血液内科原发性血小板增多症诊疗指南与技术操作规范

血液内科原发性血小板增多症诊疗指南与技术操作规范一、概述原发性血小板增多症（PrimaryThrombocythemia，PT），又称原发性血小板增多病、出血性血小板增多症，是一种主要累及巨核细胞系的克隆性骨髓增殖性肿瘤，属于骨髓增殖性疾病（MPN）范畴。其特征为骨髓中巨核细胞异常增生，血小板计数显著增多，且功能异常，同时常伴有白细胞计数轻度增加，临床上有出血倾向及血栓形成的表现。本病发病率相对较低，但其并发症会严重影响患者生活质量，增加致残率和死亡率，因此准确诊断和合理治疗至关重要。二、流行病学原发性血小板增多症的发病具有一定的特点，可发生于任何年龄，但以中老年人多见，平均发病年龄约为60岁。女性略多于男性，男女比例约为1:1.3。其确切的发病率因地域、种族等因素有所差异，总体年发病率约为（0.52）/10万。三、病因与发病机制目前，原发性血小板增多症的确切病因尚未完全明确。研究表明，它是一种起源于骨髓造血干细胞的克隆性疾病。约50%60%的患者存在Janus激酶2基因（JAK2）V617F突变，该突变导致JAKSTAT信号通路持续激活，使得造血干细胞对细胞因子的敏感性增加，进而导致巨核细胞的异常增殖和血小板的过度生成。此外，还有约20%30%的患者存在钙网蛋白（CALR）基因突变，以及少数患者存在髓系肉瘤viraloncogene同源物（MPL）基因突变等，这些基因突变均可影响细胞的增殖、分化调控，导致骨髓中各系细胞，尤其是巨核细胞系的异常增生。四、临床表现（一）症状大多数患者起病隐匿，在疾病早期常无明显症状，多在常规血液检查时偶然发现血小板计数异常升高。部分患者可出现疲劳、乏力、头晕、头痛、视物模糊等非特异性症状，可能与血液黏稠度增加、微循环障碍有关。随着病情进展，出血和血栓形成是其主要的临床表现。1.出血症状：出血可表现为皮肤瘀斑、鼻出血、牙龈出血、胃肠道出血等，严重时可出现血尿、颅内出血等危及生命的情况。出血的原因主要与血小板功能缺陷有关，异常增多的血小板其黏附、聚集和释放功能均有不同程度的异常，同时部分患者还可伴有凝血因子的异常。2.血栓形成症状：血栓形成可发生于动脉或静脉，动脉血栓以肢体动脉、冠状动脉、脑动脉等部位较为常见，可导致肢体缺血、心肌梗死、脑梗死等严重后果，出现相应部位疼痛、麻木、运动障碍、胸痛、偏瘫等症状。静脉血栓以下肢深静脉血栓最为常见，表现为下肢肿胀、疼痛、活动受限等。此外，还可发生肝静脉、门静脉血栓等，导致肝肿大、腹水、门脉高压等表现。（二）体征部分患者可出现脾肿大，多为轻至中度肿大，少数患者可出现巨脾。肝肿大相对较少见，若出现常与脾肿大同时存在。五、实验室检查（一）血常规血小板计数持续显著升高，多在（6001000）×10⁹/L以上，甚至可达1000×10⁹/L以上。血小板形态可呈大小不均、巨型血小板等异常改变。白细胞计数可轻度升高，一般在（1030）×10⁹/L之间，分类以中性粒细胞为主。血红蛋白和红细胞计数大多正常，少数患者可出现轻度升高或降低。（二）骨髓象骨髓增生活跃或明显活跃，以巨核细胞系增生为主，巨核细胞数量增多、体积增大、核分叶增多，可见大量血小板生成。粒系和红系细胞一般无明显异常，但在疾病晚期可出现骨髓纤维化，表现为骨髓穿刺干抽，需进行骨髓活检以明确诊断。（三）基因检测检测JAK2、CALR、MPL等基因突变对于原发性血小板增多症的诊断、鉴别诊断及预后评估具有重要意义。JAK2V617F突变是最常见的基因突变类型，可通过聚合酶链反应（PCR）、等位基因特异性PCR或二代测序等方法进行检测。CALR基因突变检测对于JAK2阴性的患者有重要价值，可采用PCR结合测序的方法进行。MPL基因突变发生率相对较低，主要检测MPLW515L/K等突变位点。（四）凝血功能检查部分患者可出现凝血指标异常，如出血时间延长、凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）延长、纤维蛋白原水平降低等，提示血小板功能和凝血因子异常。（五）血小板功能检查包括血小板聚集功能、黏附功能、释放功能等检查。原发性血小板增多症患者常表现为血小板聚集功能降低，对肾上腺素、ADP等诱导剂的聚集反应减弱；血小板黏附功能也可降低；血小板释放功能异常，如血小板第3因子有效性降低等。六、诊断标准目前，原发性血小板增多症的诊断主要依据世界卫生组织（WHO）2017版诊断标准，具体如下：（一）主要标准1.血小板计数持续≥450×10⁹/L。2.骨髓活检显示主要为巨核细胞增生，伴有体积增大的成熟巨核细胞数量增多，粒系和红系无明显增生或左移，且无显著的骨髓纤维化（MF0或MF1级，根据欧洲骨髓纤维化研究和治疗网络[EUMNET]标准）。3.存在JAK2、CALR或MPL基因突变。4.排除其他骨髓增殖性肿瘤，如真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病等；排除其他可导致反应性血小板增多的原因，如感染、炎症、肿瘤、脾切除术后等。（二）次要标准存在克隆性标记或无反应性血小板增多的证据。符合4条主要标准或前3条主要标准加次要标准即可诊断原发性血小板增多症。七、鉴别诊断（一）反应性血小板增多症多种原因可导致反应性血小板增多，如感染（细菌、病毒等感染）、炎症性疾病（类风湿关节炎、炎症性肠病等）、肿瘤性疾病（实体瘤、血液系统肿瘤等）、急性失血、脾切除术后等。反应性血小板增多一般为轻度至中度升高，血小板计数多在（4501000）×10⁹/L之间，且多为暂时性升高，随着原发病的控制，血小板计数可恢复正常。同时，反应性血小板增多患者一般无JAK2、CALR、MPL等基因突变，骨髓象无巨核细胞异常增生表现。（二）其他骨髓增殖性肿瘤1.真性红细胞增多症：以红细胞增多为主要特征，可伴有白细胞和血小板增多。患者血红蛋白和红细胞压积升高，常伴有皮肤瘙痒、多血质外貌等表现。骨髓象显示红系细胞异常增生为主。JAK2V617F突变发生率较高，但红细胞相关参数的异常可与原发性血小板增多症相鉴别。2.原发性骨髓纤维化：早期可表现为血小板增多，但随着病情进展，常出现骨髓纤维化，导致全血细胞减少、脾肿大明显等表现。骨髓活检可见明显的纤维组织增生，与原发性血小板增多症的骨髓象表现不同。3.慢性粒细胞白血病：多有脾肿大，白细胞计数显著升高，以中晚幼粒细胞为主，血涂片可见嗜碱性粒细胞增多。血常规检查可发现特征性的费城染色体（Ph染色体）或BCRABL融合基因阳性，可与原发性血小板增多症进行鉴别。八、治疗原则与方法（一）治疗目标降低血小板计数，预防和减少血栓形成及出血并发症的发生，改善患者生活质量，延长生存期。（二）危险分层根据患者发生血栓和出血的风险，将原发性血小板增多症分为低危、中危和高危组。1.低危组：年龄＜60岁，无血栓史，且无JAK2V617F突变。2.中危组：不符合低危和高危标准的患者。3.高危组：年龄≥60岁或有血栓史。（三）治疗方法1.一般治疗对于低危组患者，若无明显症状，可采取观察等待策略，定期复查血常规，监测血小板计数及相关指标的变化。同时，建议患者多饮水，适当运动，戒烟限酒，以降低血液黏稠度。避免使用可能影响血小板功能的药物，如阿司匹林、非甾体类抗炎药等，除非有明确的适应证。2.降细胞治疗羟基脲：是一种常用的骨髓抑制药物，可抑制DNA合成，降低血小板计数。初始剂量一般为13g/d，分23次口服，根据血小板计数调整剂量，使血小板计数维持在正常范围。羟基脲的不良反应主要包括骨髓抑制、胃肠道反应、皮肤色素沉着等，使用过程中需定期监测血常规和肝肾功能。干扰素：可抑制骨髓造血干细胞的增殖，调节免疫功能。常用的干扰素为α干扰素，剂量为300500万U，皮下注射，每周3次。干扰素的不良反应主要有发热、乏力、肌肉酸痛、骨髓抑制等，随着治疗时间的延长，不良反应可逐渐减轻。对于育龄期女性患者，干扰素是一种较好的治疗选择，因其不增加白血病转化的风险。阿那格雷：是一种特异性血小板生成抑制剂，可抑制巨核细胞的成熟和血小板的生成。初始剂量为0.5mg，每日4次或1mg，每日2次，根据血小板计数调整剂量，最大剂量不超过10mg/d。阿那格雷的不良反应主要包括头痛、心悸、腹泻、体液潴留等，一般较轻微，多数患者可耐受。3.抗血小板治疗阿司匹林：对于高危组患者，若无禁忌证，应长期服用小剂量阿司匹林（75100mg/d），以预防血栓形成。阿司匹林通过抑制血小板环氧化酶1（COX1）的活性，减少血栓素A₂的生成，从而抑制血小板的聚集。但对于有出血倾向或血小板功能明显异常的患者，使用阿司匹林需谨慎，应密切观察出血情况。对于不能耐受阿司匹林的患者，可考虑使用其他抗血小板药物，如氯吡格雷等。4.血小板单采术：对于血小板计数显著升高（＞1000×10⁹/L），伴有高黏滞血症、血栓形成或有出血倾向的患者，可采用血小板单采术快速降低血小板计数，缓解症状。一般每次单采可使血小板计数降低30%50%，但该方法为临时性治疗措施，不能替代降细胞治疗。九、随访与监测原发性血小板增多症患者需要长期随访和监测，以评估治疗效果，及时发现并处理并发症。1.血常规：治疗初期应每周复查血常规，观察血小板计数、白细胞计数和血红蛋白的变化，根据结果调整治疗方案。待病情稳定后，可每13个月复查一次。2.凝血功能：定期检测凝血指标，如PT、APTT、纤维蛋白原等，以评估患者的凝血状态。3.基因突变检测：对于初诊时已检测到基因突变的患者，可在治疗过程中定期复查，观察基因突变状态的变化。4.肝肾功能：定期检查肝肾功能，以监测药物的不良反应。5.腹部超声：定期进行腹部超声检查，观察脾脏大小的变化，以及是否存在门静脉、肝静脉血栓等并发症。6.症状评估：每次随访时详细询问患者的症状，如有无出血、血栓形成相关症状，以及药物不良反