神经外科术后疼痛的神经机制研究进展

神经外科术后疼痛的神经机制研究进展演讲人01神经外科术后疼痛的神经机制研究进展02引言引言神经外科手术作为治疗中枢神经系统疾病的重要手段，其术后疼痛管理一直是临床实践中的难点与重点。与传统外科手术不同，神经外科手术涉及脑、脊髓等关键神经结构的操作，术后疼痛不仅表现为组织损伤导致的急性伤害性疼痛，更常伴随神经病理性疼痛成分，其机制复杂、持续时间长、治疗反应差。据临床观察，约30%-40%的神经外科术后患者会出现中重度疼痛，其中10%-15%可能发展为慢性疼痛，严重影响患者的康复进程、生活质量乃至远期预后。作为一名长期从事神经外科疼痛管理研究的临床工作者，我深刻体会到：只有深入理解术后疼痛的神经机制，才能突破传统“对症治疗”的局限，实现精准化、个体化的疼痛管理。近年来，随着神经科学技术的飞速发展，神经外科术后疼痛的神经机制研究取得了显著进展，从外周敏化到中枢重塑，从免疫-神经交互到分子靶向调控，一系列新发现为我们重新认识这一临床挑战提供了全新视角。本文将系统梳理神经外科术后疼痛神经机制的研究进展，以期为临床实践与基础研究提供参考。03神经外科术后疼痛的临床特征与分类神经外科术后疼痛的临床特征与分类深入探究神经机制之前，明确神经外科术后疼痛的临床特征与分类至关重要，这为机制研究提供了临床表型基础。1按手术部位分类神经外科手术涉及部位广泛，不同部位的术后疼痛机制存在显著差异：-颅脑手术术后疼痛：主要包括开颅手术后的切口痛、颅内压增高相关头痛，以及脑功能区手术后的神经病理性疼痛。例如，后颅窝手术（如听神经瘤切除）常因涉及三叉神经、面神经等颅神经，导致患侧面部“电击样”或“烧灼样”疼痛；脑室-腹腔分流术后，部分患者会出现与分流管相关的颈部或腹部牵涉痛。-脊髓手术术后疼痛：如椎管肿瘤切除、脊柱脊髓畸形矫正等，术后疼痛既有切口周围的伤害性疼痛，也可能因脊髓神经根损伤或脊髓缺血再灌注损伤，导致下肢放射性神经病理性疼痛，表现为“针刺样”“麻木伴灼痛”，且常伴有感觉过敏（轻触即可诱发剧烈疼痛）。-周围神经手术术后疼痛：如臂丛神经修复、周围神经肿瘤切除等，术后疼痛可表现为损伤区域的自发性疼痛、痛觉过敏及痛觉超敏，部分患者会出现幻肢痛，这与神经断端形成的神经瘤及中枢神经重塑密切相关。2按疼痛性质分类基于国际疼痛研究协会（IASP）的疼痛分类标准，神经外科术后疼痛可分为：-伤害性疼痛：主要由手术切口、组织牵拉、炎症介质释放等引起，表现为持续性钝痛，对非甾体抗炎药（NSAIDs）、阿片类药物反应较好。-神经病理性疼痛：由神经损伤或功能障碍导致，表现为自发性疼痛（如烧灼痛、电击痛）、痛觉过敏（正常疼痛阈值降低）、痛觉超敏（非伤害性刺激诱发疼痛）及感觉异常（如麻木、蚁行感）。此类疼痛对传统止痛药反应差，需针对神经机制进行治疗。-混合性疼痛：临床中最常见，兼具伤害性与神经病理性疼痛特征，如脑胶质瘤切除术后，既有手术切口损伤，又可能因肿瘤浸润周围神经或手术操作导致神经束机械性损伤，表现为“持续性钝痛+阵发性刺痛”的双重特征。3术后慢性疼痛的高危因素01神经外科术后慢性疼痛（持续>3个月）的发生与多种因素相关：02-手术因素：手术时间过长、神经结构损伤（如脑神经、脊神经根离断）、术中神经牵拉过度、术后局部血肿形成等。03-患者因素：术前存在慢性疼痛史、焦虑抑郁状态、遗传易感性（如COMT基因多态性、电压门控钠通道基因突变）。04-术后因素：术后感染、神经瘤形成、中枢敏化持续存在等。05这些临床特征的差异性提示：神经外科术后疼痛并非单一机制所致，而是多种机制在不同层面、不同时程交互作用的结果。04神经外科术后疼痛的外周神经机制神经外科术后疼痛的外周神经机制外周神经系统作为疼痛信号的产生与传导的“第一站”，其敏化与重构是神经外科术后疼痛的始动环节。近年来，外周机制的研究从“单纯神经损伤”扩展到“免疫-神经-血管”交互网络，为理解疼痛的复杂性提供了新思路。1损伤相关分子模式（DAMPs）的释放与外周敏化启动神经外科手术中，无论是脑组织牵拉、脊髓缺血再灌注，还是神经离断，均会导致细胞损伤或死亡，释放大量DAMPs，如高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、三磷酸腺苷（ATP）、热休克蛋白（HSPs）等。这些分子通过模式识别受体（PRRs，如TLR4、P2X7受体）激活初级感觉神经元（如背根神经节DRG、三叉神经节TG神经元），引发细胞内信号级联反应：-HMGB1-TLR4通路：HMGB1与神经元TLR4结合后，通过MyD88依赖途径激活NF-κB，上调促炎因子（如IL-1β、TNF-α）和疼痛介质（如COX-2、PGE2）的表达，降低伤害性感受器的激活阈值。-ATP-P2X7通路：损伤后释放的ATP通过P2X7受体引起Ca²⁺内流，激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β的成熟与释放，进一步放大炎症反应与疼痛信号。1损伤相关分子模式（DAMPs）的释放与外周敏化启动值得注意的是，神经外科手术中常伴随血脑屏障（BBB）或血-神经屏障（BNB）的破坏，这使得外周免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）更容易浸润至神经损伤区域，释放更多炎症因子，形成“外周炎症-神经敏化”的正反馈循环。2离子通道与受体表达改变：神经兴奋性增高的分子基础初级感觉神经元上离子通道与受体的表达异常，是外周敏化的核心机制，也是神经外科术后神经病理性疼痛的重要驱动因素：-电压门控钠通道（VGSCs）：神经损伤后，DRG神经元中Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8等钠通道亚型表达上调或功能异常。例如，Nav1.3的快速激活与失活特性可导致神经元高频放电，与术后“电击样”自发性疼痛相关；Nav1.8的持续性钠电流则可延长动作电位时程，增强神经元兴奋性。临床研究发现，听神经瘤术后患者TG神经元中Nav1.7的表达水平与疼痛强度呈正相关，提示其作为潜在治疗靶点的价值。2离子通道与受体表达改变：神经兴奋性增高的分子基础-电压门控钙通道（VGCCs）：N型钙通道（Cav2.2）主要分布于伤害性感觉神经末梢，参与痛觉递质（如谷氨酸、P物质）的释放。神经损伤后，Cav2.2表达上调，导致突触前递质释放增多，加剧疼痛信号传导。Ziconotide（ω-芋螺肽）作为Cav2.2选择性阻滞剂，已成功用于难治性神经病理性疼痛的治疗，间接印证了该通道的重要性。-瞬时受体电位（TRP）通道家族：TRPV1、TRPA1等通道作为“伤害性感受器”，可被炎症介质（如前列腺素、缓激肽）、热刺激（>43℃）或化学刺激激活。神经外科术后，局部炎症环境（如PGE2升高）可通过PKC、PKA通路磷酸化TRPV1，降低其激活阈值，导致“热痛觉过敏”。例如，脊髓损伤后，DRG神经元中TRPA1表达上调，参与下肢的冷痛觉过敏与自发性疼痛。2离子通道与受体表达改变：神经兴奋性增高的分子基础-G蛋白偶联受体（GPCRs）：阿片受体（如μ-OR）、大麻素受体（CB1）、缓激肽受体（B1R）等在外周敏化中发挥重要作用。神经损伤后，DRG神经元中μ-OR的脱敏与内化，导致阿片类药物的外周镇痛效果减弱；而B1R的上调则可增强缓激肽的致痛作用，促进炎症反应。3神经纤维结构与功能的改变-轴突侧支发芽与异位放电：神经损伤后，受损轴突的近端可发出侧支，与邻近未受损神经纤维形成“假突触”，或通过自发性放电产生异位疼痛信号。例如，三叉神经分支损伤后，TG神经元中无髓鞘C纤维和细有髓纤维Aδ纤维的轴突侧支发芽，可导致面部区域的自发性疼痛与痛觉超敏。-神经瘤的形成：周围神经离断后，断端神经纤维再生失败，形成神经瘤，其中聚集了大量异常放电的神经元和施万细胞。神经瘤内的“自发性放电”频率（可达5-10Hz）与术后慢性疼痛的强度呈正相关，成为顽固性疼痛的“发电站”。4外周免疫细胞的浸润与调控传统观点认为，外周免疫细胞仅参与炎症反应，近年研究发现，免疫细胞与感觉神经元的交互是疼痛慢性化的关键环节：-巨噬细胞：神经损伤后，M1型巨噬细胞（促炎型）浸润至DRG和损伤神经，释放IL-1β、TNF-α、IL-6等细胞因子，直接激活感觉神经元；同时，巨噬细胞还可通过分泌BDNF（脑源性神经营养因子），调节Nav1.8的表达，增强神经元兴奋性。-肥大细胞：位于神经末梢周围的肥大细胞，可在组胺、5-HT等介质作用下脱颗粒，释放类胰蛋白酶，通过激活蛋白酶激活受体2（PAR2）上调TRPV1和Nav1.8的表达，放大疼痛信号。这些外周机制的交互作用，共同构成了神经外科术后疼痛的“外周敏化网络”，是疼痛信号产生与放大的初始阶段。05神经外科术后疼痛的中枢神经机制神经外科术后疼痛的中枢神经机制当疼痛信号传入中枢神经系统后，脊髓、脑干、丘脑、皮层等各级中枢结构会发生一系列可塑性改变，从“信号传导”转变为“信号放大与整合”，最终形成中枢敏化，这是神经外科术后疼痛慢性化的关键环节。1脊髓背角：中枢敏化的“起始平台”脊髓背角是疼痛信号传入的第一级中枢，也是中枢敏化最显著的部位。神经外科术后，持续的外周伤害性输入可导致脊髓背角神经元发生以下改变：-突触后受体上调与功能异常：伤害性感受器释放的谷氨酸、P物质等，通过NMDA受体、NK1受体激活脊髓背角神经元。NMDA受体（如NR2B亚基）的激活可导致Ca²⁺内流，激活一氧化氮合酶（NOS）、钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ），促进AMPA受体向突触膜转位，增强突触传递效率——这一过程被称为“长时程增强（LTP）”，是中枢敏化的细胞学基础。临床研究发现，脊髓损伤后患者脑脊液中NMDA受体抗体水平升高，与疼痛强度正相关，提示其参与神经病理性疼痛。-胶质细胞的活化与神经炎症：传统观点认为，脊髓背角神经元是疼痛信号的主要处理者，近年发现，小胶质细胞和星形胶质细胞的活化是中枢敏化的重要放大器：1脊髓背角：中枢敏化的“起始平台”-小胶质细胞：神经损伤后，小胶质细胞被DAMPs（如ATP、HMGB1）激活，转化为M1型，释放IL-1β、TNF-α、IL-18等促炎因子。IL-1β可通过激活神经元NMDA受体和p38MAPK通路，增强痛觉传递；TNF-α则可上调AMPA受体亚基GluA1的表达，促进LTP形成。-星形胶质细胞：活化后的星形胶质细胞通过释放S100B、D-丝氨酸（NMDA受体的内源性激动剂）、ATP等，形成“胶质细胞-神经元”正反馈环路，维持中枢敏化的持续性。例如，开颅术后慢性疼痛患者脊髓背角星形胶质细胞标志物GFAP表达持续升高，提示其参与疼痛的慢性化过程。1脊髓背角：中枢敏化的“起始平台”-抑制性中间神经元功能减弱：脊髓背角中，γ-氨基丁酸（GABA）能和甘氨酸能中间神经元通过释放抑制性神经递质，调控疼痛信号的传导。神经外科术后，神经损伤或炎症可导致这些中间神经元凋亡或功能抑制（如GABA转运体GAT-1表达下调），使“刹车系统”失灵，疼痛信号相对增强。2脑干与丘脑：疼痛信号的“中继与整合”-脑干下行易化系统：传统研究关注下行抑制系统（如中缝大核、蓝斑核释放5-HT、去甲肾上腺素抑制疼痛），近年发现，下行易化系统（如延头腹内侧核、旁巨细胞核）的激活可加剧中枢敏化。例如，脊髓损伤后，延头腹内侧核释放的谷氨酸激活脊髓背角NMDA受体，增强痛觉传递；同时，5-HT可通过激活脊髓神经元上的5-HT3受体，易化疼痛信号。-丘脑的敏化与重构：丘脑作为感觉信息的中继站，其腹后外侧核（VPL）和腹后内侧核（VPM）接收来自脊髓和三叉神经核团的投射，将信号传递至皮层。神经外科术后，持续的外周疼痛输入可导致丘脑神经元发生“神经元过度兴奋”（hyperexcitability），表现为自发放电频率增加、感受野扩大。功能磁共振成像（fMRI）研究发现，丘脑与痛觉相关皮层（如前扣带回、岛叶）的功能连接增强，提示丘脑在疼痛信号的“放大与情绪化”中发挥关键作用。3大脑皮层：疼痛感知与情绪的“最高中枢”大脑皮层不仅是疼痛信号的高级整合中枢，更是疼痛慢性化过程中“中枢重塑”的核心区域：-感觉皮层的重组：神经外科术后，慢性疼痛可导致初级感觉皮层（S1）和次级感觉皮层（S2）的“体表代表区”重组。例如，幻肢痛患者的大脑皮层中，面部代表区可“侵占”缺失肢体的代表区，这种“去抑制性重组”与自发性疼痛密切相关。fMRI研究显示，脑胶质瘤术后慢性疼痛患者的S1皮层厚度增加，局部脑血流（rCBF）升高，提示神经元结构与功能的可塑性改变。-边缘系统与疼痛情绪化：疼痛不仅是“感觉体验”，更是“情绪体验”。前扣带回（ACC）、杏仁核、前额叶皮层（PFC）等边缘系统结构通过整合疼痛的“负性情绪”，影响疼痛的主观感受。神经外科术后，慢性疼痛患者的杏仁核体积增大，与ACC的功能连接增强，导致焦虑、抑郁等负性情绪加重，而负性情绪又可通过下行易化系统进一步放大疼痛，形成“疼痛-情绪”恶性循环。3大脑皮层：疼痛感知与情绪的“最高中枢”-默认模式网络（DMN）的异常：DMN是大脑静息态下的重要功能网络，涉及自我参照思维、情绪加工等。研究发现，神经外科术后慢性疼痛患者的DMN功能连接异常（如内侧前额叶与后扣带回连接减弱），导致“疼痛专注度”增加，对疼痛的感知更加敏感。4中枢敏化的时程演变与临床意义中枢敏化的发生具有时程依赖性：-急性期（术后1-7天）：以“突触前易化”为主，如谷氨酸、P物质释放增多，NMDA受体激活，表现为痛觉过敏；-亚急性期（术后1-4周）：胶质细胞活化与神经炎症成为主导，LTP形成，疼痛信号放大；-慢性期（术后>3个月）：皮层重组与神经网络重塑，疼痛“去敏化”困难，传统止痛药疗效显著下降。这一演变过程提示：神经外科术后疼痛的干预时机至关重要，早期抑制中枢敏化的启动，可能降低慢性疼痛的发生率。06神经外科术后疼痛的免疫-神经交互机制神经外科术后疼痛的免疫-神经交互机制免疫与神经系统的交互是近年来疼痛研究的热点，神经外科手术中，中枢与外周的免疫激活不仅引发炎症反应，更可直接调控神经元的兴奋性，成为疼痛慢性化的“桥梁机制”。1小胶质细胞的活化与中枢敏化小胶质细胞是中枢神经系统的主要免疫细胞，静息状态下呈分枝状，具有监测微环境稳定性的功能。神经外科术后，无论是脑组织牵拉、缺血还是神经损伤，均可释放DAMPs（如ATP、HMGB1）和趋化因子（如CCL2），激活小胶质细胞转化为“激活态”（阿米巴状）：-炎症因子释放：激活的小胶质细胞释放IL-1β、TNF-α、IL-6等，通过以下途径调控疼痛：-直接激活脊髓背角神经元NMDA受体和TRPV1受体，增强神经元兴奋性；-抑制星形胶质细胞摄取谷氨酸，导致突触间隙谷氨酸浓度升高，过度激活AMPA/NMDA受体；-诱导神经元凋亡，破坏抑制性神经环路。1小胶质细胞的活化与中枢敏化-BDNF的释放：小胶质细胞释放的BDNF可通过激活神经元TrkB受体，抑制K⁺-Cl⁻共转运体KCC2的表达，导致γ-氨基丁酸（GABA）能抑制性传递转变为“去极化抑制”，进一步增强疼痛信号。临床研究发现，脊髓损伤后患者脑脊液中BDNF水平与小胶质细胞活化标志物Iba-1呈正相关，且与疼痛强度显著相关。2星形胶质细胞的“胶质瘢痕”与疼痛传导神经外科术后，中枢神经损伤（如脊髓横断、脑挫裂伤）可激活星形胶质细胞，形成“胶质瘢痕”，其作用具有双重性：-负面作用：胶质瘢痕中的硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPGs）可抑制神经再生，同时通过释放S100B、ATP等物质，激活小胶质细胞和神经元，维持中枢敏化；-正面作用：胶质瘢痕可限制炎症扩散，防止损伤扩大。然而，在慢性疼痛中，持续的星形胶质细胞活化反而成为疼痛信号的“放大器”。例如，开颅术后慢性疼痛患者脑组织中，星形胶质细胞标志物GFAP表达持续升高，且与疼痛持续时间呈正相关。3周围免疫细胞的中枢浸润与调控神经外科术后，BBB或BNB破坏可导致外周免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞）浸润至中枢神经系统，参与疼痛调控：-T细胞亚群的作用：Th1细胞释放IFN-γ、TNF-α，加剧中枢炎症与疼痛；而调节性T细胞（Tregs）释放IL-10、TGF-β，则可抑制免疫反应，减轻疼痛。动物实验发现，脊髓损伤后过继输注Tregs可显著降低机械痛敏，提示其治疗潜力。-巨噬细胞的极化转换：中枢浸润的巨噬细胞可从M1型（促炎）向M2型（抗炎）极化，释放IL-10、TGF-β等抗炎因子，促进组织修复与疼痛缓解。然而，在慢性疼痛中，M1/M2极化失衡，M1型巨噬细胞持续存在，导致疼痛慢性化。4神经内分泌-免疫网络的调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是人体重要的神经内分泌系统，可通过释放糖皮质激素（如皮质醇）抑制免疫反应，调控疼痛。神经外科术后，应激反应可导致HPA轴功能紊乱：-皮质醇分泌不足或受体敏感性降低，无法有效抑制炎症因子释放，导致免疫-炎症反应失控；-儿茶酚胺（如去甲肾上腺素）释放增多，通过激活巨噬细胞α2肾上腺素受体，促进TNF-α释放，放大疼痛信号。临床研究发现，神经外科术后慢性疼痛患者存在HPA轴功能异常，表现为皮质醇昼夜节律紊乱，且与疼痛强度及焦虑抑郁程度相关。07神经外科术后疼痛的神经影像学与分子生物学研究进展神经外科术后疼痛的神经影像学与分子生物学研究进展随着神经影像学与分子生物学技术的发展，我们得以从“宏观网络”与“微观分子”层面揭示神经外科术后疼痛的机制，为精准诊断与治疗提供新工具。1神经影像学研究：可视化疼痛的“神经标记物”-功能磁共振成像（fMRI）：-静息态fMRI（rs-fMRI）：通过检测功能连接强度，发现神经外科术后慢性疼痛患者存在“疼痛网络”的异常，如默认模式网络（DMN）、突显网络（SN）和中央执行网络（CEN）的功能连接失衡，导致“疼痛专注度”增加与“认知控制”下降。-任务态fMRI：在疼痛刺激下，患者的前扣带回（ACC）、岛叶和丘脑的激活强度显著高于健康人，且激活强度与疼痛评分呈正相关，提示这些区域是疼痛感知的“核心节点”。-弥散张量成像（DTI）：通过检测白质纤维束的完整性，发现神经外科术后慢性疼痛患者的感觉运动通路（如内囊、放射冠）和边缘系统（如扣带回束）的各向异性分数（FA）降低，平均扩散率（MD）升高，提示神经纤维束损伤与神经网络连接异常。1神经影像学研究：可视化疼痛的“神经标记物”-磁共振波谱（MRS）：检测脑内代谢物变化，发现术后慢性疼痛患者NAA（N-乙酰天冬氨酸，神经元标志物）水平降低，Cho（胆碱，细胞膜代谢标志物）和MI（肌醇，胶质细胞标志物）水平升高，提示神经元损伤与胶质细胞活化。2分子生物学研究：疼痛机制的“分子图谱”-基因多态性研究：-疼痛相关基因的多态性可影响个体对疼痛的易感性。例如，COMT基因的Val158Met多态性（Met等位基因降低COMT活性，导致前额叶皮层多巴胺水平升高）与神经外科术后疼痛的慢性化风险相关；-电压门控钠通道基因（如SCN9A、SCN10A）的突变可导致神经元兴奋性异常，与术后神经病理性疼痛的严重程度相关。-非编码RNA的调控作用：-microRNAs（miRNAs）通过靶向调控疼痛相关基因表达，参与疼痛调控。例如，miR-132在脊髓损伤后表达上调，通过抑制KCC2表达，导致GABA能抑制减弱，加剧疼痛；而miR-146a则可通过靶向TRAF6和IRAK1，抑制小胶质细胞活化，减轻疼痛。2分子生物学研究：疼痛机制的“分子图谱”-长链非编码RNAs（lncRNAs）如NEAT1，可通过调控炎症小体组装，参与神经外科术后疼痛的慢性化过程。-蛋白质组学与代谢组学：通过高通量技术筛选疼痛相关生物标志物，发现神经外科术后患者脑脊液中IL-1β、TNF-α、S100B等蛋白水平升高，血清中代谢物（如乳酸、酮体）谱改变，这些标志物可用于疼痛的早期预警与疗效评估。08神经外科术后疼痛神经机制的临床转化意义神经外科术后疼痛神经机制的临床转化意义对神经外科术后疼痛神经机制的深入研究，不仅推动了基础理论的进步，更直接指导了临床实践，为疼痛管理提供了新策略与新靶点。1靶向外周机制的精准治疗-离子通道靶向药物：-Nav1.7阻滞剂（如PF-05089771）在早期临床试验中显示出对神经病理性疼痛的镇痛效果，尤其适合Nav1.7基因突变相关的疼痛；-TRPV1拮抗剂（如AMG9810）可阻断热痛觉过敏，但因中枢副作用限制了临床应用，研发“外周选择性”拮抗剂是未来方向。-免疫调节治疗：-抗IL-1β单抗（如Canakinumab）通过阻断IL-1β的生物活性，在脊髓损伤后疼痛模型中显示出镇痛效果；-小胶质细胞抑制剂（如minocycline，米诺环素）可通过抑制小胶质细胞活化，减轻中枢敏化，已用于临床难治性疼痛的辅助治疗。2靶向中枢机制的神经调控技术-脊髓电刺激（SCS）：通过植入电极向脊髓背角传递低强度电流，抑制疼痛信号传导，尤其适合脊髓术后神经病理性疼痛。新一代“高频SCS”和“BurstSCS”可通过调节胶质细胞活性，增强镇痛效果。-经颅磁刺激（TMS）：通过磁场刺激大脑皮层，调节DMN和疼痛网络的连接强度，用于脑外科术后慢性疼痛的治疗。研究发现，刺激背外侧前额叶皮层（DLPFC）可降低ACC的过度激活，减轻疼痛与负性情绪。-deepbrainstimulation（DBS）：对于药物难治性的神经外科术后慢性疼痛，如丘脑痛、幻肢痛，DBS通过刺激丘脑底核（STN）或内囊后肢，可显著改善疼痛症状。3基于机制的多模式镇痛策略No.3神经外科术后疼痛的多机制特性，决定了“单一药物”或“单一技术”难以满足临床需求，多模式镇痛成为趋势：-“外周-中枢”联合阻断：例如，术前使用Nav1.8阻滞剂（外周