整生命年”（QALY），为医保准入提供支持——例如，某脑胶质瘤术后辅助药物虽价格高昂，但因显著提升QALY而被纳入医保目录。2面临的核心挑战：从“理念认同”到“落地实践”的鸿沟尽管QoL评估的重要性已获共识，但在神经外科药物研发中仍面临诸多现实挑战：3.2.1患者异质性：手术类型、肿瘤分级、基础疾病对QoL基线的“淹没效应”神经外科患者群体高度异质性：同一疾病（如脑胶质瘤）的WHO分级不同（II级低级别vsIV级胶质母细胞瘤），术后QoL基线可能相差30%-50%；不同手术方式（如开颅手术vs神经内镜手术）对认知功能的影响也存在差异。这种异质性导致QoL数据“离散度大”，需通过精细的分层分析（如按手术类型、肿瘤分级、年龄分层）才能识别真实信号。2面临的核心挑战：从“理念认同”到“落地实践”的鸿沟3.2.2评估方法的局限性：回忆偏倚、应答负担与工具敏感性不足-回忆偏倚：传统PROs多为“回顾性评估”（如“过去一周的疲劳程度”），患者易因近期情绪波动而高估或低估症状；-应答负担：神经外科术后患者常存在认知障碍或肢体不便，填写20分钟以上的长量表可能导致数据缺失率＞20%；-工具敏感性：现有量表对“细微但重要的QoL变化”捕捉不足——例如，某药物仅改善“患者的晨起时间提前1小时”，但普适性量表可能无法识别这种变化。2面临的核心挑战：从“理念认同”到“落地实践”的鸿沟3.2.3数据解读的复杂性：QoL改善与生存获益的“权衡困境”神经外科药物研发中常面临“生存期延长但QoL下降”的矛盾：例如，某高侵袭性脑肿瘤的化疗药物虽延长生存期3个月，但因“严重恶心呕吐”“骨髓抑制”导致QoL评分降低。此时需判断：患者是否愿意“牺牲3个月生活质量换取生存期延长”？这涉及“效用值”（Utility）的量化评估，需通过“时间权衡法”（TTO）或“标准博弈法”（SG）获取患者的主观偏好，增加了数据解读的复杂性。3.2.4监管与支付方的认知差异：QoL数据在审批与定价中的“权重不足”尽管FDA鼓励提交QoL数据，但审批时仍以“生存获益”为核心；医保支付方虽关注QALY，但对神经外科疾病（如罕见病、儿童神经外科疾病）的QoL评估标准尚未统一。这种认知差异导致企业投入QoL研发的“回报率”不确定，进而影响研发积极性。04生活质量评估在神经外科药物研发全流程中的深度应用路径1靶点发现与临床前研究阶段：以QoL为导向的机制探索传统药物研发从“疾病机制”出发，而“以QoL为导向”的研发需将“患者未满足需求”反向转化为靶点选择依据。4.1.1基于患者QoL特征的疾病机制再挖掘：从“症状群”到“生物标志物”通过大规模QoL调研，识别“对患者影响最严重的症状群”——例如，针对胶质瘤术后患者，调研发现“认知功能障碍”是影响重返工作的首要因素（占比62%），且与“前额叶叶-皮层下环路神经递质失衡”相关。基于此，研发团队可聚焦“增强谷氨酸能传递”的靶点，而非仅关注“抗肿瘤增殖”。4.1.2动物模型中QoL相关行为的评估：为临床转化提供依据临床前研究中，除传统肿瘤体积、运动功能评估外，需纳入“类人QoL行为”：例如，在帕金森病动物模型中，观察“自愿轮跑距离”（反映运动动机）、“社会互动时间”（反映情绪状态）等指标，若药物能改善这些行为，则提示其可能转化为临床QoL获益。2I期临床阶段：安全性耐受性与QoL初步探索的协同I期临床的核心目标是“确定安全剂量范围”，但QoL评估可提前识别“患者无法耐受的毒性”，优化剂量决策。4.2.1剂量递增设计中QoL指标的早期监测：识别影响患者体验的不良反应在传统DLT评估（如血液学毒性、肝肾功能）基础上，增加“QoL相关毒性”监测：例如，某神经内分泌肿瘤药物在较高剂量组中虽未出现传统DLT，但患者报告“持续腹泻导致无法出门社交”，QoL评分下降20分，最终将该反应定义为“QoL相关DLT”，下调RP2D。2I期临床阶段：安全性耐受性与QoL初步探索的协同2.2短期QoL变化对长期用药依从性的预测价值I期试验的短期QoL数据可预测患者长期用药意愿：例如，某癫痫术后药物在I期中显示“轻度头痛”但未影响QoL整体评分，患者依从性达95%；而另一组药物因“显著嗜睡”导致QoL评分下降，依从性仅60%。这一结果为III期试验的“患者支持方案”（如嗜睡患者的用药时间调整）提供依据。4.3II/III期确证性试验阶段：QoL作为核心终点的策略设计II/III期试验是QoL评估的关键应用阶段，需从“终点选择”“方案设计”“数据解读”三个维度优化，确保QoL结果的科学性与临床意义。2I期临床阶段：安全性耐受性与QoL初步探索的协同2.2短期QoL变化对长期用药依从性的预测价值4.3.1终点选择：QoL作为主要终点或关键次要终点的适用场景-作为主要终点：适用于“生存期难以延长但QoL可显著改善”的疾病，如慢性癫痫、帕金森病非运动症状；-作为关键次要终点：适用于“生存期为主要终点，QoL为差异化优势”的疾病，如胶质母细胞瘤术后辅助治疗——需在试验方案中预设“QoL改善需达到MCID且具有统计学意义”，否则视为阴性结果。2I期临床阶段：安全性耐受性与QoL初步探索的协同3.2样本量计算：基于MCID的统计学考量QoL终点的样本量计算需考虑“预期效应量”和“脱落率”：例如，预期试验组QoL评分较对照组提高8分（MCID=5分），标准差=10分，α=0.05，β=0.2，则每组需约64例；考虑20%脱落率，最终需入组77例/组。神经外科患者常因病情进展脱落，需在方案中明确“脱落患者的QoL数据填补策略”（如多重插补法）。2I期临床阶段：安全性耐受性与QoL初步探索的协同3.3亚组分析：识别特定患者群体从QoL改善中获益更大通过亚组分析优化精准医疗：例如，某脑外伤术后药物在整体人群中QoL改善不显著，但亚组分析显示“年龄＜50岁且无基础抑郁”患者的认知功能评分显著改善（P=0.01），为后续“生物标志物指导的精准入组”提供方向。2I期临床阶段：安全性耐受性与QoL初步探索的协同3.4混合方法研究：定量QoL数据与定性访谈的结合定量数据可回答“QoL是否改善”，定性访谈可解释“为何改善”——例如，某药物虽未达到QLQ-BN20的MCID，但患者访谈显示“我能独自去超市购物了”，这种“微小但重要”的获益需通过定性研究捕捉，丰富对药物价值的理解。4.4上市后研究与真实世界证据（RWE）生成：从“临床试验”到“真实生活”的延伸药物获批后，QoL评估需从“标准化临床试验”转向“真实世界场景”，验证长期疗效与实际价值。2I期临床阶段：安全性耐受性与QoL初步探索的协同4.1长期QoL轨迹监测：评估药物疗效的持久性通过建立“神经外科术后患者QoL登记数据库”，随访5-10年，观察药物QoL获益的“衰减曲线”：例如，帕金森病DBS术后药物在术后1-2年QoL显著改善，但第3年因“疾病进展”逐渐下降，提示需联合“疾病修饰治疗”以维持长期获益。2I期临床阶段：安全性耐受性与QoL初步探索的协同4.2真实世界中QoL与其他结局指标的关联分析整合QoL数据与医疗资源利用、照护者负担等指标，构建“全链条价值评估”：例如，某癫痫术后药物虽价格较高，但因减少“发作相关急诊visits”和“家属照护时间”，计算出的“成本-效用比”仍具有经济性，支持其市场准入。2I期临床阶段：安全性耐受性与QoL初步探索的协同4.3基于QoL的药物经济学评价：提升市场准入竞争力针对神经外科罕见病（如脊髓性肌萎缩症），QoL数据是药物经济学评价的核心——通过“质量调整生命年”（QALY）计算，若药物能显著提升QALY（如每QALY成本＜3倍人均GDP），则更易被医保覆盖，惠及更多患者。05优化神经外科术后生活质量评估体系的策略与未来展望优化神经外科术后生活质量评估体系的策略与未来展望5.1评估工具的创新与标准化：从“传统量表”到“智能评估”的跨越5.1.1数字化PRO工具的应用：移动设备、可穿戴设备实时监测dPROs通过手机APP、可穿戴设备（如智能手环、智能药盒）实时收集QoL数据，解决传统PROs的“回忆偏倚”和“应答负担”问题：例如，开发“胶质瘤术后QoLAPP”，每日推送“今日情绪”“睡眠质量”“活动量”等简短问题，患者语音或点击即可完成，数据实时上传至云端，生成个体化QoL曲线。1.2神经外科特异性QoL量表的本土化开发与验证现有神经外科特异性量表多基于西方人群开发，需进行本土化改造：例如，将QLQ-BN20中的“宗教信仰”条目调整为“对生活的希望感”，以适应中国文化背景；针对中国脑外伤患者高发的“中医体质”相关症状（如气虚、血瘀），开发包含“疲劳程度”“肢体麻木”等条目的中医模块。5.1.3基于机器学习的QoL预测模型：整合多维度数据构建“数字孪生”通过机器学习算法，整合临床数据（如影像学、实验室指标）、PROs、基因数据，构建“患者QoL数字孪生模型”：例如，输入某胶质瘤患者的肿瘤位置、手术方式、基因分型，模型可预测其术后6个月的QoL评分及改善方向，帮助医生制定个性化治疗方案。5.2方法学改进与质量控制：从“数据收集”到“证据生成”的严谨化2.1患者报告结局（PRO）数据收集的标准化流程建立“PRO数据质量保证体系”：包括患者培训（如何理解量表条目）、数据核查（逻辑检查、极端值识别）、缺失数据处理（多重插补法、敏感性分析），确保数据真实可靠。例如，在试验前对患者进行“模拟填写”培训，对理解错误率＞10%的条目进行语言修订。5.2.2减少应答负担：短量表、自适应测试的应用开发“神经外科术后QoL简短版量表”（如SF-36精简为12条目），或采用“计算机化自适应测试”（CAT）——根据患者前序回答动态调整后续问题，减少无效条目，缩短填写时间至5-10分钟，提高依从性。5.2.3统计分析方法创新：混合效应模型、结构方程模型在QoL数据中的应用针对神经外科QoL数据的“纵向性”和“多维度”特点，采用混合效应模型分析时间-组别交互作用，控制基线特征、脱落等混杂因素；通过结构方程模型（SEM）解析“药物→生理功能改善→心理社会适应→QoL提升”的路径机制，为药物作用机制提供循证依据。2.1患者报告结局（PRO）数据收集的标准化流程5.3监管科学与支付政策的协同：从“数据提交”到“价值认可”的转化5.3.1FDA、EMA对神经外科药物QoL终点的指导原则解读与应对及时跟踪监管动态：例如，FDA在《2